Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Синтез пятиатомных азагетероциклов

Гуанидин и его производные широко используются в синтезе пятиатомных азагетероциклов. Значительное число работ посвящено изучению реакций гетероциклизации гуанидинов с α-дикарбонильными соединениями и их аналогами.

В данном аспекте можно отметить реакцию 9,10-фенантренхинона 6 с циклогексилгуанидином или изопропилгуанидином 7 (R = C6H11 или i-Pr), которая протекает в щелочном этаноле и приводит к 1H-фенантро[9,10-d]имидазол-2- аминам 8 с небольшой примесью их N1-алкилзамещенных изомеров. В то же время фенилгуанидин, как и третбутилгуанидин, реагируют с 6 с образованием исключительно производных 8 (cхема 3) [4].

Схема 3

O		NH	EtOH	N	H
+
	H2N	NH NaOH		N	N
O					R
		R		H
6		7		8

Присоединениегуанидинов9 кдиэтилмезоксалату10 или к дегидроаскорбиновой кислоте 12 приводит к 2-аминоимидазольным системам 13, 14 (схемы 4, 5) [5].

Схема 4

						EtO	O
				EtO		HO
	NH
			+	O	EtOH	HN	O
	H2N	NH		O	50°C	N
				O
						HN
		R		EtO
						R
	9			10		11
					OH		HO	Схема 5
								OH
OH						OH	HO
	OH	NH						O
					O		HO
	O+ H2N			EtOH		O
O		NH		25°C H	H		HN	O
					N	O
		R		N	OH		HN	N
O	O			R	NH
12					13		R	14
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1								451

При нагревании производных трополона 15 с гидрохлоридом гуанидина в присутствии KOH в этаноле был получен 2-амино-4-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)- циклогептимидазол 17 (выход 5%), и продукт перегруппировки 16 (выход 64%, схема 6). Использование карбоната гуанидина позволило повысить выход 17 в этой реакции до 21% [6].

Схема 6

		O O			O	N
						NH2
			NH		OEt
	MeO	+H N		EtOH		N
			NH	KOH		+
	O	2	2		O O	O O
		15			16	17

Аналогичный синтез был осуществлен в работе [7]. Авторы сообщают, что в результате реакции метилового эфира 3-изопропил- 18 и 3-изопропенилтрополона 18a с гуанидином, 1-метилгуанидином и 1,1-диметилгуанидином были получены соответствующие имидазольные производные 19, 20 (схемы 7 и 8).

Схема 7

O			N
OMe		NH
			NH2
+
	H2N	NH2	N
18			19

Схема 8

O	+		NH	N
OMe		H2N	NH2	NH2
				N
18a				20

Взаимодействие метилового эфира 3-ацетилтрополона 21 с гуанидином было рассмотрено также в работе [8]. В присутствии EtONa соединение 21 превращалось в 2-ацетилбензойную кислоту 22.

452	Серия монографий InterBioScreen

Схема 9

		O
	(H2N)2C=NH	OH
O	EtONa	O
	OMe	22
	O	O
21	[(H2N)2C=NH]2 H2CO3	N NH2
		N
		23

В нейтральных условиях, реакция 21 с карбонатом гуанидина ведет 2-амино- 4-метил-9Н-циклогепта[d]пиримидин-9-ону 23. В отличие от 21, циклоконденсация его изомера – 2-ацетил-7-метокситропона 21a – приводит к образованию 4-ацетил-2-амино-циклогептимидазола 24 (схемы 9, 10).

Схема 10

OMe		N
O	(H2N)2C=NH		NH
O		N	2
		O
21a		24

Реакция дифенилциклопропенона 25 с 1,1,3,3-тетраалкилгуанидинами протекает с образованием 2-амино-4,5-дифенил-3Н-пиррол-3-онов 26 (схема 11).

Схема 11

	O					H	R3
				NH			N R2
		R1		N R3	Ph	N	N R1
	Ph+		N
Ph
			R	R2	Ph		O R

25

R1 NR

N O

−NHR2R3

Ph Ph

26

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

453

В то же время в случае незамещенного гуанидина, также как моно-, диили тризамещенных гуанидинов, взаимодействие с дифенилциклопропеноном 25 приводит к соответствующим производным 5,6-дигидро-5,6-дифенил-4(1Н)-пирими- динона 27 (схема 12) [9].

Схема 12

		O			NH		Ph	H	NH2
			+					N
Ph				H N	NH	2	Ph	N
			Ph	2
		25						O
								27
R	N	R1		R N	R1		NH2		NH2
							N NH2		N NH2
N		NH2
				N	N	HN	N	HN	N
HN N
			HN	N	Ph	Ph			Ph
							O	O
Ph	Ph		R			Ph			Ph
				28b			28c
28a									28d

Еще одним процессом, в котором возможно образование, как пятичленных, так и шестичленных гетероциклов, является взаимодействие бис-гуанидинов с бензоином при кипячении в спирте [10]. В результате получается ряд имидазолиновых и триазиновых производных 28a–d.

Циклоконденсация гуанидинов с диметилацетилендикарбоксилатом (ДАДК), как показано в работе [11], может приводить к образованию пиримидиноновых, либо имидазолидоновых структур. Кристаллографическое исследование показало, что 1,2,3-трифенилгуанидин образует при взаимодействии с ДАДК пятиатомную циклическую систему 29. Аналогично, имидазолоновое строение имеет аддукт 30, полученный присоединением гуанидина к ДАДК. В то же время, при взаимодействии 1,2,3-трифенилгуанидина с метилпропиолатом была получена шестиатомная пиримидиноновая система 31 (схема 13).

Схема 13

Ph	Ph	CO2Et		H		CO2Et Ph
	N						N
N			HN	N
						Ph N N O
	N			N
Ph	O			H	O		Ph
	29			30			31

454	Серия монографий InterBioScreen

Циангидрины и α-аминонитрилы, как правило, реагируют с гуанидинами при нагревании в ДМФА с образованием соединений имидазолидинового ряда [12–14]. Например, из циклических циангидринов 32a–c этим путем были синтезированы спироциклические системы различного строения 33а–с, 34 (схема 14).

Схема 14

							H	NH
							N
						n = 1−3 n( )		NH	33a−c
							HN
	OH	NH
n( )	+ H N			NH	2
	2						H		34
	N
							N
32a−c								NH
n = 1 (a), 2 (b), 3 (c)						n = 2
							HN

В условиях нагревания без растворителя реакция незамещенного гуанидина с циклопентанонциангидрином 32d приводит к получению сложной полициклической системы, строение которой установить окончательно не удалось (предположительно продукту может соответствовать формула 35а или 35b, схема 15). В другом примере описана необычная конденсация ацетонциангидрина 35е с гуанидином, приводящая к образованию дикетопиперазиновой системы 36

(схема 16) [12, 13].

Нагревание цианида гуанидина в пентан-3-оне сопровождается димеризацией, продуктом которой является 2,4-диамино-1,3,5-триазин 37 (схема 17) [12].

Схема 15

			H
		O	N		N
					35a
			O
OH	NH	и/или
+
H2N	NH2		O	H H	O
32d N
				N N
					35b

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

455

Схема 16

NH

H

OH

+

N

N

H2N

NH2

O

N

O

32e

H

36

Схема 17

+

HN

NH2

NH2

NH

HCN

N

N

2

−NH3

−NH

H2N NH2

−HCN

HN

3 H N

N NH

CN−

NH2

2

2

37

В работе [13] описаны реакции аминонитрилов 38 с гуанидином в ДМФА приводящие к образованию соответствующих 5-замещенных имидазолин-2,4-дио- нов 39 (схема 18).

Схема 18

	NH2		NH			R2	R1 H
R1			N +					N
								N NH
	R2		H2N NH2			HN
								H
38							39

Интересно отметить, что хиназолин-2-ил-гуанидины 40 легко конденсируются с α-аминокислотами 41 при кипячении в воде или при нагревании в ДМФА [15]. Эта реакция, протекающая с выделением аммиака, на первом этапе приводит к производным иминокислот, которые циклизуются с отщеплением воды в соответствующие (хиназолин-2-ил-амино)-1H-имидазол-5-оны 42 (схема 19).

Схема 19

						O	OH
	N	O	OH		N	N	R1
R		+		R
	N	NH R1	NH2		N	N	NH2
	40 H2N	NH				H
			41

456	Серия монографий InterBioScreen

R	N		R	N
	N	NH		N	NH
	HN	N		HN	N
	O	R1		HO	R1
		42a		42b

Синтез шестиатомных азагетероциклов

Как известно, гуанидины широко используются в синтезе производных пиримидинового ряда. Пиримидины могут быть получены путем конденсации гуанидинов с различными β-дикарбонильными [16–22] и α,β-ненасыщенными карбонильными соединениями [22] с достаточно высокими выходами. Образование 2-алкиламинопроизводных пиримидина из замещенных гуанидинов, таких как алкил и арил производные [23], дициандиамид [24], арил-сульфонилгуанидины [25] и арилбигуанидины [26] протекает селективно; однако реакция метилгуанидина 7 с этилацетоацетатом [27] дает смесь изомеров 43а и 43b (схема 20).

Схема 20

	NH	O	HN N	HN	N
N	NH2	+	N	+	N
H		EtO
		O	OH		OH
	7		43a		43b

Взаимодействие гидрохлорида гуанидина с производными этилацетоацетата ведет к 2-амино-4-оксипиримидинам 44, которые могут быть трансформированы (путем обычных превращений) в соответствующие 4-хлор- 45 и 4-амино- пиримидины 46 (схема 21) [28].

Схема 21

EtO O

OH

NH

EtONa

R

POCl3

+

N

O

H2N NH2

R

EtOH

H2N

N

R1

R1

44

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

457

Cl	R NH3	NH2	R
N		N
H2N N	R1	H2N N	R1
45		46

Аналогично протекает конденсация гуанидина и полифункционального диметилацеталя 47 в присутствии формиата натрия. Эта гетероциклизация протекает с сохранением ацетальной группы и образованием соответствующего гидроксипиримидина 48 (схема 22) [29].

Схема 22

			O	O					OH
										R
NH			O	HCO2Na	N
		+		R						OMe
H2N NH2				H2N				N
			MeO
				OMe						OMe
			47					48

Реакцией нитрата N,N-диэтилгуанидина с 2,2-диметилэтилацетоацетатом 49 в бутаноле в присутствии NaOH получают 2-диэтиламино-5,5,6-триметил-4(5H)- пиримидинон 50 (схема 23) [30].

Схема 23

EtO

O

O

NH

Et N

+

BuOH

N

NH2

Et

NaOH

N

N

O

Et

Et

49

50

Авторы работы [31] утверждают, что N,N'-дифенилгуанидин, реагируя с малонилхлоридом, образует лишь 2-имино-4,6-диоксо-1,3-дифенилгексагидро- пиримидин. При аналогичной конденсации гуанидина с диэтилмалонатом 51 образуется 2-амино-4,6-дигидроксипиримидин 52, нитрование которого с последующим восстановлением приводит к 2,5-диамино-4,6-дигидроксипиримидину 53. Взаимодействие 53 с галогенкетонами в присутствии NaHCO3 позволяет получить 2-амино-4-гидрокси-6,7-диалкил-пиримидо[4,5b][1,4]оксазины 54 (схема 24) [32].

458	Серия монографий InterBioScreen

Схема 24

	O		OH		OH	O
NH	EtO	N	HNO3	N		N+ O [H]
H2N NH2	+	H2N	N OH H2N		N	OH	HCl
	EtO
	O		52
	51
	OH			OH
	N	NH2 ClCH(R)COR1		N	N	R1
	H N N	OH	NaHCO3 H N	N	O	R
	2		2
	53				54

Продукт конденсации ацетилацетона с дициандиамидом был ошибочно идентифицирован в работе [33], как 3-циано-4,6-диметил-2-имино-1,2-дигидро- пиримидин. Позже было установлено, что это соединение представляет собой 2-цианамидо-4,6-диметилпиримидин [34].

Реакция 3-фенилацетилацетона 55 с незамещенным гуанидином протекает с образованием 2-амино-4,6-диметил-5-фенилпиримидина 56 [35]. Метилирование соединения 56 по атому азота N1 приводит к производному 57, которое при нагревании перегруппировывается в 2-метиламино-4,6-диметил-5-фенилпирими- дин 58 (схема 25).

Схема 25

	NH		O			N		Ph	MeI
			+		Ph
H N	NH	2
2			O			H2N	N
				55			56
	N			Ph			N	Ph
	HN		N		∆	HN		N
			57					58

Взаимодействие N,N-замещенных гуанидинов с бензоилацетоном 59 приводит исключительно к производным 60, замещенным по 2-аминогруппе (схема 26) [36]. Этот путь был использован в синтезе 2-(2-гидроксиэтиламино)-пиримидинов из N-(2-гидроксиэтил)-N-метилгуанидина и различных β-дикетонов, содержащих в первом положении арильный заместитель [37].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

459

Схема 26

NH		O	Ph
				N
R N NH		+
			Ph N N		R
R1	2	O
		59	60	R1

R = CH2CH2OH, R1 = Me

Реакции 1,3-дизамещенных урацилов 61 с 1,3-бифункциональными нуклеофилами, такими как гуанидин, сопровождаются кольчато-цепными превращениями, приводя к очевидному смещению соответствующих фрагментов пиримидинового кольца (схема 27) [38].

Схема 27

					O			O
	NH		+	N	R	HN		R
H N	NH	2		O	N	H2N		N
2
					61
					O
					N	N
	O				H	H	O
						O
	N		R NH		HN	N		R
O	N		N NH2					NH
			H
							H2N NH
	62a					62b

Много внимания в литературе уделено исследованию реакций циклоконденсации гуанидинов с α,β-непредельными карбонильными соединениями. Этот подход является одним из наиболее простых путей синтеза 2-замещенных пиримидинов. Для облегчения циклизации можно использовать молекулярные сита (цеолиты). Так, при проведении конденсации бензальацетофенона с ацетилгуанидином в присутствии молекулярных сит в растворе ДМСО при пропускании тока сухого воздуха был получен 2-ацетил-амино-4,6-дифенил- пиримидин 63. По-видимому, реакция начинается с нуклеофильной атаки гуани-

460	Серия монографий InterBioScreen