Глава 6талассемии

Талассемии — группа заболеваний, при которых имеет место наследственное нарушение син­теза одной из цепей глобина. В результате этого у больных наблюдается выраженная или незначитель­ная гипохромная анемия, сопровождающаяся нор­мальным или повышенным содержанием железа сы­воротки.

Впервые талассемия была описана в 1925г. амери­канскими педиатрамиCooleyиLee. Они наблюдали5детей из семей итальянцев-эмигрантов. У детей об­наруживались признаки тяжелой гипохромной ане­мии, значительное увеличение размеров селезенки и печени, костные изменения, повышение осмотической резистентности эритроцитов. После опубликования со­общенияCooleyиLeeпоявились работы итальянских авторовRietti (1925),Greppi (1928),описавших сход­ную, но значительно более легкую форму болезни, при которой больные доживали до зрелого возраста и име­ли детей. В дальнейшем было опубликовано очень большое число сообщений как о болезни Кули, так и о болезни, описаннойRietti. В 1940г.Wintrobeи соавт. показали, что у родителей ребенка, страдающего бо­лезнью Кули, имелись признаки легкой формы болез­ни, описаннойRietti, а затемGreppi.

Термин «талассемия» (от греческих слов  — море и— кровь) был впервые предло­жен в 1936г.WhippleиBradford. Болезнь Кули стали называть большой талассемией (thalassaemiamajor).

В настоящее время не вызывает сомнений, что бо­лезнь Кули — это гомозиготная талассемия, унаследо­ванная от обоих родителей, тогда как синдром, опи­санныйRiettiиGreppi, — это гетерозиготная талассе­мия, унаследованная от одного родителя.

Патогенез. Впервые мысль о том, что талассе­мия — это следствие нарушения синтеза глобина, бы­ла высказана в 1957г.Jtano. В дальнейшем было по­казано, что талассемия — это не одна болезнь, а груп­па разных заболеваний, общим для которых является нарушение синтеза цепей глобина.

Одна из цепей глобина может либо синтезиро­ваться в малом количестве, либо синтез цепи может полностью отсутствовать. В норме синтез цепей глоби­на полностью сбалансирован, свободных цепей глоби­на не бывает. Нарушенный синтез одной из цепей гло­бина приводит к нарушению баланса, и цепь, которая производится в большом количестве, выпадает в оса­док, с чем связана большая часть клинических прояв­лений талассемии.

Нарушение синтеза -цепи глобина встречается наиболее часто. Талассемия, при которой нарушается синтез-цепи глобина, называется-талассемией; при-талассемии нарушается синтез-цепи. Были также описаны случаи-талассемии, при которой нарушен синтез-цепи;-талассемии, при которой нарушен син­тез-цепи, и-талассемии, при которой имеет место нарушение синтеза как, так и-цепи глобина.

При -талассемии нет делеции структурного гена. Основной дефект заключается, по всей вероятности, в нарушении структуры мРНК. Было установлено, что количество мРНК при -талассемии не уменьшено; однако, по всей вероятности, имеется наруше­ние в структуре мРНК, отвечающей за синтез -цепи глобина. Очевидно, это нарушение касается участка, непосредственно не кодирующего синтез белка. В то же время при -талассемии в большинстве случаев, по-видимому, речь идет о делеции струк­турных генов, отвечающих за синтез -цепи. -Цепь кодируется двумя парами генов (четырьмя аллелями). При различных формах -талассемии имеется делеция в различном количестве аллелей. Так, при гемоглобинопатии Н делеция касается трех из четырех аллелей.

В патогенезе клинических проявлений талассемий основное значение придается обнаружению избыточного количества цепи глобина. Так, при -талассемии в связи с нарушением синтеза -цепи оказывается большое количество свободных -цепей. В том случае, когда эти избыточные цепи не входят в состав фетального гемоглобина и гемоглобина А₂, эти цепи нестабильны в растворе, они агрегируют и выпадают в осадок. При помощи электронного микроскопа избыточные а-цепи обнаруживаются как в ядре, так и в цитоплазме эрйтрокариоцитов и ретикулоцитов [Polliack, Rachmilewitz, 1973].

Основные нарушения в ядре при талассемии наступают после начала синтеза глобина. Вероятно, избыточный синтез -цепи яв­ляется главной причиной неэффективного эритропоэза при -талассемии. Эритрокариоциты гибнут в костном мозге, а это приво­дит к нарушению соотношения между резко раздраженным крас­ным ростком костного мозга и небольшим повышением уровня ретикулоцитов. Гибель эритрокариоцитов костного мозга и в меньшей степени гибель ретикулоцитов и эритроцитов перифери­ческой крови в селезенке приводит при гомозиготной форме к выраженному малокровию. При этом в селезенке и печени обна­руживаются очаги красного кроветворения. Избыточное крове­творение приводит к деформациям костей, выраженная гипоксия — к нарушению развития ребенка.

Имеется параллелизм между степенью инемии и избытком цепи [Bank, 1977]. Работами Gabuzda с соавт. (1963), Braverman, Bank (1968) было установлено, что более высокий уровень фетального гемоглобина в клетках приводит к меньшей степени разрушения клеток в связи с тем, что в этих клетках избыточные а-цепи находятся не в свободном состоянии, а связаны с -цепями в виде гемоглобина F. У некоторых больных гомозиготной талас­семией нет тяжелых признаков болезни. Анемия у них не так резко выражена, они могут жить без постоянных гемотрансфузий. Болезнь клинически у них расценивается не как thalassemia major, а как thalassemia intermedia. По мнению Bank, у этих лиц имеется повышенная способность к разрушению избыточных цепей глоби­на, что приводит к меньшей степени разрушения эритрокариоци­тов. В то же время были выявлены больные гетерозиготной -талассемией с более тяжелым клиническим течением. У этих боль­ных обнаруживаются нередко включения выпавших в осадок избыточных -цепей. Предполагается, что тяжесть течения гете­розиготной талассемии у этих больных обусловлена недостаточной способностью клеток избавляться от избыточных -цепей.

При -талассемии в случае полного отсутствия синтеза -це­пи и в связи с этим полного отсутствия гемоглобина А, А2 и F наступает водянка плода, связанная с тяжелой аноксией, и внут­риутробная смерть. Избыток -цепей при -талассемии способен образовывать гемоглобин, состоящий из четырех -цепей, — гемо­глобин Н. Клетки, содержащие гемоглобин Н, очень легко уда­ляются из циркуляции селезенкой. Анемия при гемоглобинопатии Н обусловлена как гемолизом периферических эритроцитов, так и недостаточным синтезом гемоглобина.

Геногеография талассемий.В связи с тем что гомозиготная талассемия приводит к ранней смерти, популяционное исследование распространения та­лассемии может опираться лишь на выявление гетеро­зиготных носителей патологии. Наиболее широко рас­пространена в мире-талассемия; она наблюдается в странах Средиземноморья, среди народов Юго-Восточ­ной Азии, Африки, на островах Тихого океана. В раз­личных районах Италии выявляется от 7до 15%стра­дающих талассемией. Широко распространена талас­семия среди жителей Греции, арабских стран, в Таи­ланде, Китае. Значительное число больных талассеми­ей выявлено среди испанцев, португальцев (Lehmann). В Советском Союзе первое сообщение о талассемии было сделано в 1956г. К. В. Степановой. В дальней­шем появились работы о значительном распростране­нии талассемии в Азербайджане [Эфендиев Ф. А., Ахундова А. М., I960],Грузии [Местиашвили И. Г., 1973], Средней Азии среди таджиков [Гарькавцева Р. Ф., 1955]и бухарских евреев [Бриллиант М. Д. и др., 1966]. По данным А. А. Воронова, в низменных районах Азербайджана гетерозиготная-талассемия встречается у 7—10%населения. Случаи гетерозигот­ной-талассемии зарегистрированы среди русских, украинцев, евреев, армян, узбеков [Идельсон Л. И. и др., 1966;Алексеев Г. А., Токарев Ю. Н., 1969; Идельсон Л. И., Дидковский Н. А., 1970;Бахрамов С. М. и др., 1976].

-Талассемия обнаруживается среди жителей Ни­герии, у американских негров, в Италии, Греции, Таи­ланде. Гемоглобинопатия Н — одна из форм-талас­семии — выявлена среди итальянцев, индусов, китай­цев. В Советском Союзе спорадические случаи гемо­глобинопатии Н или других вариантов-талассемии выявлены среди русских, евреев [Идельсон Л. И., 1970, 1972, 1977].азербайджанцев [Назарли А. Г., 1970; Кулагин М. Н., Колодей С. В., Токарев Ю. Н., 1978], таджиков [Гарькавцева Р. Ф., Мусницкая Е. Н., Асанов А. Ю., 1973].