Рак поджелудочной железы с.В. Соколова, к.А.Корнеев

«Распознавание рака поджелудочной железы

и тем более излечение от этого недуга

представляет собой одну из наиболее

трудных задач клинической медицины».

В.Х.Василенко

В последние десятилетия среди онкологических заболеваний рак поджелудочной железы по частоте приобретает лидирующее положение у населения большинства индустриально развитых стран. Наиболее высокий уровень смертности от этого заболевания отмечен в США, а наиболее низкий в Японии и Италии. В России по структуре заболеваемости рак поджелудочной железы занимает 7-8 место среди всех злокачественных опухолей, 4 место среди опухолей желудочно-кишечного тракта и составляет 70% среди опухолей панкреатодуоденальной зоны. Заболеваемость раком поджелудочной железы в России увеличивается в среднем на 1.2% в год. Среди городского населения рак поджелудочной железы встречается чаще, чем среди жителей сельской местности, у мужчин - в 2 раза чаще, чем у женщин. В структуре смертности от злокачественных новообразований в России удельный вес рака поджелудочной железы составляет около 5%.

Этиология, факторы риска

Экспериментально установлено, что важную роль в возникновении рака поджелудочной железы играют присутствующие в табаке компоненты нитрозамина, избыточное потребление животного протеина и углеводов. Наблюдается связь развития рака поджелудочной железы с работой в некоторых областях химической промышленности. Повышенный риск развития заболевания отмечают у лиц, страдающих хроническими воспалительными процессами в поджелудочной железе, которые приводят к усиленной пролиферации и дисплазии эпителия протоков. В частности, к предраковым заболеваниям относят индуративный панкреатит, кисты поджелудочной железы (постпанкреатические и посттравматические). Известны и другие факторы, приводящие к развитию заболевания: алиментарное ожирение, сахарный диабет, хронический алкоголизм, отягощенная наследственность. Исследования молекулярной биологии дают основания отводить приоритетную роль в развитии рака ПЖ повреждению молекул ДНК. В частности у большинства больных обнаруживают снижение содержания генов супрессии опухоли р16 и р53, мутацию в Кirsten-rasонкогене, повышенную экспрессиюHER2/newонкогена и др. Поэтому совершенствование молекулярной диагностики позволит диагностировать опухоль до появления клинических признаков.

Патологоанатомическая характеристика

Локализация. Чаще всего встречается рак головки поджелудочной железы (70 – 75%). Опухоли тела составляют 20 – 25%, хвоста - около 10%. Тотальное поражение органа наблюдается у 2 – 5% больных.

По характеру роста различают узловые (экзофитные) и диффузные формы. Преобладают узловые формы. Они представляют собой бугристые, плотные образования различных размеров, диаметром в среднем 5.0 – 6.0 см. Опухоль сдавливает протоки железы и приводит к их значительному растяжению. Дистальнее опухоли за счет хронического панкреатита железа становится плотнее обычного. При инфильтративных опухолях вся железа становится плотной и бугристой на ощупь.

Гистологическое строение. В 95% случаев опухоль поджелудочной железы имеет эпителиальную природу. Рак поджелудочной железы обычно имеет строение аденокарциномы, изредка встречается плоскоклеточный, анапластический и другие варианты опухоли. Около 5% составляет экзокринный, или ацинарноклеточный рак, который протекает наиболее агрессивно и обычно сопровождается отдаленным или регионарным метастазированием еще до появления клинических признаков.

Метастазирование

Метастазирование при раке поджелудочной железы происходит лимфогенным, гематогенным и имплантационным путем.

Лимфогенное метастазирование происходит в несколько этапов:

Первый этап – панкреатодуоденальные лимфатические узлы

Второй этап – ретропилорические и гепатодуоденальные лимфоузлы

Третий этап – чревные и верхнебрыжеечные лимфоузлы

Четвертый этап – забрюшинные лимфоузлы

При гематогенном метастазировании отдаленные метастазы рака поджелудочной железы наиболее часто обнаруживаются в печени, легких, почках, костях и других органах. Имплантационное метастазирование рака поджелудочной железы происходит путем контактного переноса раковых клеток по брюшине с развитием карциноматоза и асцита.

Опухоль, располагающаяся в области головки ПЖ может сдавливать общий желчный проток, прорастать в ДПК, желудок и печень. Опухоли тела и хвоста прорастают в левую почку, селезенку, распространяются по брюшине.

С хирургической точки зрения особенно важно ранее прорастание рака ПЖ в близлежащие магистральные сосуды – воротную вену, верхние брыжеечные вену и артерию, чревный ствол и его ветви, что в большинстве случаев исключает возможность удаления новообразования без резекции и протезирования сосудов.

Отечественная классификация рака поджелудочной железы (1980)по принципу стадирования согласуется с классификацией Американского Комитета по стадированию и отдаленным результатам лечения рака (1995), различают 4 стадии рака:

I стадия - опухоль располагается интракапсулярно;

II стадия - присутствует локальная инвазия 12-перстной кишки и перипанкреатических мягких тканей (эта стадия свидетельствует о невозможности выполнения радикальной операции и опухоль уже может быть признана неоперабельной);

III стадия - та же опухоль или интракапсулярная, но в процесс вовлечены регионарные лимфатические узлы;

IV стадия - имеются отдаленные метастазы.

Международная классификацияTNM (2002):

Тх – недостаточно данных для оценки первичной опухоли;

Т0 – первичная опухоль не определяется;

Tis – преинвазивная карцинома;

Т1 – опухоль ограничена поджелудочной железой, до 2-х см в наибольшем измерении; Т2 - опухоль ограничена поджелудочной железой, более 2 см; Т3 – опухоль распространяется за пределы поджелудочной железы, но не вовлекает чревный ствол или брыжеечную артерию; Т4 - опухоль распространяется на чревную и верхнюю брыжеечную артерию;

Nх – недостаточно данных для оценки регионарных л\узлов

N0 - поражения лимфоузлов нет; N1 - поражение передних, задних, верхних или нижних панкреатических лимфоузлов; N2 - поражение портальных, общих печеночных, чревных, проксимальных верхнебрыжеечных лимфоузлов; N3 - вовлечение в процесс периаортальных, дистальных верхнебрыжеечных и других абдоминальных лимфоузлов;

М0 - отдаленных метастазов нет; М1 - имеются отдаленные метастазы.

Таким образом, стадия рака поджелудочной железы определяется не только размером опухоли, который может быть минимальным даже в финале заболевания.

Клиника

Клинические проявления при раке поджелудочной железы полиморфны и зависят от локализации, вида и размеров опухоли, отношения ее к близлежащим органам, длительности заболевания, наличия или отсутствия метастазов.

Симптомы начальной стадии карциномы поджелудочной железы довольно неопределенны: уменьшение массы тела, анорексия, диспепсия, слабость, потеря трудоспособности. Более показательно, что ни один из этих симптомов не устраним и постепенно происходит их нарастание, присоединяются новые симптомы. В связи с этой неопределенностью симптоматики больные обращаются к врачу поздно, не ранее чем через 2 – 3 месяца от появления первых признаков болезни (40%), а большинство – спустя 6 и даже 12 месяцев. Клинические проявления в этот период часто прикрываются "масками" панкреатита и сахарного диабета. При расположении опухоли в головке (70 - 75%) в ранние сроки из-за сдавления висцеральных афферентных нервов отмечается вздутие в эпигастрии, запоры, позднее сдавливается или облитерируется прорастающей опухолью общий желчный проток с развитием боли и механической желтухи (безболевая желтуха при раке поджелудочной железы не характерна), которая часто имеет лимонный или зеленоватый оттенок, может иметь ундулирующий характер. Опухоли тела (20-25%) и хвоста (10%) поджелудочной железы долго текут бессимптомно, или проявляются в виде "маски" упорного индуративного панкреатита, в 85% случаев с выраженным болевым синдромом и часто с развитием острого сахарного диабета, пока не прорастают или не сдавливают 12-перстную кишку или другой отдел кишечника, вызывая механическую кишечную непроходимость.

В более поздний период у больных почти всегда наступает полная потеря аппетита, которую можно назвать «anorexiapancreatica». Как потеря аппетита, так и истощение – ранний, постоянный и всегда прогрессирующий симптом; значительное уменьшение массы тела (на 10 – 12 кг. за 2 – 3 месяца) встречается почти всегда при этом виде рака. Часты диспепсические симптомы: тошнота, рвота, понос; заслуживают внимание стеаторея и креаторея, которые встречаются в 10-15% случаев. Редко отмечается выраженная лихорадка.

Боли при раке поджелудочной железы встречаются в 70 – 80 % случаев и отличаются некоторыми особенностями. При раке головки железы боли чаще локализуются в правом подреберье, иногда напоминая боли при желчекаменной болезни. Боли бывают тупыми, жгучими, жестокого характера, ощущаются в глубине живота. Боли обычно не связаны с приемом пищи и не оставляют больного ни днем, ни ночью (ночные боли). Для рака тела и хвоста железы боли еще более характерны, часто выступают на первый план как наиболее ранний и ведущий симптом. Боли локализуются в подложечной области или левом верхнем квадранте живота, часто приобретают опоясывающий характер, они крайне мучительны, невыносимы. Часто иррадиируют в область позвоночника (нижние грудные и верхние поясничные позвонки), левую лопатку, плечо, загрудинную область. Боли эти связаны со сдавлением или прорастанием опухолью нервных стволов чревного сплетения, находящегося позади поджелудочной железы. В положении лежа на спине боли во многих случаях усиливаются, что зависит от увеличения давления опухоли на чревное сплетение. Поэтому нередко больные раком поджелудочной железы принимают вынужденное положение: сидя, несколько согнувшись вперед или лежа на животе или на боку, подогнув ноги.

Для опухоли головки поджелудочной железы характерно развитие механической желтухи и симптома Курвуазье вследствие сдавления и прорастания опухолью общего желчного протока или реже сдавления печеночных протоков увеличенными вследствие метастазов опухоли лимфатическими узлами в воротах печени. Появлению желтухи не предшествует приступ печеночной колики, она возникает постепенно, не заметна вначале, пока не обращает на себя внимание больного и окружающих. Возникнув, желтуха быстро нарастает. Безжелтушная форма аденокарциномы встречается значительно реже (10-40%), кроме того, выделяют кахексическую форму, когда больной может не ощущать болей, лежит на кровати истощенный, отказывается от пищи, равнодушный ко всему.

Заслуживают внимания случаи с преобладанием выраженных психопатических симптомов даже в ранней стадии (депрессия, апатия или беспокойство, бред); иногда такие больные попадают в психиатрическую больницу. Синдром нарушения высшей нервной деятельности является одной из паранеопластических реакций. В литературе описаны случаи наблюдения у больных раком ПЖ признаков «панкреатической энцефалопатии» - агрессивность больного, смену возбуждений депрессией, появление зрительных и слуховых галлюцинаций.

При раке тела и хвоста, помимо мучительных болей, могут наблюдаться жажда и полиурия (вследствие недостаточности инсулярного аппарата).

Диагностика

Установление диагноза представляет наибольшие трудности среди всех злокачественных новообразований, как правило, необходим комплекс исследований.

При объективном исследовании иногда прощупывается опухоль в глубине эпигастральной области, плотная, неподвижная. При желтухе отмечается увеличение печени, симптом Курвуазье.

Из лабораторных данных отмечается ускорение СОЭ, нередко выявляется железодефицитная анемия, при копрологическом исследовании обнаруживаются признаки скрытого кровотечения. Сравнительно часто определяются лабораторные признаки гиперкоагуляции крови. Характерны гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, повышение содержания амилазы, трипсина и липазы в сыворотке крови, а так же диастазы в моче (обусловлено сдавлением опухолью протоков железы). Некоторое диагностическое значение имеет цитологическое исследование дуоденального содержимого, однако опухолевые клетки в нем обнаруживаются далеко не во всех случаях заболевания. Нарушения углеводного обмена – гипергликемия и гликозурия – указывают на поражение эндокринной функции железы (30-50% случаев при аденокарциноме). При отсутствии желтухи и метастазов в печень функциональные пробы печени могут оставаться нормальными.

Рентгеноскопия желудка. При этом методе исследования могут быть выявлены различные деформации желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленные сдавлением или прорастанием их опухолью поджелудочной железы, деформации слизистой оболочки и нарушения моторики двенадцатиперстной кишки.

Релаксационная дуоденографияпо Лиотту с расслаблением мышц моторной функции 12-перстной кишки введением холинолитической смеси: 0,1% "Метацина" 3-5 мл., 0,2% "Ацеклидина" 0,75 мл., 1% "Апрофена" 1-2 мл. (подкожно или внутримышечно), 0,1% "Атропина" 1 мл. с 10 мл. 10% хлористого кальция внутривенно. При этом выявляют: развертывание петли 12-перстной кишки, изменение перпендикулярного направления складок у внутреннего края стенки на косое, вплоть до полного исчезновения зубчатости и выпрямления контура кишки; при сдавлении кишки появляется двойной контур кишки.

Ирригография. Позволяет выявить сдавление поперечно-ободочной кишки, дефект наполнения, обусловленный прорастающей опухолью.

Ультразвуковое исследование. На сонограммах рак поджелудочной железы в 70% случаев проявляется дополнительным образованием различной эхоплотности (как правило, сниженной эхогенности), увеличением поджелудочной железы с гетероэхогенностью. Необходимо динамическое УЗИ поджелудочной железы в течение 3-6 недель для выявления формирования опухолевого узла. Эффективность исследования зависит от качества аппаратуры и квалификации специалиста, а также подготовки пациента, до 30% заключений оказываются ложными.

Весьма информативным является эндо-УЗИ, суть которого заключается в проведении в желудок и двенадцатиперстную кишку гастроскопа, комбинированного с высокочастотным ультразвуковым датчиком, сканирующим панкреатодуоденальную зону. Данное исследование с высокой точностью определяет наличие патологии в панкреас и окружающей ее клетчатке. Кроме этого, оценивается состояние л\узлов.

Наибольшей информативностью обладает компьютерная или магниторезонансная томография, имеющие достоверность заключений для неоперабельных опухолей в 100% наблюдений, для операбельных в 90%. На основании данного метода исследования выявляются увеличение размеров и неоднородность железы. Опухоль с неровными и нечеткими контурами, определяется потеря дифференциации парапанкреатической клетчатки.

Фиброгастродуоденоскопия.Позволяет выявить признаки сдавления желудка и двенадцатиперстной кишки. При прорастании опухолью этих органов возможен визуальный осмотр опухоли и биопсия.

Ангиография.Позволяет установить смещение артерий, их сужение с «изъязвлением» контуров, скопление контрастного вещества в артериальной фазе, смещение, стеноз или окклюзию вен, ригидность стенок сосудов.

В современных клиниках все больше применяют эндоскопическую панкреатохолангиографию, чаще всего в сочетании с магниторезонансной томографией, имеющую диагностическую ценность в распознавании даже мелких опухолей 100%. А также панкреатоскопия с помощью ультратонкого панкреатоскопа с видеокамерой, позволяющего войти и осмотреть проток железы без сфинктеротомии. Для выявления канцероматоза и определения распространенности опухоли необходима лапароскопия. Окончательно подтверждает диагноз биопсия.

Из серологических тестов на РПЖ наиболее эффективны маркер СА-19-9 дающий положительный результат у 80% больных с опухолью больше 3-х см и 40-42% при меньших размерах, карциномэмбриональный антиген СЕА - 55-60% достоверности, СА-25 - 49-50% (он более специфичен для рака яичников), определение онкофетального панкреатического антигена и альфа-фетопротеина. Большая достоверность достигается при использовании нескольких маркеров.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика рака поджелудочной железы довольно сложна, т.к. многочисленные доброкачественные ее новообразования, нейроэндокринные опухоли или псевдоопухолевые воспалительные изменения могут проявляться схожей клинической и инструментальной семиотикой.

Для хронического панкреатита с изолированным или диффузным увеличением размеров железы, напоминающим опухоль, в отличие от рака более характерны продолжительный анамнез заболевания с эпизодами острого панкреатита, превалирование болевого синдрома, связанного с приемом пищи или погрешностями в диете. При УЗИ и КТ на хроническое воспаление могут указывать конкременты в паренхиме или протоках железы, мелкие кистозные образования в паренхиме железы.

Достоверное различие кистозных форм рака поджелудочной железы от доброкачественных кист по данным лучевых методов исследования во многих случаях оказывается сложной задачей. Точный диагноз можно установить только после биопсии стенки образования во время операции.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы могут иметь гиперваскулярную структуру и кальцинаты. При размерах более 3-х см эти опухоли всегда имеют гистологические признаки злокачественности, но при этом относительно редко сопровождаются метастазированием в лимфатические узлы и печень. Кроме того, их отличает медленный рост и редкое прорастание в соседние анатомические структуры даже при значительных размерах опухоли.

При дифференциальной диагностике рака поджелудочной железы от других ее новообразований большую роль играют онкомаркеры и тонкоигольная биопсия. К сожалению ни один метод не имеет абсолютной диагностической достоверности. Часто диагноз удается установить только после удаления опухолевого или псевдоопухолевого образования. Это является важным аргументом в пользу активной хирургической тактики.