Классификация tnm

T	Толщина	Изъязвление
T1	< = 1,0 мм	a: без изъязвления и уровень II/III b: с изъязвлением или уровень IV/V
T2	1,01 - 2,0 мм	a: без изъязвления b: с изъязвлением
T3	2,01 - 4,0 мм	a: без изъязвления b: с изъязвлением
T4	> 4,0 мм	a: без изъязвления b: с изъязвлением

N	Количество метастатических узлов	Метастатическая масса в узле
N1	1 узел	a: микрометастаз*
		b: макрометастаз**
N2	2-3 узла	a: микрометастазы*
		b: макрометастазы**
		c: транзитный
		метастаз(ы)/сателит(ы) без метастатических узлов
N3	4 или больше метастатических узлов, или конгломе-рат сливные) узлов, или транзитный метастаз(ы) /сателит(ы) с метастатическим узлом (узлами)

M	Локализация	Уровень лактатдегидро- геназы в плазме
M1a	Отдалённые кожные, подкожные или в лимфатические узлы	Hормальный
M1b	Лёгкие	Hормальный
M1c	Все другие висцеральные метастазы	Hормальный
	Любые отдалённые метастазы	Повышенный

*Микрометастазы диагностируются после сторожевой или избирательной лимфаденэктомии.

**Макрометастазы — это клинически выявленные метастазы в лимфатические узлы, подтверждённые терапевтической лимфаденэктомией или если метастазы в лимфатические узлы распространяются экстракапсулярно.

G- Гистопатологическая градация. КатегорияGпри этом типе опухолей не применяется.

Таблица 4

Группирование по стадиям

	Клиническое стадирование*			Морфологическое стадирование**
	TNM			pTNM
0	Tis	N0	M0	Tis	N0	M0
IA	T1a	N0	M0	T1a	N0	M0
IB	T1b	N0	M0	T1b	N0	M0
	T2a	N0	M0	T2a	N0	M0
IIA	T2b	N0	M0	T2b	N0	M0
	T3a	N0	M0	T3a	N0	M0
IIB	T3b	N0	M0	T3b	N0	M0
	T4a	N0	M0	T4a	N0	M0
IIC	T4b	N0	M0	T4b	N0	M0
III***	Любое T	N1, N2, N3	M0
IIIA				T1-4a	N1a	M0
				T1-4a	N2a	M0
IIIB				T1-4b	N1a	M0
				T1-4b	N2a	M0
				T1-4a	N1b	M0
				T1-4a	N2b	M0
				T1-4a/b	N2c	M0
IIIC				T1-4b	N1b	M0
				T1-4b	N2b	M0
				Любое T	N3	M0
IV	Любое T	Любое N	Любое M1	Любое T	Любое N	Любое M1

*Клиническое стадирование включает гистологическое исследование первичной опухоли и клиническое/радиологическое обследование для определения метастазов. Обычно это производится после полного иссечения первичной опухоли с клинической оценкой регионарных и отдалённых метастазов.

**Морфологическое стадирование включает гистологическое исследование как первичной опухоли, так и регионарных лимфатических узлов после частичной или полной лимфаденэктомии. Исключением является морфологическая стадия 0 или IA, при которой гистологическое исследование лимфатических узлов не требуется.

***При клиническом стадировании в стадии IIIподгрупп нет.

Клиника и диагностика меланом кожи

Клинические проявления и течение меланом кожи очень мно­гообразны. Клиницист повседневно сталкивается с ранними, раз­витыми и поздними формами меланом.

Диагностика меланомы в ранних стадиях предусматривает, преж­де всего, исследование образования на коже, по поводу которого обратился пациент, и всей кожи рутинным физикальным методом при хорошем освещении и использовании увеличительного стекла.

Поскольку связь меланомы с родинками, пигментными невусами довольно высока, обращают особое внимание на следующие начальные симптомы их активизации:

• быстрый рост невуса, ранее остававшегося неизмененным или увеличивавшегося медленно;

• уплотнение невуса, асимметричное увеличение одного из его участков;

• изменение пигментации (усиление или уменьшение);

• появление красноты в виде венчика вокруг невуса;

• выпадение волос с его поверхности;

• появление ощущения наличия невуса, возникновение зуда,

чув­ства жжения, напряжения, покалывания;

• появление папилломатозных выростов, трещин, изъязвления, кровоточивости.

Приведенные признаки представляются весьма важными в плане ранней диагностики меланомы кожи.

При пигментных новообразованиях не следует применять инцизионную биопсию из-за опасности быстрой генерализации опухолевого процесса в случае меланомы и возможности малигнизации меланомоопасного пигментного невуса.

Следовательно, клиническая диагностика является основной в распознании меланомы. Применяют цитологическое исследование отпечатков при изьязвленных опухолях. В неясных случаях заключительный этап диагностики состоит в иссечении опухоли в пределах здоровой кожи со срочным гистологическим исследованием на операционном столе. Обязательным является тщательное исследование регионарных лимфатических узлов путем пальпации и УЗС.

Лечение меланом кожи

Хирургическое лечение. Хирургический метод может использоваться как самостоятель­но, так и быть составляющей частью комбинированного, комплек­сного или многокомпонентного способов лечения. Он является основным в общем плане лечения большинства больных меланомой кожи. На протяжении ряда лет существенно менялись взгляды как на тактические, так и на технические аспекты хирургического вмешательства при лечении меланом. Это в значительной мере свя­зано со своеобразием биологических и морфологических особенно­стей пигментных опухолей: высокой склонностью к субклиническо­му метастазированию, феноменом сегрегации меланоцитов, легко­стью инвазии клеточных элементов в сосудистое русло и так назы­ваемой «универсальной органотропностью», а также с ограниченны­ми возможностями радикального лечебного воздействия на меланому иными противоопухолевыми средствами и способами. По мере со­вершенствования техники хирургических вмешательств, включая раз­работку новых видов кожной пластики, и расширения возможностей нехирургических терапевтических воздействий на первичную опухоль и ее метастазы наметилась тенденция к преодолению принципиаль­ных разногласий в отношении объема хирургических операций, пока­заний к превентивным вмешательствам на регионарном лимфатичес­ком аппарате, тактики при рецидивах и метастазах, показаний к ком­бинированному и комплексному лечению.

Хирургическое лечение складывается из оперативного вмешатель­ства на первичном очаге опухоли и, по показаниям, на зонах реги­онарного метастазирования.

Показанием к хирургическому лечению, как самостоятельному методу, могут служить начальные и развитые формы меланом без метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Хирургическое вмешательство на первичном очаге при меланоме имеет определенные особенности. Оно должно проводить­ся, как правило, под общим обезболиванием, поскольку при мест­ной инфильтрационной анестезии значительно увеличивается опас­ность диссеминации опухолевых клеток. Общие онкологические правила - радикальность удаления опухоли и абластичность вме­шательства, включая бережное отношение к тканям, — имеют в случае меланомы особо важное значение в связи с отмеченными выше ее биологическими и патогистологическими особенностями. Объем хирургического вмешательства в значительной мере опре­деляется размерами, характером роста и местом расположения пер­вичного очага. Общим правилом является широкое хирургическое или электрохирургическое иссечение опухоли с окружающей ко­жей, подкожной клетчаткой, мышечной фасцией или апоневрозом. Разрез кожи должен отстоять от краев опухоли на 3—5 см. на ко­нечностях и 5—8 см. на туловище. Подлежащие ткани рассекаются по линии кожного разреза, препарат удаляется единым блоком с опухолью в центре. При этом образуется круглый или овальный кожно-подкожно-фасциальный дефект тканей диаметром до 9—12 см. и до 15—20 см. соответственно. При наличии признаков высо­кой агрессивности опухолевого процесса (изъязвление, быстрый рост опухоли, сателлиты, инфильтрация основания опухоли, перифокальное воспаление) радиус иссечения увеличивают, преимуще­ственно в направлении зон регионарного лимфооттока. Следует указать, однако, что излишний радикализм при иссечении первич­ного очага нецелесообразен, поскольку при этом онкологическая эффективность не увеличивается, а вероятность осложнений со стороны послеоперационной раны возрастает. При меланоме in situ, лентигомеланоме с толщиной до 1,5 мм. и I — II уровне инвазии, а также при поверхностно-распространяющейся меланоме толщи­ной до 0,76 мм и I уровне инвазии, т.е. в принципе при I стадии заболевания, допустимо рассекать кожу в 1—2 см от края опухоли. В случае более высоких стадий меланомы, особенно при узловой форме, опухоль иссекают в указанных выше, значительно более широких пределах, т.е. на расстоянии не менее 3 — 5 см. от ее края. Исключение составляют опухоли на лице, кисти, у естественных отверстий - в этих случаях разрезы ограничивают 2—3 см. Если опухоль располагается на пальцах, в межпальцевых промежутках, подногтевом ложе, приходится прибегать к ампутации пальцев, резекциям костей стопы или кисти. При локализации меланомы на коже ушной раковины в верхней или центральной части, как пра­вило, показано полное ее удаление, только в случае расположения опухоли в области мочки уха допустима резекция нижней полови­ны ушной раковины. При расположении первичного очага меланомы вблизи зоны регионарного лимфатического барьера оба иссекаются в едином блоке.

Непосредственно перед операцией на коже вокруг опухоли кра­сящим веществом намечают контуры предполагаемого разреза (раз­резов), обязательно используя при этом линейку с сантиметровой шкалой. Все хирургические манипуляции, в том числе даже обра­ботка операционного поля, должны производиться без травматизации опухоли. В ходе операции следует строго соблюдать принци­пы абластики, исключить механический контакт опухоли с окру­жающими тканями. Кожно-подкожно-фасциальный или кожно-подкожно-апоневротический лоскут с опухолью удаляют, начиная с проксимальных отделов раны. Обязательна смена перчаток после иссечения этого блока тканей.

Следует иметь в виду, что указанные выше размеры иссечения первичного очага меланомы нельзя рассматривать как строго обя­зательные. Границы и глубина иссечения в каждом конкретном слу­чае могут быть индивидуальными, но объем операции должен ук­ладываться в рамки общепринятых правил обеспечения радикаль­ного вмешательства при меланоме. Что касается альтернативы — ножевое или электрохирургическое иссечение, — то мы придер­живаемся мнения онкологов, предпочитающих широкое ножевое удаление меланомы и прибегающих к электроэксцизии только в следующих случаях: а) при планировании радикальной операции, когда анатомические соображения вынуждают ограничить радиус иссечения меланомы, например при локализации опухоли вблизи мелких суставов, естественных отверстий и т.д.; б) при генерали­зованной меланоме, когда возникает необходимость в сугубо пал­лиативном удалении большой, изъязвляющейся, кровоточащей или распадающейся опухоли с целью облегчения страданий больного. Некоторые исследователи применяют при иссечении мела­номы лазерное излучение или токи высокой частоты в 3,8 МГц., однако целесообразность их использования в широ­кой практике еще требует специального углубленного изучения, поскольку они имеют, наряду с положительными характеристика­ми, ряд существенных недостатков.

В результате хирургического вмешательства образуется ране­вой дефект, иногда довольно обширный. Рану, если она располага­ется не на лице, стопах или кистях, допустимо оставлять откры­той. В этих случаях тщательно контролируется развитие грануляций, состояние раны, при отсутствии рецидива в ряде случаев за­тем может быть предпринята кожная пластика. Однако в настоя­щее время после широкого иссечения меланомы, как правило, при­бегают к первичной пластике образовавшегося дефекта тканей.

Кожно-пластические операции могут быть выполнены по различным методикам. Накануне операции в каждом конкретном случае хирург должен вновь обсудить вид и план проведения плас­тической операции, разметить направления предполагаемых раз­резов для образования и перемещения лоскутов и т.д.

Среди первичных кожно-пластических оперативных вмеша­тельств после широкого иссечения меланомы наиболее часто для закрытия дефекта тканей используются следующие методы: плас­тика местными тканями; свободная пересадка кожи; комбиниро­ванная кожная пластика; аутотрансплантация комплекса тканей на микрососудистых анастомозах.

Второй компонент хирургического лечения — регионарная лимфаденэктомия. Результаты многолетних кооперированных исследований международной группы по диагностике и лечению меланомы, проводившихся в рамках ВОЗ, убедительно свидетель­ствуют, что регионарная лимфаденэктомия показана только при наличии метастазов в лимфатических узлах, т.е. при клинически определяемых метастазах или при увеличении регионарных лим­фатических узлов с подозрением на метастатическое поражение. Показания же к ним должны определяться крайне осторожно, осо­бенно в случаях, когда ставится вопрос о превентивном удалении регионарного лимфатического аппарата. Здесь необходим строгий индивидуальный подход, причем следует учитывать, что, по дан­ным ряда авторов, при таких локализациях чаще поражаются подкрыльцовые, чем паховые, лимфатические узлы.

Выше приведены основные положения, с которыми сталкива­ется онколог при хирургическом лечении меланомы кожи. Следует еще раз подчеркнуть, что хирургическое вмешательство в качестве единственного метода лечения может применяться лишь при на­чальных или развитых формах меланомы кожи, как правило, без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. При более развитых формах приоритет должен быть отдан комби­нированному или комплексному методам лечения.

Комбинированное лечение

Показанием к комбинированному лечению может явиться раз­витый опухолевый процесс, соответствующий, по данным комп­лексного обследования, стадиям pT36N0M0, pT4N0M0, pTMN,N0 с быстрым ростом первичной опухоли, экзофитной формой роста, наличием изъязвления новообразования, перифокальной воспали­тельной реакции, сателлитов, признаков регионарных метастазов, а также ухудшающих прогноз обстоятельств.

Противопоказанием к комбинированному лечению служат от­даленные метастазы, тяжелые сопутствующие заболевания, тяже­лое общее состояние и преклонный возраст больных.

Комбинированное лечение слагается из радикального хирурги­ческого вмешательства и других, дополнительных видов воздей­ствия на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне пораже­ния, используемых перед, во время и (или) после операции.

Наиболее распространенный компонент комбинированного ле­чения — предоперационная лучевая терапия, основной целью которой в операбельных случаях является девитализация опухоли. В результате создаются условия для более абластичного проведе­ния хирургической операции, профилактики местно-регионарных рецидивов и снижения вероятности отдаленного метастазирования.

По рекомендациям сотрудников МНИОИ им. П.А. Герцена, предоперационное облучение первичной опухоли следует прово­дить с помощью аппаратов близкофокусной рентгенотерапии или электронным пучком в разовой дозе 4 — 5 Гр. с включением в поле облучения неизмененной кожи на расстоянии 3 см. от краев опухо­ли. В процессе облучения поле постепенно уменьшают так, что четвертая часть дозы приходится на зону, занятую самой опухо­лью. Суммарная доза составляет 80 — 100 Гр. При метастазах в регионарных лимфатических узлах проводят дистанционную гам­ма-терапию в суммарной очаговой дозе 40 — 45 Гр; первичный очаг и зону расположения метастазов облучают одновременно. Хирур­гическое вмешательство на первичной опухоли и регионарных лим­фатических узлах производят после стихания кожной реакции, а при ее отсутствии — сразу по окончании лучевой терапии.

В зада­чи предоперационного облучения входят: снижение биологичес­кого потенциала опухоли, тотальное повреждение субклинических очагов опухолевого роста, уменьшение объема, ограничение, ку­пирование параканкрозного воспаления, в задачи послеопераци­онного — повреждение отдельных, оставшихся в ране опухолевых клеток и субклинических очагов опухолевого роста.

Среди физических факторов, модифицирующих радиочувстви­тельность злокачественных новообразований, одно из ведущих мест занимает искусственная гипертермия. Биологическая целесообразность применения гипертермии теоретически обоснована и доказана многочисленными экспериментальными исследовани­ями. Установленные различия физико-химических свойств опухолевых и нормальных тканей создают реальные предпосылки для избирательного повреждающего и сен­сибилизирующего действия гипертермии на опухоль. В результате прямой повреждающий эффект гипертермии на опухоль реализу­ется через ингибицию синтеза нуклеиновых кислот, белка, тормо­жение кровотока, снижение рН, ингибицию дыхания, активацию лизосом. Усиливающий же противоопухолевый эффект гипертер­мии связан с сенсибилизацией опухолевых клеток к радио- и химио­терапии через модификацию митотического цикла, улучшение трансмембранного переноса, повышение чувствительности к ле­карственным препаратам, иммунного ответа организма. Вслед­ствие сниженного (особенно в гипоксических зонах) объемного кровотока опухоли могут перегреваться, по крайней мере на 1—2° С больше, чем окружающие ткани, при этом усиливается их тепло­вое повреждение и эффект последующего облучения . В ко­нечном счете под влиянием гипертермии (например, в диапазоне 42—43°С, 30—60—120 мин.) в опухолях, в отличие от нормаль­ных тканей, возникают продолжительные по времени и глубокие, вплоть до необратимых, микроциркуляторные нарушения. Обес­печивается разнонаправленный радиомодифицирующий эффект в отношении опухолевых и нормальных тканей, при этом расширя­ется радиотерапевтический интервал.

Комплексное лечение

В связи с особенностями биологии опухолевого роста и разви­тия меланом, характеризующимися склонностью к быстрому рас­пространению процесса вообще и вскоре после хирургического вмешательства на первичном очаге в частности, наиболее патоге­нетическими представляются методы, включающие общие воздей­ствия. Особенно целесообразными и необходимыми они становят­ся при прогностически неблагоприятных формах заболевания и наличии отягчающих прогноз обстоятельств. В таких случаях, как и при развитых и генерализованных формах заболевания, приме­няется комплексное лечение.

Как известно, под комплексным лечением понимают такой вид терапии, в который входят два или несколько разнородных воздей­ствий на опухолевый процесс, но при этом обязателен хотя бы один метод лечения, направленный на уничтожение опухолевых клеток, циркулирующих в кровяном русле или осевших в тканях за преде­лами местно-регионарной зоны поражения (химио, гормонотера­пия и т. д.). Комплексному лечению больных меланомой посвяще­но большое число исследований. Приводимые разными авторами результаты противоречивы, так что разработка эффективных схем комплексного лечения меланомы представляет собой весьма акту­альную проблему современной онкологии.

В план комплексного лечения меланом входит ряд противоопу­холевых воздействий: хирургическое, электрохирургическое, лазер­ное удаление опухолевых образований, системная и регионарная, моно- и полихимиотерапия, лучевая терапия, в том числе паллиа­тивная, иммунотерапия, гормонотерапия и т. д. С появлением но­вых лекарственных препаратов, разработкой наиболее рациональ­ных их комбинаций и условий использования расширяются воз­можности комплексной терапии меланом. При этом незыблемым остается принцип адекватного применения тех или иных компо­нентов комплексного лечения в строгой зависимости от характера и распространенности опухолевого процесса и с учетом сомати­ческого состояния каждого конкретного больного, его функциональ­ных резервов и возможностей.

Одним из ведущих противоопухолевых воздействий в рамках комплексного лечения является химиотерапия. Большинство исследователей считают, что химиотерапевтичес­кие воздействия сами по себе пока еще не позволяют обеспечить надежную профилактику рецидивов и метастазов меланомы, преж­де всего из-за относительно низкой чувствительности ее к цитостатическим средствам, в том числе к самым современным. Воз­никает, следовательно, необходимость в повышении эффективнос­ти лекарственного лечения не только путем разработки и внедре­ния новых химиопрепаратов, но и за счет усовершенствования ре­жимов введения лекарств, изменения условий их действия посред­ством применения модификаторов химиочувствительности опухо­лей, использования иммуностимуляторов и иммуномодуляторов.

Иммунологические аспекты в проблеме лечения меланом привлекают особое внимание, потому что эта опухоль относится к разряду иммунозависимых новообразований. В свя­зи с этим и с учетом неудовлетворительных результатов лечения меланом кожи с метастатическим поражением регионарных лим­фатических узлов (по данным большинства авторов, пятилетняя выживаемость находится в пределах 20—30%) в последние два десятилетия были предприняты многочисленные исследования, посвященные иммуно- и химиоиммунопрофилактике рецидивов и метастазов меланомы после радикальной хирургической операции. Особое внимание в качестве агента, воздействующего на опу­холь и иммунную систему, уделяется интерферону. Он входит в группу естественных белков, продуцируемых некоторыми клетка­ми в ответ на воздействие бактерий, вирусов, опухолевых клеток.

Противопоказаниями к лечению интерфероном являются: сер­дечно-сосудистая недостаточность, состояние после шунтирования коронарных сосудов, нарушения мозгового кровообращения, со­стояние депрессии в анамнезе; возраст сам по себе не служит про­тивопоказанием к лечению.

Следует отметить, что, по данным некоторых исследователей, при высокодозном режиме лечения интерфероном почти в 50% случаев приходится снижать дозировку из-за побочных эффектов и осложнений, так что низкодозные схемы также представляют практический интерес.

Заключение: следует отметить, что новые познания биологии опухоли приводят к разработке новых подходов к лечению метастатической меланомы. На сегодняшний день проводятся широкомасштабные исследования возможности генной терапии, вакцинотерапии, антиангиогенной терапии, моноклональных антител и др.

Лекция 5