136. Противоопухолевые средства.

- химиотерапевтические средства, которые полностью устраняют злокачественные опухоли, уменьшают рост или сдерживают метастазирование. Обладают иммунодепрессивными свойствами (большие иммунодепрессанты). Используются при гемобластозах. Нарушают пролиферацию клеток.

Классификация.

1. Алкилирующие

1. бис-( b-хлорэтил)амины

- циклофосфан

- сарколизин

- допан

- новэмбихинин

2. этиленамины

- тиофосфамид

- тиодипин

- имифос (эритремия)

3. производные метансульфановой кислоты

- миелосан

Алкилирование- это необратимое повреждение ДНК, ферментов и структурных белков,образование ковалентных связей.

Бис(b-хлорэтил)амины - пролекарства. Образуется карбониевый ион. Он атакует участки ДНК, сшивает Г=Т. ВG1 иS-период митоза.

2. Антиметаболиты

1) производные фолиевой кислоты

- метотрексат

2) производные пуринов

- азатиоприн

- меркаптопурин

3) производные пиримидинов

- фторурацил

- фторафур

4) производные тимидина

- цитарабин (цитозар)

Метотрексат необратимо блокирует дегидрофолатредуктазу через тиозиновую кислоту (похожа на инозиновую для синтеза адреналина), нет синтеза адреналина.

3. Растительные (митотические яды)

1. производные безвременника великолепного (рак кожи)

- колхамин

- колхаминовая мазь

2. производные барвинка розового

- винбластин

- винкристин

3. производные подофила щитовидного (барбариса)

- подофилин

Нарушают сборку тубулиновых нитей. Митоз останавливается на фазе метафазной пластинки (полиплоидии и ансуплоидии) Þпогибают.

4. Антибиотики

- Д-актиномицин

- хризомаллин

- рубомицин

- блеомицин

- адриомицин

Подавляют синтез нуклеиновых кислот, белков, блокируя ферменты

5. Ферментные

- a-аспарагиназа®аспарагин®NH3

® аспарагиновая кислота

6. Гормональные и антигормоны

- эстрогены - опухоли мужской сферы

- андрогены - --------- женской -------

При опухолях молочных желез - антиэстроген - томоксифен

7. Прочие

- проспидин

- циспладин

8. Радиоактивные изотопы

- йод-131;b-,g-лучи - опухоли щитовидной железы

- Au-198;------------ - в полостях

- Р-32 - хронические лейкозы

Проблемы

1. подавляют все клетки Þанемии, лейкопении, нарушение физиологической регенерации, мутации

2. тератогенный эффект

3. токсическое действие: гепатотоксическое, инфекционные осложнения, рвота, кардиотоксическое действие. Вводят пролекарства с доставкой в опухоль, вводят в артерии пораженных органов.

4. привыкание опухолевых клеток

5. хронофазный аспект. У детей с острым лейкозом 14-19ч ремиссия, через 2нед - на большее время.

Механизм действия алкилирующих соединений заключается в том, что в биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора, образуя электрофильный карбониевый ион, который через промежуточную стадию взаимодействует с нуклеофильными структурами ДНК опухолевой клетки, в результате чего происходит поперечное связывание ДНК и нарушается ее стабильность. Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркомы, хроническая лейкемия).

Применение противобластомных средств часто приводит к возникновению рвоты

Антиметаболиты в химическом отношении напоминают естественные метаболиты, но не идентичны им; тем самым они нарушают синтез нуклеиновых кислот. Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат вызывает нарушение образования пуринов и тимидина, меркаптопурин препятствует включению пуринов в состав нуклеотида, фторурацил ингибирует фермент тимидил-синтетазу. Антагонисты фолиевой кислоты и пурина в основном назначают при острых лейкозах. Антагонист пиримидина фторурацил применяют при раке желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника, молочной железы.

Механизм действия антибиотиков с противоопухолевой активностью связан с угнетением синтеза и функций нуклеиновых кислот. Дактиномицин (актиномицин D) применяют при хорионэпителиоме матки и лимфогранулематозе; оливомицин - при семиноме, тератобластоме, лимфоэпителиоме, меланоме, ретикулосаркоме; рубомицин - при остром лейкозе, хорионэпителиоме матки и ретикулосаркоме; блеомицин - при раке горла и гортани, лимфогранулематозе;

доксорубицина гидрохлорид и карминомицин - при саркомах мезенхимального происхождения

Андрогены применяют у женщин с сохраненным менструальным циклом и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет при раке молочной железы. Эстрогены применяют при раке молочной железы у женщин с менопаузой свыше 5 лет. Некоторые эстрогены (фосфэстрол) также используют и при раке предстательной железы у мужчин. При раке матки применяют медроксипрогестерона ацетат (гестаген). Глюкокортикоиды используют при острых лейкозах у детей, лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме

L-аспарагиназа ограничивает поступление в опухолевые клетки L-аспарагина (некоторые опухолевые клетки не продуцируют L-аспарагин, но потребляют его). Препарат применяется при острой лимфобластной лейкемии. Рекомбинантный человеческий альфа-интерферон активирует макрофаги, Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Применяется при саркоме Капоши и хронической миелоидной лейкемии. Аналогично действует и интерлейкин-2 (пролейкин)