Повреждение мембранного аппарата ферментных систем кардиомиоцитов

Мембраны и энзимы клеток миокарда повреждаются при СН в результате действия нескольких патогенетических факторов. К числу основных среди них относятся следующие.

Избыточная интенсификация свободнорадикального перекисного окисления липидов (СПОЛ) и кардиотоксическое действие продуктов этого процесса.Главными причинами интенсификации СПОЛ при сердечной недостаточности являются: - увеличение содержания в миокарде прооксидатных факторов (продуктов гидролиза АТФ, катехоламинов, востановленных форм метаболитов и коферментов, металлов с переменной валентностью, в частности – железа миоглобина); -снижение активности и/или содержания факторов антиоксидантной защиты клеток миокарда (как ферментной природы: каталаз, глютатионпероксидаз, супероксиддисмутазы, так и неферментной: токоферолов, соединений селена, убихинонов, аскорбиновой кислоты и др.); -избыток субстратов СПОЛ(высших жирных кислот, фосфолипидов, аминокислот, белков).

Чрезмерная активация гидролитических ферментов клеток миокарда.Это обусловлено накоплением в них: -ионов водорода (способствующих высвобождению и активации гидролаз лизосом); - ионов кальция (активирующих свободные и мембраносвязанные липазы, фосфолипазы, протеиназы); - избытка катехоламинов, высших жирных кислот и продуктов СПОЛ, активирующих фосфолипазы.

Детергентное действие на мембраны кардиомиоцитов амфифильных молекул(продуктов СПОЛ и гидролиза липидов). Оно подразумевает: - внедрение указанных молекул в мембраны с нарушением конформации последних; - «вытеснение» из мембран интегральных и периферических белков («депротеинизация» мембран), липидов («делипидизация» их) и разрушение клеточных мембран; - образование трансмембранных, сквозных каналов проницаемости.

Внедрение амфифилов (греч. amphiс обеих сторон,philoлюблю – молекулы, имеющие две группировки: полярную – гидрофильную и неполярную – гидрофобную и способные в связи с этим, проникать как в липидную, так и нелипидную фазы мембран) в клеточные мембраны обусловливает изменение их физических, структурных и ферментных свойств. Это проявляется нарушением функций клеток. Высокой способностью проникать в биомембраны в них и фиксировать обладают молекулы ВЖК, лизофосфатидов, фосфолипидов. Они высвобождаются из липидных компонентов кардиомиоцитов в результате активации липолиза или разрушения мембран органелл под влиянием причин, вызывающих СН, а также могут захватываться кардиомиоцитами из плазмы крови. Внутриклеточное накопление амфифилов может быть следствием увеличения содержания в них ацетил-КоА (в норме окисляющегося в митохондриях), который как известно стимулирует синтез липидов.

Механизм действия амфифильных соединений на липидный слой мембран различен в зависимости от их концентрации: - при низком содержании амфифилових молекулы внедряются в липидную фазу мембран и изменяют нормальную последовательность фосфолипидов, нарушают липидобелковые межмолекулярные взаимодействия, меняют конфигурацию биомембран в связи с «клинообразной» структурой большинства амфифилов, вызывают локальные разрывы липидного слоя мембраны; -высокое содержание амфифилов сопровождается образованием из них мицелл. Включение мицелл в мембраны ведет к разрыву их двойного липидного слоя, что сопровождается освобождением мембранных липидов и образованием так называемых «смешанных» мицелл, содержащих фосфолипиды мембран и мицелл. Таким путем высокие концентрации амфифилов способны нарушать структуру не только липидного слоя, но и в целом мембран клеток. Образование сквозных (трансмембранных) каналов устраняет в норме избирательную направленность транспорта ионов, жидкости, субстратов и продуктов метаболизма, других веществ, что, как правило, приводит к гибели клетки.

Торможение процессов ресинтеза денатурированных липидных и белковых молекул мембран и ферментов, а также – синтеза их заново.Это обусловлено, в основном, нарушением энергообеспечения и дефицитом субстратов пластических процессов в миокарде в условиях СН.

Модификация конформации белковых и липопротеидных молекул. Вызвана «деэнергизацией» (дефосфорилированием) указанных молекул в условиях нарушенного процесса энергообеспечения кардиомиоцитов.

Перерастяжение и микроразрывы сарколеммы и мембран органел клеток миокарда.Обусловлены увеличением внутриклеточного осмотического и онкотического давления (вызвано избытком в клетках гидрофильных ионовNa⁺,Ca²⁺, органических соединений – лактата, пирувата, глюкозы, адениннуклеозидов и др.), ведущее к гипергидратации и набуханию кардиомиоцитов.

В целом, альтерация мембран и ферментов клеток миокарда указанными факторами представляет собой главное, а нередко и инициальное, звено патогенеза СН.Изменение физико-химических свойств и конформации молекул белка (структурных и ферментных), липидов, фосфолипидов и липопротеидов обусловливает как обратимые, так и необратимые повреждения структур и функции мембран и энзимов, в том числе – митохондрий, ЭПР, миофибрилл, сарколеммы и других структур, обеспечивающих реализацию сократительной и ритмической функций сердца.