1.6. Пухлини

1.6.1. Загальна характеристика пухлин

Пухлинами (син.: опух, новоутворення, неоплазма) називають атипове розростання клітин і тканин організму. Як синонім терміну „пухлина” використовують і термін „бластома”, проте цей термін також застосовують: 1) для позначення злоякісних пухлин неясного походження; 2) для позначення окремих видів злоякісних пухлин (нефробластома, меланобластома тощо).

Наука, що вивчає причини утворення, механізми розвитку, клінічний прояв пухлин, а також розробляє методи їх діагностики, лікування та профілактики, називається онкологією. Вона поділяється на клінічну й експериментальну онкологію, онкоморфологію та онкоекологію. Клінічна онкологія – це розділ онкології, що вивчає систематику пухлин, етіологію й патогенез пухлинного росту, методи діагностики, лікування й профілактики пухлин. Експериментальна онкологія вивчає пухлини в умовах їх експериментального відтворення. Онкоморфологія – це розділ онкології, що вивчає онкогенез, гістогенез, морфологічну будову та верифікацію пухлин, розробляє систему класифікації й номенклатури. Онкоекологія вивчає взаємовідношення між живими організмами та екологічними факторами, які призводять до утворення пухлин.

Етіологія. Причини виникнення пухлин в багатьох випадках точно невідомі. Проте для частини пухлин було встановлено, що вони утворюються під дією певних дуже різноманітних факторів. Виходячи з цього було запропоновано декілька теорій виникнення пухлин. Вірусогенетична теорія як етіологічний фактор виникнення пухлин розглядає екзогенні й ендогенні віруси (онковіруси або онкогенні віруси). ДНК чи РНК екзогенних вірусів (віруси роду Папіломавірус, вірус фібросаркоми котів, вірус Епштейна-Бара, вірус герпесу та ін.) вбудовується в геном клітини, що призводить до її трансформації в пухлинну клітину. Ендогенні віруси входять до складу нормального геному клітини в вигляді окремих генів, які активізуються тільки за певних умов під дією різних зовнішніх і внутрішніх факторів. Гени, що зумовлюють трансформацію нормальних клітин в клітини пухлини, називають онкогенами. Фізико-хімічна теорія пояснює виникнення пухлин впливом на клітини різних фізичних факторів (іонізуюче опромінення, ультрафіолетові промені тощо) та хімічних речовин (анілін, сполуки нікелю, кобальту тощо). Згідно дизонтогенетичної теорії пухлини виникають з груп ембріональних зародкових клітин, які в результаті зміщення ембріональних зародків не використовуються в період ембріогенезу й тривалий час знаходяться в організмі у вигляді хористій (зміщення тканини в межах одного зародкового листка) чи гамартій (зміщення тканин з одного зародкового листка в інший). При певних умовах відбувається трансформація хористій і гамартій у пухлини (наприклад, в тератоми, деякі хондроми тощо). За поліетіологічною теорією пухлини виникають внаслідок дії багатьох факторів (віруси, хімічні речовини, хористії й гамартії та ін.).

Речовини й фактори, здатні викликати розвиток пухлин, називають онкогенними (син.: онкогени). Речовини й фактори, здатні викликати розвиток злоякісних (як правило, ракових) пухлин, називають канцерогенними (син.: канцерогени). Розрізняють три основних групи онкогенів і канцерогенів: хімічні, фізичні та біологічні (онкогенні віруси). Також виділяють коканцерогени – не онкогенні або слабо онкогенні фактори чи речовини, які підсилюють дію онкогенів і канцерогенів та прискорюють розвиток пухлини.

Хімічні онкогени й канцерогени поділяють на преонкогени (син.: проонкогени) й преканцерогени (син.: проканцерогени) та прямі онкогени й прямі канцерогени. Преонкогени й преканцерогени перетворюються у справжні (кінцеві) онкогени й канцерогени тільки після дії на них ферментів клітин. В процесі такого перетворення з преонкогенів і преканцерогенів спочатку утворюються проміжні продукти – проксимальні онкогени й проксимальні канцерогени. Прямі онкогени й прямі канцерогени для перетворення звичайної клітини на клітину пухлини такого впливу її ферментів не потребують.

За здатністю хімічних онкогенів і канцерогенів взаємодіяти з ДНК клітини їх поділяють на генотоксичні та епігенетичні. Генотоксичні онкогени й канцерогени безпосередньо взаємодіють з ДНК клітин. Епігенетичні онкогени й канцерогени безпосередньо з ДНК клітин не взаємодіють.

Пухлини виникають з клітин різних тканин. Процес виникнення й розвитку пухлини називають онкогенезом. Як синонім іноді також застосовують термін „бластомогенез”, проте ним частіше позначають процес виникнення й розвитку злоякісних пухлин. Процес виникнення й розвитку злоякісної (частіше ракової) пухлини, називають канцерогенезом. Прискорений розвиток злоякісної пухлини при приєднанні до дії канцерогенів дії неспецифічних (не онкогенних) факторів або речовин (коканцерогенів) називають коканцерогенезом.

ПОХОДЖЕННЯ ПУХЛИН з різних тканин називають гістогенезом. Залежно від походження з різних зародкових листків виділяють ендодермальні, ектодермальні та мезодермальні пухлини. Пухлини, що одночасно походять з клітин двох чи трьох зародкових листків (змішані пухлини), називають тератомами та тератобластомами. Пухлини, що виникають в результаті хористій і гамартій (зміщень ембріональних зародків), називають гетеротопічними (наприклад, пухлина з кісткової тканин в легенях чи стінці матки).

Частіше пухлини виникають в тих ділянках тканин і органів, де в ході регенерації відбувається більш інтенсивне розмноження клітин. Такі ділянки називають проліферативними центрами росту. Тут знаходяться менш диференційовані клітини-попередники (клітини, здатні перетворюватися на клітини пухлини) та частіше виникають умови для розвитку клітинної дисплазії – порушення розвитку клітин, яке в подальшому може призвести до їх трансформації в клітини пухлини. Недиференційовані клітини, здатні до диференціації в клітини різних типів називають поліпотентними (син.: мультипотентними) клітинами-попередниками. Більш диференційовані клітини, які в подальшому можуть перетворюватись в клітини одного конкретного типу, називають монопотентними (син.: уніпотентними) клітинами-пропередниками. Походження пухлин з тих чи інших клітин називають цитогенезом. При виникненні пухлин діє закон специфічного продукування (син.: трансформації) тканин, тобто з епітелію розвиваються епітеліальні пухлини, з кісткової тканини – кісткові пухлини, з нервової тканини – пухлини нервової системи тощо.

Перетворення клітин нормальної або патологічно зміненої тканини (у тому числі клітин доброякісних пухлин) у клітини злоякісної пухлини називають малігнізацією.

Нині створена теорія гісто- та цитогенезу пухлин, яка включає такі основні положення:

1. Трансформуватись у клітини пухлини можуть тільки проліферуючі соматичні клітини, тобто полі- та уніпотентні клітини-попередниці.

2. Пухлинні клітини здатні повторювати в спотвореній формі ознаки диференціювання (тобто фенотип), характерні для клітини-попередниці, з якої утворилися клітини пухлини.

3. У пухлинних клітинах спотворене диференціювання пов’язане зі змінами блоку диференціювання. Блоком диференціювання називають механізми, які обмежують здатність клітин до диференціювання, спрямовуючи цей процес на утворення клітин певного типу (фенотипу) – епітеліоцити слизових оболонок, клітини ендотелію судин тощо. В уніпотентних клітинах-попередниках пухлинних клітин зміни блоку диференціювання незначні, внаслідок чого такі клітини стають здатними до диференціації лише в декількох напрямках. Внаслідок цього в пухлині з’являються клітини, які знаходяться на декількох (як правило від однієї до двох-трьох) стадіях диференціації, відмінних від звичайних клітин даної тканини (мінімальна фенотипічна гетерогенність). У поліпотентних клітин-попередників відбуваються значні зміни блоку диференціювання, в результаті чого з’являються клітини-химери, здатні до диференціації в багатьох напрямках. Внаслідок цього в пухлині з’являються клітини, які знаходяться на багатьох стадіях диференціації з, відповідно, різними морфологічними ознаками (виражена фенотипічна гетерогенність пухлинних клітин). Клітини пухлини дуже рідко мають однакову будову. Часто в одній і тій же пухлині знаходяться клітини на різних стадіях диференціації (морфо-функціональної зрілості). Саме тому в багатьох випадках у пухлині одночасно знаходять недиференційовані (стовбурові) клітини-попередники, та клітини на різних стадіях своєї диференціації. Також складовими частинами пухлини можуть бути досить диференційовані клітини, які мало відрізняються від клітин звичайних тканин (наприклад, пневмоцити І і ІІ типів в аденокарциномі легень).

4. Диференціювання клітин пухлин залежить від ступеню порушення блоку диференціації та рівня малігнізації клітин-попередників.

У випадку хімічного канцерогенезу процес виникнення пухлини є багатоступеневим. В ньому виділяють три стадії: ініціації, промоції та прогресії пухлинного росту. В стадію ініціації відбувається взаємодія канцерогену з клітиною, що призводить до виникнення передпухлинних клітин зі спадково закріпленими властивостями. Стадія промоції (може бути відсутня) характеризується закріпленням перебудови клітини, яка малігнізується й починає безконтрольно ділитись. Цей процес відбувається внаслідок дії певних речовин, які називають промоторами. Характерною особливістю багатьох промоторів є необхідність тривалого їх застосування (пороговість ефекту) та зворотність процесу онко- чи канцерогенезу при призупиненні їх дії. Промотори мають певну органотропність. Деякі з них при застосуванні у високих дозах можуть проявляти коканцерогенну, антиканцерогенну чи антипромоторну дію. Стадія прогресії характеризується завершенням малігнізації клітин й розростанням пухлини.

МОРФОГЕНЕЗ ПУХЛИН. Процес утворення, росту й формування пухлини називають її морфогенезом. Морфогенез будь-якої пухлини складається з двох стадій: 1) стадія передпухлинних змін; 2) стадія росту й формування пухлини. Морфогенез злоякісних пухлин в більшості випадків складається з чотирьох стадій: 1) стадія передпухлинних змін; 2) стадія не інвазійного росту пухлини; 3) стадія інвазійного росту пухлини; 4) стадія метастазування.

Стадія передпухлинних змін характеризується перетворенням клітин-попередників в клітини пухлини. Вона має різноманітні морфологічні прояви. До таких змін відносять фонові зміни та власне передпухлинні зміни. Фонові зміни – це зміни, що створюють умови для можливого виникнення пухлини (збільшують вірогідність їх виникнення). До них відносять дистрофічні й атрофічні зміни, гіперплазію й метаплазію, тобто процеси, пов’язані зі змінами метаболізму й темпів розмноження клітин. Власне передпухлинні зміни являють собою дисплазію клітин і тканин.

Дисплазією клітин називають порушення структури клітин, які в подальшому можуть призвести до їх трансформації в клітини пухлин. Дисплазією тканин називають порушення структури тканин, які в подальшому можуть призвести до їх трансформації в тканини пухлин. Основними морфологічними критеріями дисплазії клітин є поява ознак клітинної атипії, а дисплазії тканин – зміна їх організації та поява атипових змін у волокнах (потовщення базальної мембрани, гомогенізація колагенових волокон тощо) й основній речовині міжклітинної речовини (порушення співвідношення різних її компонентів). В більшості випадків диспластичний процес розвивається при проліферації клітин на фоні гіперплазії та порушень регенерації. Розрізняють три ступені дисплазії (частіше в епітелії): І – легку (син.: малу), І – помірну (син.: середню) та І – важку (син.: виразну, значну). Дисплазія – процес зворотний, проте зі збільшенням її ступеню виникає більший ризик (більша вірогідність) виникнення пухлин.

У випадку раку передпухлинні зміни називають передраком. Вони можуть бути факультативними й облігатними. Факультативними називають передпухлинні зміни, які не обов’язково призводять до розвитку цієї злоякісної пухлини. До передраку факультативного характеру відносять гіперкератоз шкіри, лейкоплакію, жовчокам’яну хворобу та ін. Облігатними називають передракові зміни, які в подальшому обов’язково призводять до розвитку раку (наприклад, пігментна ксеродерма, нейрофіброматоз, цироз печінки тощо). При облігатних передракових змінах виділяють латентний період раку – час від виникнення передракових змін до початку розвитку раку.

Клітини пухлин відрізняються від клітин нормальних тканин організму за своєю будовою й функцією, оскільки внаслідок змін в генетичному апараті клітин пухлин в них порушені процеси диференціації (мають нижчий ступінь диференціації) й росту та проявляються інші відмінності від нормальних клітин. Сукупність структурно-функціональних відмінностей пухлини від аналогічних нормальних тканин називають атипією. Вона може бути клітинною, тканинною, гістохімічною, біохімічною, антигенною та функціональною. Клітинна атипія (атипія на рівні клітин) характеризується змінами форми та будови клітин пухлин. Він проявляється поліморфізмом або мономорфізмом клітин, поліморфізмом ядер, ядерець, порушенням ядерно-цитоплазматичних співвідношень (співвідношення площі (об’єму) ядра до площі (об’єму) цитоплазми), появою патологічних фігур мітозів, змінами розміру й форми мітохондрій тощо. Тканинна атипія (атипія на рівні тканин) проявляється порушенням організації тканин пухлини в порівнянні з аналогічними нормальними тканинами (порушеннями співвідношень паренхіми та строми, особливості їх організації, кількісного й якісного клітинного складу тощо). Тканинну й клітинну атипію іноді об’єднують терміном морфологічна атипія. Остання проявляється порушеннями структури органів, тканин і клітин внаслідок порушень органотипової, гістотипової й цитотипової диференціації. Гістохімічна атипія проявляється змінами гістохімічного складу клітин і позаклітинних утворень в пухлинах. Цитоплазма пухлинних клітин містить більше білків, холестерину, не повністю окислених продуктів обміну речовин. Біохімічна атипія характеризується змінами біохімічних реакцій в клітинах пухлин. У першу чергу вона проявляється посиленням процесів гліколізу, який є основою енергетики пухлинної клітини, та пригніченням дихання (процесів окислення) – енергетична атипія. Це дозволяє пухлині існувати в умовах мінімального кровопостачання. Але гліколіз є основним джерелом енергії пухлинних клітин не тільки при відсутності надходження кисню, але й при його присутності (ефект Кребтрі). В результаті інтенсивного гліколізу створюється надлишок енергії, яка спрямовується на синтез структурних білків клітин пухлини та більш частий їх поділ. Антигенна атипія проявляється в тому, що кожна пухлина має притаманний їй склад антигенів, який відрізняється від звичайного антигенного набору не змінених (здорових) тканин, з яких походить пухлина. В пухлинах розрізняють 5 типів антигенів: 1) антигени вірусних пухлин – вірус-індуковані антигени на поверхні клітин пухлин, які ідентичні для всіх пухлин, викликаних певним вірусом; 2) антигени пухлин, що виникли внаслідок дії онкогенів (канцерогенів) – антигени, що утворюються в клітинах внаслідок дії цих речовин; 3) ізоантигени трансплантаційного типу – пухлиноспецифічні антигени (антигени, специфічні для кожної пухлини); 4) онкофетальні антигени – антигени ембріональних тканин (-фетопротеїн, ракоембріональний антиген та ін.); 5) гетероорганні антигени – антигени, характерні для інших органів, а не тих, в яких утворилась пухлина. Функціональна атипія характеризується повною чи частковою втратою клітинами пухлин функцій, властивих аналогічним нормальним клітинам та появою нових функцій, не властивих нормальним тканинам даного типу.

Атипія призводить до втрати клітинами пухлин здатності утворювати специфічні тканинні структури та продукувати специфічні речовини. Таку втрату називають анаплазією (син.: катаплазія). Вона відбувається внаслідок втрати клітинами пухлини здатності до диференціації.

З моменту утворення клітин пухлини починається стадія росту й формування пухлини. Ріст пухлини не підпорядкований регуляторним механізмам організму (автономний (син.: безконтрольний) ріст). Така не підпорядкованість росту (хаотичний проліферативний процес) призводить до постійного, не обмеженого розростання тканин пухлини. Автономність росту пухлин розглядається не як повна їх незалежність від організму, а як набута пухлинними клітинами здатність до саморегуляції (самоуправління). Одні пухлини ростуть до певної межі, а потім припиняють свій ріст. Другі ростуть невпинно. Деякі пухлини, досягнувши певного розміру, регресують.

Трансформацію не пухлинних клітин в клітини пухлини з наступним розмноженням останніх називають аппозиційним ростом пухлини.

Швидкість поділу клітин пухлини не відрізняється від швидкості поділу нормальних клітин організму. Але в пухлинах поділяється більша кількість клітин, що призводить до збільшення мітотичного індексу – співвідношення кількості клітин, що поділяються, до кількості клітин, які не діляться. Загалом швидкість росту пухлин залежить від багатьох факторів, але в основному визначається ступенем їх зрілості: як правило більш злоякісні (менш зрілі) пухлини ростуть швидше, а менш злоякісні (більш зрілі) – повільніше.

За своїм характером ріст пухлини може бути експансивним та інфільтративним (син.: експансивним), за кількістю вогнищ розвитку – уніцентричним та мультицентричним, стосовно просвіту порожнинного органу – екзофітним та ендофітним.

Ріст пухлини може починатися з одного первинного вогнища розмноження пухлинних клітин. Такий ріст називають уніцентричним. В іншому випадку в тканинах одночасно виникає декілька первинних вогнищ розмноження пухлинних клітин. Такий ріст називають мультицентричним. В будь-якому випадку пухлина росте „сама з себе”, без включення в процес пухлинного росту сусідніх нормальних клітин. Клітини пухлини розмножуються переважно шляхом мітозу, амітоз реєструється рідше. Нерідко відбувається ендомітоз – поділ ядер без подальшого поділу цитоплазми, в результаті чого утворюються гігантські багатоядерні клітини. Процес поділу відбувається не в усіх клітинах пухлини. Частина з них (переживаючі клітини) не включаються в цей процес і не чутливі до дії хіміопрепаратів, оскільки останні діють тільки на клітини, що діляться.

У порожнинних органах (шлунок, матка тощо) пухлина може рости на їх внутрішній поверхні в просвіт (екзофітний ріст) або в товщу стінки такого органу (ендофітний ріст). В останньому випадку пухлина з боку просвіту (слизової оболонки) порожнинного органу може бути малопомітною, а чітко виявляється тільки на розрізі стінки. При некрозі поверхневих тканин пухлина має вигляд виразки з піднятими валикоподібними краями.

Перебіг стадії росту й формування пухлини в доброякісних і злоякісних пухлин різний. У доброякісних пухлин реєструється експансивний ріст, при якому клітини пухлини в процесі розмноження розсувають оточуючі тканини. При цьому пухлина має чітко виражені границі, а іноді навколо пухлини утворюється сполучнотканинна капсула. Останню іноді називають псевдокапсулою, оскільки її утворення не обмежує ріст пухлини. Оточуючі пухлину паренхіматозні клітини стискаються й атрофуються, відбувається колапс строми.

У злоякісних пухлин в більшості випадків характер росту й формування пухлини інший. Після стадії передпухлинних змін настає стадія не інвазійного росту, яка характеризується експансивним ростом пухлини з формуванням вузла, який ще не має судин. Прояв цієї стадії росту різний у різних злоякісних пухлин. В одних випадках спочатку формується макроскопічно помітний вузол з досить чіткими межами, а надалі характер росту пухлини змінюється на інфільтраційний. В інших випадках формується вузол, який складається з невеликої кількості клітин і помітний тільки під мікроскопом (мікровузол), а в подальшому вже реєструється інфільтраційний ріст. В той же час деякі злоякісні пухлини (канальцевий рак нирки, рак щитоподібної залози, фібросаркома, ліпоцитарна саркома та деякі інші) мають тільки експансивний характер росту.

Стадія не інвазійного росту злоякісної пухлини надалі змінюється на стадію її інвазійного росту, при якому клітини пухлини вростають між клітинами оточуючих тканин. При цьому клітини пухлини, проникаючи між нормальними тканинними структурами, нерідко поширюються далеко за межі головного пухлинного вогнища. В результаті такого росту чіткі межі пухлини відсутні. Оскільки вростання клітин пухлини між оточуючими її клітинними й тканинними елементами супроводжується частковим руйнуванням останніх, такий ріст ще називають деструкційним. Процес проникнення клітин пухлини між оточуючими клітинами й тканинними елементами, в тому числі в кровоносні та лімфатичні судини, називають інвазією, а здатність пухлин до інфільтраційного росту – їх інвазивністю. З вростанням клітин пухлини в кровоносні та лімфатичні судини пов’язано утворення метастазів.

В стадію інвазійного росту в пухлинному вузлі з’являється строма й судинна сітка. Ця стадія має три фази розвитку. В першу фазу інвазії пухлини відбувається послаблення контактів між клітинами за рахунок зниження концентрації деяких молекул клітинної адгезїї й іонів кальцію (внаслідок чого пухлинні клітини можуть рости окремо одна від одної, не утворюючи комплексів) та посиленого утворення інтегринових рецепторів. Останні забезпечують спроможність пухлинної клітини прикріплюватись до екстрацелюлярних компонентів. У другу фазу інвазії пухлини відбувається деградація екстрацелюлярного матриксу оточуючих тканин внаслідок підвищеної секреції клітинами пухлини протеолітичних ферментів (колагенази, еластази та ін.). У третю фазу інвазії пухлини відбувається міграція клітин пухлини в цю зону деградації.

Стадія метастазування – це заключна стадія морфогенезу злоякісної пухлини. Метастазуванням називають поширення пухлинних клітин з первинного вогнища розвитку пухлини по організму. Таке поширення призводить до утворення нових вогнищ росту пухлини. Вторинні (дочірні) вогнища пухлинного росту, що виникають в результаті метастазування, називають метастазами (син.: вторинними (дочірніми) вузлами пухлини).

Метастазування може відбуватись різними шляхами. За механізмом поширення (типом метастазування) метастази поділяють на гематогенні, лімфогенні, по продовженню, контактні та прищеплювальні. Окремо виділяють ретроградні й латентні метастази. Гематогенні метастази виникають при поширенні клітин пухлини з током крові, в який вони можуть потрапляти двома шляхами. В першому випадку – при вростанні кровоносних судин в пухлину, коли її клітини відділяються в просвіт судин, що утворюються. В другому випадку сама пухлина в процесі свого росту досягає вже існуючої в оточуючих тканинах судини й проростає через її стінку аж до її просвіту. При рознесенні з током крові клітини пухлини в певному місці прикріплюються до стінки судини чи закупорюють дрібні судини (як правило капіляри), утворюючи пухлинні (син.: ракові) емболи. В таких ділянках клітини пухлини проходять чи проростають (внаслідок їх проліферації) через стінку судини й починають розмножуватись в оточуючих тканинах, утворюючи метастаз. Лімфогенні метастази виникають при поширенні клітин пухлини з током лімфи. Механізми їх утворення такі ж, як і гематогенних метастазів. Метастазування по продовженню відбувається вздовж будь-яких морфологічних утворень організму (наприклад, периневральне поширення пухлини при раку передміхурової залози). Контактні (син.: імплантаційні) метастази виникають при механічному контакті сусідніх органів. При цьому клітини пухлини проникають у сусідній орган через серозні оболонки (наприклад, проростання раку шлунку в печінку й підшлункову залозу). Прищеплювальні метастази виникають при поширенні клітин пухлини в сусідні органи й тканини без їх безпосереднього контакту (наприклад, метастази раку яєчників на очеревині, утворення пухлини в рубцях після її оперативного видалення). Ретроградні метастази виникають при руху пухлинних клітин проти току крові чи лімфи при блокаді венозних або лімфатичних шляхів відтоку (наприклад, метастазування раку легень в спинний мозок). Латентними називають метастази, які виникають через тривалий час після видалення первинного вузла пухлини. Вони особливо характерні для раку молочної залози й можуть виникати через багато років після видалення основної пухлини.

Процес метастазування можна пояснити за допомогою теорії метастатичного каскаду. Згідно цієї теорії метастазування відбувається в чотири етапи: 1) формування метастатичного субклону пухлинних клітин; 2) інвазія цих клітин в просвіт кровоносних чи лімфатичних судин; 3) циркуляція пухлинного ембола в судинах; 4) осідання на новому місці й утворення вторинної пухлини. Пухлинний ембол може складатись тільки з клітин пухлини або являти собою конгломерат пухлинних клітин та тромбоцитів і лімфоцитів. В частині випадків на поверхні такого емболу можуть утворюватись фібринові покриття, які захищають його від дії клітин імунної системи та факторів неспецифічного імунітету.

За локалізацією метастази поділяють на внутрішньоорганні, реґіонарні та віддалені. Внутрішньоорганними називають метастази, що виникають в інших ділянках тканини чи органу, в яких росте пухлина. Реґіонарними – метастази, що виникають в лімфовузлах, регіонарних тканині чи органу, в яких росте пухлина. Віддаленими – метастази в інші органи й тканини (за межі тканини чи органу, в яких росте пухлина).

Метастази, як правило, мають специфічну для кожної пухлини локалізацію. Так, для раку легень характерні метастази в головний мозок, кістки, надниркові залози; для гепатоцелюлярного раку печінки – внутрішньоорганні метастази з проростанням у печінкові вени та наступними метастазами переважно в легені. Причини такого вибіркового метастазування невідомі, особливо з урахуванням того, що пухлинні клітини знаходять циркулюючими в крові в 80–90 % випадків.

ПРОГРЕСІЯ ПУХЛИН. Існує теорія прогресії пухлин, згідно якої в процесі свого росту й розвитку кожна пухлина проходить певні стадії своєї еволюції. Таку постійну стадійну еволюцію пухлини називають її прогресією. Теорія прогресії розглядає доброякісні пухлини як початкові стадії злоякісної пухлини. В залежності від подальшого шляху розвитку доброякісна пухлина може залишитись такою, а може перетворитись на злоякісну. Тому на основі теорії прогресії доброякісні пухлини поділяють на пухлини з високим ризиком малігнізації і пухлини з мінімальним ризиком малігнізації.

Постійність і стадійність прогресії зумовлені тим, що в ході поділу клітин пухлини та (або) мутації вже існуючих клітин утворюються клітини пухлини з однією чи декількома новими генетично закріпленими ознаками (атипія, інвазійний ріст, метастазування тощо), які необхідні для все більшої автономності пухлини. Відбір найбільш пристосованих до автономного росту клітин і забезпечує прогресію пухлини.

Теорія прогресії пухлин включає шість правил поведінки пухлини:

1. При наявності в однієї тварини декількох пухлин кожна з них прогресує незалежно одна від одної. При цьому слід враховувати, що прогресія відбувається не відразу в усій пухлині, а тільки в певній її частині. Тому структура пухлини може бути неоднорідною – в ній виявляються ділянки високої й низької диференціації клітин, в злоякісних пухлинах – залишки попередньої доброякісної пухлини тощо.

2. Різні ознаки пухлини прогресують незалежно одна від одної. Цим зумовлена надзвичайна варіабельність поєднання різних властивостей пухлини (швидкість росту, гістологічна будова, структура клітин, інвазійність, здатність до метастазування тощо). Відповідно до цього окремі властивості злоякісної пухлини можуть значною мірою варіювати, з’являтись незалежно одна від одної та створювати різні комбінації ознак. Це пояснює непередбачуваність поведінки пухлини. Так, в частині випадків при злоякісній пухлині метастази можуть не утворюватись. В той же час ніби „доброякісна” пухлина з мінімальною місцевою інвазією може давати численні метастази.

3. Прогресія не залежить від росту пухлини, оскільки, з одного боку, проліферація клітин пухлини не обов’язково призводить до її прогресії, а з іншого боку – застосування хіміопрепаратів, які зупиняють чи затримують ріст пухлини може призвести до перетворення (прогресії) чутливої до хіміотерапії пухлини в нечутливу.

4. Прогресія може бути поступовою або перервною. В першому випадку відбуваються постійні відносно незначні зміни властивостей пухлини, тобто поступова зміна її стадій розвитку. Перервна прогресія проявляється в вигляді різких змін властивостей пухлини в певні періоди її розвитку.

5. Прогресія відбувається одним з альтернативних шляхів розвитку. Тому пухлини одного типу набувають своїх властивостей різними шляхами. В одних випадках це відбувається відразу (прямий шлях), в інших – через ряд проміжних стадій (непрямий шлях).

6. Прогресія пухлини не завжди досягає своєї кінцевої стадії протягом життя організму. Тільки деякі з багатьох проміжних стадій розвитку пухлини в подальшому прогресують з утворенням злоякісної пухлини. Певні стадії можуть залишатися без змін або ж зазнавати тільки кількісних змін.

Таким чином, основними ознаками пухлин є автономний ріст, атипія, анаплазія, а в злоякісних пухлин – ще й здатність до метастазування.

ПУХЛИНИ ТА ІМУНІТЕТ. Виникнення й розвиток пухлин тісно пов’язані з порушеннями імунного статусу організму. Пухлинні клітини мають специфічні пухлинні антигени, різні для різних пухлин. Ці антигени індукують імунну відповідь організму на клітини пухлини, однак в переважній більшості випадків така імунна відповідь не призводить до знищення пухлинних клітин. Імунні реакції неоднакові в залежності від типу пухлини та стадії її розвитку. При злоякісних пухлинах імунна реакція по мірі росту пухлини та зростанням її інвазивності зменшується, а з початком метастазування зникає.

Серед імунологічних реакцій на пухлини першочергова роль належить клітинному імунітету, який проявляється накопиченням по периферії пухлини імунокомпетентних клітин та імунною відповіддю реґіонарних лімфатичних вузлів. Клітинна імунна відповідь призводить до руйнування й загибелі клітин пухлини.

Гуморальний імунітет має вторинне значення й відіграє неоднакову роль. В одних випадках реєструється захисна роль антитіл до пухлинних антигенів. В інших випадках такі антитіла, навпаки, захищають пухлину. Це пояснюється концепцією „блокуючих антитіл”, згідно якої антитіла, приєднуючись до специфічних антигенів пухлинних клітин, блокують (екранують, маскують) їх, захищаючи від розпізнавання імунними лімфоцитами.

РЕЦИДИВИ ПУХЛИН. Рецидивом пухлини називають її утворення в тому ж місці після її хірургічного видалення або засобами променевої чи хіміотерапії. Виділяють справжній і несправжній рецидиви. Справжній (син.: прямий) рецидив пухлини виникає: 1) при неповному видаленні пухлини, коли на місці видалення лишаються не помічені комплекси пухлинних клітин, які дають початок розвитку рецидиву пухлини (нерадикально виконане оперативне втручання); 2) внаслідок занесення пухлинних клітин в тканини (культю видаленого органу, післяопераційний рубець) в ході оперативного втручання, або ж метастазування з не видаленого ураженого реґіонарного лімфатичного вузла. Несправжній (син.: непрямий) рецидив пухлини виникає в частині органу, яка не була видалена в зв’язку з наявністю в ньому умов для повторного виникнення пухлини.

МОРФОЛОГІЯ ПУХЛИН. Макроскопічна будова пухлин дуже різноманітна. Вони можуть бути поодинокими й множинними, локалізуватися на поверхні органу чи тканини або в їх товщі. В одних випадках (переважно при експансивному рості) пухлини чітко виділяються від оточуючих тканин, в інших (переважно при інфільтраційному рості) їх чітку межу визначити важко або ж неможливо. В частині випадків навколо пухлини утворюється псевдокапсула.

Форма пухлин різна, в багатьох випадках неправильна. На поверхні органу чи тканини вони можуть мати форму вузла, гриба, поліпа та сосочку. Вузол – округле або овальне утворення, що частково виступає над поверхнею. Гриб – виріст на тонкій ніжці, що нагадує гриб. Поліп – пальцеподібний виріст з широкою основою або слабо вираженою ніжкою. Сосочок – утворення на слабо вираженій ніжці, що має численні пальцеподібні вирости (з поверхні схожий на цвітну капусту). При некрозі поверхневих шарів пухлини, що локалізується в верхніх шарах стінки трубчастих і порожнинних органів, може утворюватись виразка з трохи піднятими валикоподібними краями. У випадку злоякісної пухлини таке утворення називають раковою виразкою.

Розміри пухлин можуть коливатись від помітних тільки під мікроскопом до досить великих, що залежать від стадії й швидкості росту, походження та локалізації кожної конкретної пухлини.

Колір пухлини залежить від виду тканини, з якої вона походить, ступеню її васкуляризації та вторинних змін у пухлині. Так, аденома кіркової зони надниркової залози має жовтий колір (колір органу), меланоми в залежності від кількості меланіну – чорний або чорно-коричневий колір, пухлини, в яких добре розвинуті судини, – яскраво-червоний колір. При наявності в пухлині вогнищ некрозу чи іншого патологічного процесу вона матиме строкатий вигляд.

Консистенція пухлин залежить від виду пухлини, співвідношення в ній паренхіми та строми, ступеня розвитку судин і наявності вторинних змін. Пухлини з м’язової й нервової тканин мають м’яку консистенцію. Пухлини з хрящової й кісткової тканин та пухлини, в яких добре розвинена строма зі щільної волокнистої сполучної тканини – тверду консистенцію.

Рисунок пухлин на розрізі неоднаковий залежно від їх виду (саркоми однорідні, біло-сірого чи сіро-рожевого кольору, нагадують риб’яче м’ясо, фіброми мають волокнисту структуру тощо), співвідношення в паренхіми й строми, ступеня розвитку судин і наявності вторинних змін.

Мікроскопічна будова пухлин також дуже різноманітна. Проте всі пухлини мають загальні риси такої будови. Кожна пухлина складається з паренхімі та строми, будова й співвідношення яких досить різноманітні. Паренхіма складається з власне клітин пухлини, які характеризують даний вид пухлини й визначають її морфологічну специфіку. Паренхіматозні клітини пухлини виконують багато функцій: 1) продукують фактори росту й онкобілки; 2) продукують ферменти, інгібітори й активатори ферментів, які прискорюють чи затримують ріст пухлин; 3) секретують певні компоненти екстрацелюлярного матриксу; 4) стимулюють проліферацію сполучнотканинних клітин; 5) стимулюють синтез і секрецію сполучнотканинними клітинами компонентів екстрацелюлярного матриксу.

Строма пухлини утворена сполучною тканиною органа, в якому вона виникла. Вона виконує трофічну, модулюючу й опорну функції. Строма може включати клітини, волокна й основну речовину. В ній проходять судини та нерви.

В цілому пухлина являє собою складну динамічну популяцію клітин різного типу, які знаходяться на різних рівнях диференціювання й зрілості.

За мікроскопічною будовою всі пухлини поділяють на органоїдні та гістіоїдні, гомологічні та гетерологічні. Органоїдні пухлини за своєю будовою нагадують певний орган. Гістіоїдні пухлини за своєю будовою нагадують певну тканину (наприклад, хондрома – хрящову тканину, ліпома – жирову тканину тощо). Гомологічні пухлини (син.: гомотипові, зрілі, диференційовані) за своєю будовою майже не відрізняється від органу чи тканини, з якої походять. Гетерологічні пухлини (син.: гетеротипові, незрілі, недиференційовані) мають віддалену схожість з органом чи тканиною, з якої походять або взагалі її не мають.

Вторинні зміни. При макроскопічному та мікроскопічному дослідженні в оточуючих тканинах і в самій пухлині нерідко знаходять морфологічні зміни, не пов’язані з процесами морфогенезу пухлини. Такі зміни називають вторинними. До них відносять запалення, дистрофічні й склеротичні процеси в оточуючих тканинах, а також некроз, крововиливи, ослизнення, звапнення, та рогову дистрофію в самій пухлині.

Запалення частіше виникає навколо злоякісних пухлин в дометастатичний період і зникає з початком метастазування. Воно проявляється інфільтрацією оточуючих тканин лімфоцитами, макрофагами й плазматичними клітинами. Така ж клітинна реакція реєструється й у реґіонарних лімфатичних вузлах, особливо накопичення гістіоцитів в синусах (синусовий гістіоцитоз). Іноді в лімфовузлах утворюються гранульоми з гігантськими клітинами. Дистрофічні й склеротичні процеси в оточуючих пухлину тканинах виникають під дією речовин, які продукують клітини пухлини.

КЛАСИФІКАЦІЯ ПУХЛИН. Єдина класифікація пухлин відсутня. Всі пухлини класифікують на основі декількох принципів. В основі клінічної класифікації покладено оцінку пухлини з точки зору перспектив її розвитку та значення для здоров’я й життя хворої тварини. В зв’язку з цим всі пухлини поділяють на доброякісні, злоякісні та пухлини з місцевим деструктивним ростом. Доброякісні пухлини не наносять значної шкоди здоров’ю тварин і не небезпечні для їх життя. Злоякісні (син.: незрілі) пухлини наносять помітну шкоду здоров’ю тварин і небезпечні для їх життя. Кожна з цих груп пухлин (як доброякісні, так і злоякісні) включає велику кількість новоутворень, які суттєво відрізняються одне від одного. Проте всі доброякісні й злоякісні пухлини мають певні спільні ознаки. Ці ознаки в більшості випадків дозволяють чітко визначити, до якої групи відноситься пухлина (таблиця 7). Пухлини з місцевим деструктивним ростом займають проміжне положення між доброякісними та злоякісними. Вони мають ознаки інфільтраційного росту, який супроводжується руйнуванням оточуючих тканин (деструктивний ріст), але метастазів не дають.

Злоякісні пухлини поділяють на високо диференційовані (з низьким ступенем злоякісності), помірно диференційовані (з помірним ступенем злоякісності), та низько диференційовані (з високим ступенем злоякісності). Паренхіма низько (син.: мало, слабо) диференційованих злоякісних пухлин складається з недиференційованих клітин з різко вираженими ознаками клітинної атипії. Паренхіма помірно диференційованих злоякісних пухлин складається з мало- чи помірно диференційованих клітин з виразними ознаками клітинної атипії. Паренхіма високо диференційованих злоякісних пухлин складається з помірно диференційованих клітин з менш вираженими ознаками клітинної атипії. Багато злоякісних пухлин мають слабо виражену строму. При цьому чим менше виражена в пухлині строма, тим скоріше росте пухлина.

Таблиця 7. Диференційні ознаки доброякісних і злоякісних пухлин

Диференційні ознаки	Доброякісні пухлини	Злоякісні пухлини
Границі пухлини	Переважно чітко окреслені	Переважно нечітко окреслені або взагалі не помітні
Швидкість росту	Переважно повільна	Переважно швидка
Закінчення росту	Може зупинитись	Прогресує до самої смерті організму
Форма росту	Переважно експансивний	Переважно інфільтраційний
Метастази	Переважно не дають	Переважно дають
Вторинні зміни	Рідко	Часто
Імуносупресія	Відсутня	Виражена
Рецидиви	Рідко	Часто
Кахексія	Не характерна	Характерна
Будова пухлини	Гомологічна	Гетерологічна
Порушення диференціації	Органотипової й гістотипової	Органотипової, гістотипової, цитотипової
Морфологічна атипія	Тканинна	Тканинна й клітинна
Клітинний склад паренхіми пухлини	Однорідний	Гетерогенний
Клітини паренхіми пухлини	Досить диференційо-вані, мало відрізня-ються від аналогічних нормальних клітин	Слабо й не диференційовані клітини
Мітози	Не часті	Численні

Для позначення злоякісних пухлин часто застосовується система TNM (від лат. tumor – пухлина, nodulus – лімфатичний вузол, metastasis – метастази), яка документує розміри й поширення пухлини (Т), наявність метастазів у реґіонарних лімфатичних вузлах (N) та віддалені метастазів (М). Ця система включає наступні позначення: 1) Тх – первинна пухлина не може бути оцінена; ТО – ознаки первинного вузла відсутні; Tis – карцинома in situ; Т1–Т4 – відповідне збільшення розмірів пухлини та (або) місцеве поширення первинного вузла в органі та оточуючих тканинах; 2) Nx – наявність метастазів в реґіонарних лімфатичних вузлах незрозуміла; NO – метастази в реґіонарних лімфатичних вузлах відсутні; N1–N3 – виразне реґіонарне метастазування; 3) Мх – наявність віддалених метастазів незрозуміла; МО – віддалені метастази відсутні; М1 – є віддалені метастази.

Для деяких злоякісних пухлин створені індивідуальні класифікації, які корелюють з їх прогнозом.

Найчастіше застосовують синтетичну класифікацію пухлин, яка враховує їх гістогенез, морфологічну будову, локалізацію, особливості структури в окремих органах та доброякісність чи злоякісність. Згідно цієї класифікації виділяють 7 груп пухлин, які включають більше 200 їх видів: 1) епітеліальні пухлини без специфічної локалізації (органонеспецифічні); 2) пухлини екзо- та ендокринних залоз, а також епітеліальних покривів (органоспецифічні); 3) мезенхімні пухлини; 4) пухлини з меланінутворюючої тканини; 5) пухлини нервової системи та оболонок мозку; 6) пухлини системи крові; 7) тератоми.

Пухлини, які поєднують в собі риси декількох пухлин, називають складними (син.: змішані) – фіброаденома, фіброліпома, аденоміома, аденоліпома та ін.

НОМЕНКЛАТУРА ПУХЛИН. Велика різноманітність пухлин призвела до появи різних термінів для їх позначення. Назва пухлин в більшості випадків утворюється від грецької назви тканини, з якої вона розвивається з додаванням закінчення –оma (аденома – доброякісна пухлина із залозистої епітеліальної тканини, фіброма – з фіброзної сполучної тканини, ліпома – з жирової тканини тощо). Злоякісні пухлини з мезенхіми називають саркомами, злоякісні епітеліальні пухлини – карцинома або рак (в зарубіжній літературі раком називають всі злоякісні пухлини). Також існують пухлини, названі прізвищами авторів, які їх вперше описали (саркома Капоші, хвороба Педжета та ін.).