21.5. Биологические особенности злокачественных опухолей

В отличие от физиологических и других патологических видов тканевого роста, рост злокачественных опухолей отличается следующими особенностями.

Бесконтрольность и автономность роста. Это качество опухолевых клеток связано с полным или частичным нарушением многообразных механизмов регуляции процесса их пролиферации. Повышается чувствительность к различным факторам роста. Снижается или даже отсутствует контактное и другие виды торможения деления и созревания этих клеток.

Беспредельность роста. Общеизвестно, что нормальные (здоровые) клетки быстро созревают и в процессе своей жизни имеют генетически обусловленные определенные (ограниченные) как количество делений, так и продолжительность жизни. Еще в 1961 году L. Haytflick P.S. и Moorhead установили, что клетки млекопитающих имеют ограниченное число делений (50-60). Этот феномен ограниченного числа делений получило название клеточного старения (клеточный лимит Хейфлика). В отличие от здоровых, опухолевые злокачественные клетки такого лимита делений не имеют, в силу чего их популяция почти бессмертна. Клон опухолевых, вечно молодых и неспособных созревать и стареть клеток может жить десятилетиями (этот феномен называется иммортализацией клеток). Быстрый рост опухоли связан не только с увеличением скорости деления клеток, сколько с торможением или отсутствием регуляции торможения их пролиферации, а также с активацией ангиогенеза и микрокровообращения в опухоли. Последнее зависит от повышения количества и активности одних регуляторных веществ (ангиогенин, -и -трансформирующие ростовые факторы, фактор роста гепатоцитов, интерлейкин- 3,8 и др.) и снижения количества и активности других (ангиостатин, интерфероны - и , гепариназа, тканевой ингибитор металлопротеиназ, тромбоспондин).

Инфильтративный (инвазивный) рост. Злокачественные опухоли прорастают не только стенки сосудов, но их окружающие ткани, разрушая их. Это свойство, как и способность опухолевых клеток легко отрываться от соседних клеток связана с повышением их ферментативной (протеолитической) активности и снижением плотности (сцепления) межклеточных контактов.

Анаплазия (катаплазия). Под анаплазией (от греч. ana – приставка, означающая обратное действие) возврат клеток и тканей в недифференцированное состояние; при этом они перестают выполнять специфические функции Катаплазия (от греч. kata – движение вниз и plasis – образование, формирование) – частичная или полная потеря тканеспецифических признаков в результате появления слабо дифференцированных или не дифференцированных клеток. Выделяют следующие виды опухолевой анаплазии.

• Морфологическая анаплазия. Она может быть как тканевой, так и клеточной.

Тканевая анаплазия проявляется увеличением соотношения: объем паренхимы/объем стромы, уменьшением количество крупных сосудов и увеличением относительного количества мелких сосудов (капиллярного типа), уменьшением числа лимфатических капилляров и нервных окончаний.

Клеточная анаплазия проявляется омоложением (упрощением) клеток, возвратом их структуры к эмбриональной организации, полиморфностью клеток (увеличением размеров, появлением не типичной для той или иной ткани формы), увеличением числа многоядерных клеток, повышением количества хромосом, изменением числа, размеров, формы и структуры ядер, рибосом, митохондрий, аппарата Гольджи и других органоидов, а также изменением строения клеточных и субклеточных мембран.

Метаболическая анаплазия. Выраженность последней обычно соответствует степени дедифференцировки клеток и скорости роста злокачественных опухолей. Для них наиболее характерны следующие проявления катаплазии:

- выраженный внутриклеточный ацидоз (за счет накопления лактата и др. недоокисленных продуктов метаболизма, возникающих в результате активации процесса как анаэробного, так и аэробного, гликолиза, особенно после нагрузки глюкозой и даже в присутствии кислорода);

- увеличение внутриклеточного содержания воды, ионов калия, натрия, железа, цинка и др.;

- количественное и качественное изменение синтеза в опухолевых тканях белков (повышение процессов анаболизма и снижение процессов катаболизма белков, иногда активизация синтеза эмбриональных белков – -фетопротеина и др., изменение ферментного состава клеток (по ферментному составу клетки опухоли ближе друг к другу, чем к нормальным клеткам), увеличение синтеза ДНК;

- резкое повышение использования опухолью глюкозы, аминокислот (“ловушка глюкозы и аминокислот”) а также витаминов, ФАВ и некоторых других веществ;

Иммуннологическая (антигенная) катаплазия. Антигенный состав злокачественных опухолей отчетливо отличается от нормальных тканей. В частности, в них могут обнаруживаться следующие типы опухолевых антигенов.

• Антигены опухолей, индуцированные действием различных канцерогенов. В результате мутаций, вызванных канцерогенными факторами опухолевые клетки могут синтезировать белки, имеющие антигенные свойства. Они строго индивидуальны и отличаются полиморфизмом, зависимом от вида канцерогенов.

• Антигены вирусных опухолей. При индукции опухолей одним и тем же вирусом эти антигены являются одинаковыми для нескольких опухолей как у одной особи, так и у разных особей.

• Эмбриональные антигены – белки (например, -фетопротеин, раково-эмбриональный антиген и др.), образующиеся в результате антигенной реверсии.

• Гетероорганные антигены. В ряде случаев, особенно при иммуносуппрессии недостаточности, в опухолях одних органов могут встречаться антигены, характерные для других органов (антигенная дивергенция).

Опухолевая ткань обычно ускользает от строгого, характерного для здоровых тканей, иммунного надзора организмом. Это может происходить преимущественно в результате:

- снижения ткане-специфических и индивидуальных антигенов с сохранением видо-специфических антигенов (к последним у каждого организма того же вида имеется иммунологическая толерантность, т.е. переносимость, нечувствительность);

- появления эмбриональных антигенов;

- маскирования опухолевых антигенов от иммунного надзора, например, в результате образования блокирующих антител, покрытия опухолевых клеток фибриновой пленкой или развития иммунной супрессии (вторичного иммунодефицита).

Функциональная катаплазия. Проявляется отчётливо выраженным изменением специфических функций клеточно-тканевых структур. Функциональная активность опухолевых клеток в разной степени может снижаться, повышаться или извращаться. Например, при опухолях эндокринных желез может наблюдаться увеличение образования гормона или уменьшение его синтеза.

Метастазирование, т.е. ее распространение и образование дочерних опухолей, происходит тремя путями:

• лимфогенно по путям лимфоотока в регионарные лиматические узлы,

• через интерстициальную жидкость (метастазирование в ближайшие органы),

• периневрально,

• гематогенно (метастазирование в отдаленные органы).

Наиболее опасен гематогенный путь метастазирования, поскольку в этом случае дочерние опухоли могут образовываться в любом органе и часто именно наличие метастазов является причиной неоперабельности больного, или они не выявляются при обследовании пациента перед операцией и впоследствии являются причиной рецидива заболевания. Метастазирование опухоли неразрывно связано с механизмами инвазии, поскольку для попадания опухолевых клеток в лимфу, кровь или интерстициальное пространство они должны пойти через несколько барьеров, в частности через экстрацеллюлярный матрикс.

Выделяют следующие этапы: ангиогенез в опухоли; инвазию оторвавшихся от первичного опухолевого очага опухолевых клеток в окружающие ткани, интерстициальное пространство и сосуды; их циркуляцию в крови и лимфе; адгезию к эндотелию сосудов; повторную инвазию в окружающие ткани; движение (передвижение) в тканях; взаимодействие с клетками микроокружения; пролиферацию и образование дочерней опухоли (вторичного очага – метастаза).

Ангиогенез в опухоли. Рост первичной опухоли происходит параллельно с развитием мелких кровеносных сосудов (главным образом капилляров). Опухоль прорастает сосудами в результате миграции и пролиферации эндотелиоцитов под действием факторов, стимулирующих ангиогенез. Эти факторы вырабатываются как самой опухолью, так и макрофагами, богато представленными в зоне опухолевого роста. К наиболее активным факторам ангиогенеза относятся макрофагальный фактор роста фибробластов, α- и β- трансформирующие факторы роста (ТФР), тромбоцитарный фактор роста (ФРТр), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (ЭФР) и др.

Инвазия опухолевых клеток в окружающие ткани, интерстициальное пространство и сосуды включает следующие этапы:

• отрыв отдельных опухолевых клеток от первичного опухолевого очага происходит в результате ослабления сцепления (связей, контактов) между отдельными опухолевыми клетками. Большое значение в этом механизме имеет снижение экспрессии белков кадхеринов;

• взаимодействие оторвавшейся опухолевой клетки с фибронектином, ламинином, коллагеном экстрацеллюлярного матрикса с помощью рецепторов к этим веществам образующихся на клетках опухоли;

• ферментативное разрушение экстрацеллюлярного матрикса коллагеназой, катепсином Д и другими протеазами, вырабатываемыми как самой опухолью, так и стимулированными макрофагами;

• движение опухолевой клетки обеспечиваемое при помощи образования псевдоподий и сократительной активности филаментов актомиозина. Клетки движутся в направлении действия хемоаттрактантов, вырабатываемых как окружающими тканями, так и самой опухолью.

Циркуляция опухолевой клетки в крови. В процессе транспорта эти клетки активно взаимодействуют с тромбоцитами, лейкоцитами, эндотелиацитами и различными ФАВ. Большая часть опухолевых клеток повреждается иммунной системой организма, другая (меньшая) их часть остаётся жизнеспособной (резистентной) вследствие защиты от иммунного повреждения за счёт, прежде всего, образования вокруг них агрегатов тромбоцитов и фибриновых сгустков. Этому способствует активация системы гемостаза ферментами, выделяющимися из опухолевых клеток. Тромбоцитарные агрегаты и фибриновые сгустки с опухолевой клеткой в центре в виде микроэмболов могут закупорить мелкие кровеносные сосуды и нарушить микроциркуляцию в том или ином регионе сосудистого русла.

Адгезия опухолевых клеток к эндотелию сосудов происходит вследствие эмболизации микрососудов в составе тромбоцитарных агрегатов и фибриновых сгустков. Опухолевая клетка выделяет активатор плазминогена, что приводит к активации фибринолиза. При этом сгусток лизируется, а освободившаяся опухолевая клетка адгезирует к эндотелию.

Повторная инвазия опухолевых клеток в окружающие ткани в месте их адгезии происходит по тем же механизмам, что и в первичном очаге опухоли.

Движение вышедших их сосудов в ткани опухолевых клеток осуществляется в сторону хемоаттрактантов, которые могут вырабатываться самой опухолевой клеткой (аутохемотаксис).

После взаимодействия опухолевой клетки с клетками микроокружения она пролиферирует и образует вторичный очаг опухоли, который в зависимости от локализации и вида опухолевых клеток оказывает различное по интенсивности местное и общее повреждающее воздействие на организм.

Показано, что одни злокачественные опухоли могут метастазировать в различные органы, другие – преимущественно в определённые органы (в частности, аденокарцинома молочной железы чаще метастазирует в кости и головной мозг; рак желудка – в печень и т.д.).

Рецидивирование (от лат. recidivus-возвращающийся, возобновляющийся) – повторное развитие опухоли, возникающее обычно после неполного удаления опухоли либо в результате имплантации как опухолевых клеток, так и онкогенов в окружающие нормальные ткани.

Кахексия (kachexia, от греч. kacos – плохой и hexis – состояние) или общая атрофия – синдром истощения организма, характеризующийся резко выраженными общим исхуданием, физической слабостью, снижением функционирования жизнеобеспечивающих регуляторных (нервной, эндокринной, иммунной, гуморальной, генетической), исполнительных (сердечно-сосудистой, кроветворной, пищеварительной и др.) и метаболических (снижение синтеза РНК, фактора некроза опухоли, каталазы и др.) систем. Прогрессивно нарастающее падение массы тела возникает, главным образом, из-за истощения мышечной ткани и жировых депо.