26.1.2. Коагуляционный гемостаз

При повреждении более крупных сосудов (артерий и вен) гемостаз осуществляется не только при участии тромбоцитов, но и благодаря свертыванию крови и образованию коагуляционного тромба. Необходимым условием для возникновения коагуляционного тромба является взаимодействие не только плазменных и тромбоцитарных, но и тканевых факторов. Фосфолипиды тромбоцитарных мембран (ф.3 тромбоцитов) являются местом, где происходит фиксация прокоагулянтов и их активация.

Свертывание крови - сложный аутокаталитический процесс, при котором происходит последовательная активация неактивных плазменных факторов и образование сериновых протеаз.

Выделяют три последовательные стадии коагуляционного гемостаза, в частности представенные образованием: 1) активной протромбиназы; 2) тромбина; 3) фибрина.

Образование активной протромбиназы происходит по внутреннему и внешнему пути.

Внутренний путь образования протромбиназы начинается с контактной активации фактора XII при повреждении сосудистой стенки. Этому способствуют обнаженные нити коллагена и действие протеаз поврежденного эндотелия (рис.26-1). Фаза контактной активации завершается образованием активного ф. XI (ф. ХIа). В этом процессе участвуют факторы Флетчера (плазменный прекалликреин, ПП) и Фитцджеральда (высокомолекулярный кининоген, ВМК), которые ускоряют активацию ф. ХI и дополнительно обеспечивают активацию ф. XII, а также ионы цинка . Фактор ХIа на мембране тромбоцитов превращает ф.IХ в ф. IХа. Далее образуется энзимсубстратный комплекс с включением ф.IХа, ф. Х, кофермента ф.VIII и участием ионов Са²⁺. Результатом этого процесса служит образование ф.Ха.

.

Повреждение сосудистойстенки

нарушения слоя эдотелиальных гликозаминогликанов, обнажение коллагеновых нитией,высвобождение ф.IIIи ферментов)

ф.VIIф.VIIa+ф.III-+ Ca²⁺

Внутренний путь

(время : 25-38 сек)

Внешний путь

(время 10-14 сек)

ф.Х IIф.ХIIa

Тканевой фактор (ф.III) +Ca²⁺

ф.Х I ф.Х a

ф.IХ-+Ca²⁺ ф.IХ a+

фVIII

Рис. 26-1. Схема образования активной протромбиназы

Фактор VIII является сложным мультимерным белком, состоящим из нескольких субъединиц. В качестве транспортной субъединицы ф.VIII служит фактор Виллебранда (ф.W), который обеспечивает стабильность в циркуляторном русле ф.VIII и необходимую концентрацию его в зоне поврежденияПоэтому при выраженном дефиците ф.W отмечается дефицит активности ф.VIII.

Внешний путь образования протромбиназы реализуется при повреждении сосудистой стенки и взаимодействии тканевых, тромбоцитарных и плазменных факторов гемостаза. При повреждении тканей (например, сосудистой стенки) в кровь попадает тканевой тромбопластин (ф.III), представляющий собой липопротеид, содержащий фосфолипиды и обладающий протеазной активностью. Большую роль в механизмах высвобождения данного тканевого фактора могут играть цитокины (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОα), которые активируют образование и выделение ф. III из эндотелиальных клеток и моноцитов. Тканевой тромбопластин образует комплекс с ф.VII и ионами Са²⁺; этот комплекс активирует ф. Х. Внешний механизм ускоряет образование активной протромбиназы, представленной комплексом (ф. Ха + ф.V + ф.3 тромбоцитов + Са²⁺).

Существует дополнительная возможность активации ф.IX и XI комплексом ф.III- ф.VII (петля Джоссо), что способствует усилению образования тромбина во внутреннем пути.

Образование тромбина происходит из протромбина, расщепляемого с участием активной протромбиназы (рис. 26-2).

Фактор Ха, входящий в состав протромбиназы, отщепляет от молекулы протромбина большой фрагмент и образуется неактивный промежуточный продукт - протромбин 2, в дальнейшем он расщепляется ф.Ха до тромбина, который расщепляет фибриноген до фибрина. Образовавшийся тромбин регулирует тромбиногенез, расщепляя молекулу протромбина до неактивного протромбина 1 и тем самым, препятствуя образованию новых порций тромбина.

Основная функция тромбина – расщепление фибриногена и образование фибрина. Он также способствует агрегации и реакции высвобождения тромбоцитов, биосинтезу тромбоксана А_2, активации ф.XIII и др. (рис. 26-3) В клинике многофакторное влияние тромбина (особенно при гипертромбинемии) на гемостаз имеет определяющее значение у больных с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Образование фибрина происходит под влиянием тромбина, расщепляющего фибриноген и превращающего его сначала в растворимый, а позже - и в нерастворимый фибрин (рис. 26-2). Превращение фибриногена в фибрин осуществляется в три стадии.

1-я стадия - протеолиз фибриногена тромбином (пептиды А и В отщепляются от аминокислотного участка - и -цепей) и образование фибрин-мономера.

2-я стадия - полимеризация фибрин-мономера и образование растворимого фибрин - полимера, чувствительного к плазмину.

З-я стадия - стабилизация растворимого фибрина под влиянием ф. ХIII и образование нерастворимого фибрина, устойчивого к плазмину.

Протромбин (ф.II) тромбин (IIa)

Ретракция фибрина

Фибриноген фибрин -

(Ф.I) мономер

( Ф.i А)

XIII +Ca ²⁺ XIIIa

+ФПА+ФПВ

Фибрин Iполимер растворимый

Фибрин II- полимер

( нерастворимый )

ФП В

Тромбостенин тромбоцитов

Рис. 26-2. Схема образования тромбина и фибрина (общий путь)

Ф.ХIII (трансамидаза, фибринстабилизирующий фактор) синтезируется в печени, находится в плазме, тромбоцитах, эритроцитах и сосудистой стенке. В плазме ф. ХIII находится в виде неактивного предшественника, который активируется тромбином в присутствии ионов Са²⁺. Ф.ХIIIа стабилизирует фибрин посредством образования в молекуле фибрин-полимера ковалентных поперечных связей. После стабилизации фибрина образуется красный тромб, состоящий из нерастворимого фибрина и форменных элементов крови (преимущественно эритроцитов). Дальнейшее уплотнение тромба происходит за счет ретракции (сжатия) под влиянием тромбостенина тромбоцитов.

Рис. 26-3. Эффекты действия тромбина