foa_b_e_effektivnaya_terapiya_posttravmaticheskogo_stressovo

						неэффективным		по
						результатам		про-
						веденнного
						рандомизированного
						клинического
						исследования
Бензодиазе	Алпразолам В С	■	Редуцируют •		Не рекомендуются ■		Алпразоламу	и
пины	Клоназепам	исключительно симптомы пациентам, страдающим клоназепаму
		критерия D		(или страдавшим ранее) посвящено
		•	Являются эффективными от		алкогольной	или недостаточное
		анксиолити-ками		и наркотической		количество
		антипаническими		зависимсти/злоупотребл исследований				•
		средствами		ения		Недостаточно изучен
				•	Могут обострять специфический эффект
				депрессивные		от	применения
				симптомы		бензодиазепинов		при
						лечении ПТСР

Таблица 5.4. (окончание)

Класс

Наименова

Достоверн

Показания

Противопоказания

Замечания

лекарствен

ние

ость

ных

лекарствен

полученны

средств

ного

х

средства

результато

в*

Антиконву

Карбамазе

В В

■

Карбамазепин -

Карбамазепин может •

Отсутствуют

льсанты

пин

эффективен в отношении В вызывать

рандомизированные

Вальпроат

и

0 симптомов,

при неврологические

исследования,

биполярных

аффективных нарушения,

посвященные

карба-

расстройствах

лейкопению,

мазепину

и

■

Вальпроат эффективен в гипонатремию,

тромбовальлроату

■

отношении

С

и

D цитопению

Карбамазепин

и

симптомов

и

при ■

Вальпроат

может вальпроат

могут

биполярных

аффективных вызывать

тремор,

а играть

ключевую

расстройствах

также

нарушения роль

при

лечении

работы ЖКТ

ПТСР

с

коморбидным

биполярным

(возможно

также

униполярным)

аффективным

расстройством

Антипсихо

Тиоридази

F

■

Предположительно, ■

Дают

седативный, ■ Имеются

только

тики

н

F F

эффективны для симптомов гипотензивный

и случайные

Клозапин

критериев В и D

антихолинергические

несистематические

Рисперидо

■

эффекты

наблюдения

•

н

Эффектмвньюантипсихоти ■

Дают Антипсихотики

не

чеаиечхдегеа

экстрапирамидные

являются

эффекты

(в

первую первоочередным

очередь, тиоридазин)

средством

лечения

ПТСР,

но

они

незаменимы

при

рефрактерное™

к

другим

лекарственным средствам (случаи сверхбдительности/парано идальности, крайней взволнованности, психотические)

уровень А — рандомизированные клинические исследования; уровень В — исследования хорошего дизайна без рандомизации и сравнения с плацебо;

уровень С — специальные клинические исследования в сочетании с клиническими наблюдениями, которые так или иначе позволяют обосновать возможность применения данного лекарственного средства;

уровень F — наблюдения, которые не были подвергнуты клинической или эмпирической проверке. Рекомендован Государственным Комитетом по пищевой и лекарственной продукции (декабрь 1999 г.).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Данные рандомизированных клинических исследований

результаты, полученные в ходе проведения рандомизированных клинических исследований, представлены в таблице 5.2. Из таблицы видно, что полученные результаты разнородны. Сложно сделать какие-либо общие выводы относительно достоверности этих данных, поскольку выборки, с которыми работали авторы, различались по типам и характеру (хроническая или единичная) пережитой травмы, демографическим характеристикам, равно как и полу, статусу (ветераны или гражданские лица), и, возможно, также и по типу коморбидных расстройств. Три работы, в которых получена клинически значимая величина эффекта (значение которого, например, приблизительно равно 1,0) были выполнены на ингибиторах МАО (фенелзин) и еще две — на ингибиторах селективного обратного захвата серотонина (флуоксе-тин). Более скромные эффекты были получены для трициклических антидепрессантов (амитриптилин, величина эффекта = 0,64) и ингибиторов МАО/ингибиторов селективного обратного захвата серотонина (брофа-ромин, величина эффекта = 0,52).

Два больших исследования (в каждом из них принимало участие около 200 человек), выполненных в соответствии с требованиями, предъявляемыми к рандомизированным клиническим исследованиям, были посвящены изучению эффекта применения сертралина для лечения ПТСР (класс ингибиторов селективного обратного захвата серотонина). Несмотря на то, что величины полученных эффектов были довольно малы, различия между эффектом от применения лекарственной формы и плацебо в обоих исследованиях были статистически значимы (р<0,001), что демонстрирует способность сертралина снижать выраженность посттравматической симптоматики (критерии В, С и D по DSM-IV) (Brady et al., 2000; Davidson et al., 1997).

Позитивные результаты вышеупомянутых исследований побудили руководство Государственного комитета Соединенных Штатов по пищевой и лекарственной продукции (United States Food and Drug Administration, FDA) в декабре 1999 г. одобрить сертралин как лекарственный препарат, показанный к применению при лечении ПТСР. Это первое и пока единственное лекарственное средство, рекомендованное FDA. Поэтому Агентство по политике и исследованиям в области здравоохранения (Agency for Health Care Policy and Research, AHCPR) в настоящее время подтверждает достоверность полученных результатов исследований эффективности сертралина, присвоивая ему самый высокий рейтинг — «Уровень А» (см. таблицу 5.4). Что же касается,

116

например, флуоксетина, то ему присвоен рейтинг «А/В», так как в небольшом рандомизированном исследовании, проведенном ван дер Колком (van der Kolk et al., 1994), были получены менее однозначные данные относительно эффективности этого препарата.

Взаключение следует отметить, что выраженный эффект от приема лекарственных препаратов является скорее исключением, нежели правилом. Наиболее приемлемыми средствами в этом отношении считаются ингибиторы МАО и ингибиторы селективного обратного захвата серотонина. Важно помнить, что негативные (равно как и позитивные) результаты были получены и в исследованиях с ингибиторами МАО и селективного обратного захвата серотонина, и в исследованиях с трициклическими антидепрессантами. Как можно видеть из таблицы 5.2, имеются отрицательные данные, собранные в ходе проведения рандомизированных клинических исследований с применением фенелзина, десипрамина, флуоксетина, алпразолама. Во многих случаях это объясняется чисто методическими факторами (например, особенностями сформированной выборки, планом исследования, продолжительностью лечения, измерительными инструментами и пр.), а вовсе не тем, что данное лекарство неэффективно.

Пока у нас больше вопросов, чем ответов. Поэтому для того, чтобы найти решения этих вопросов, требуется проводить больше исследований.

Другие данные: клинические исследования открытого типа и описания случаев

Помимо материалов рандомизированных клинических исследований, опубликовано довольно много данных, полученных как при проведении нерандомизированных исследований, в которых отсутствует строгая регламентация процедуры исследования, так и из отчетов, посвященных описанию единичных случаев. Как показано в таблице 5.3, информацию об эффективности многих лекарственных средств удается почерпнуть только из этих источников.

Ингибиторы селективного обратного захвата серотонина

Вдополнение к той информации, которая получена в рандомизированных клинических исследованиях, посвященных сертралину и флуоксидину, показано, что сертралин и флуоксидин эффективно снижают выраженность всех видов посттравматической симптоматики (в соотвествии с критериями В, С и D по DSM-IV), а также способствуют улучшению общего состояния (Davidson et al., 1997); опубликованы позитивные результаты нескольких открытых клинических исследований и описаний случаев эффективного при-

117

менения флуокседина, сертралина, пароксетина и флувоксамина (см. обзор Friedman, 1996). В целом авторы этих исследований отмечают сильное позитивное действие ингибиторов селективного обратного захвата серотонина на симптомы блокирования эмоциональных реакций, возникающих при ПТСР, в то время как другие препараты, прошедшие проверку эффективности в отношении этой группы симптомов, дают гораздо меньший эффект. В трех недавно опубликованных работах, посвященных клиническим исследованиям открытого типа по применению сертралина на выборке лиц, подвергшихся насилию (Rothbaum et al., 1996), эффективности флувоксамина на выборке ветеранов Вьетнама (Marmar et al., 1996), а также пароксетина на выборке гражданских лиц с травматическим опытом различной этиологии (изнасилование, разбойное нападение, несчастный случай и пр.) (Marshall et al., 1998), использование средств из класса ингибиторов селективного обратного захвата серотонина позволило значительно снизить симптоматику всех трех кластеров (симптомы вторжения травматического опыта, избегания/ блокирования эмоциональных реакций и гипервозбуждения). Исследования, посвященные изучению эффекта пароксетина и флувоксамина особенно примечательны потому, что принимавшие в них участие ветераны лишь в редких случаях жаловались на такие побочные эффекты, как бессонница или повышенное возбуждение (в отличие от случаев применения других ингибиторов селективного обратного захвата серотонина). Несмотря на то, что ингибиторы селективного обратного захвата серотонина рассматриваются как имеющие меньше побочных эффектов по сравнению с остальными лекарственными средствами, некоторые пациенты не могут принимать препараты этого класса из-за возникающих нарушений работы желудочно-кишечного тракта, сексуальных дисфункций, а также вызываемых ими нарушений сна и раздражительности.

Клиницисты предпочитают применять ингибиторы селективного обратного захвата серотонина потому, что они оказываются эффективными и в отношении некоторых коморбидных расстройств, например, депрессии, панических и обсессивно-компульсивных расстройств, а также помогают снизить тягу к алкоголю (Brady, Sonne, Roberts, 1995).

Ингибиторы селективного обратного захвата серотонина могут быть клинически эффективны еще и потому, что, возможно, именно серотонинерги-ческие механизмы опосредуют ряд связанных с ПТСР симптомов, таких, как гнев, импульсивность, суицидальные намерения, депрессивное настрое-ние, панические симптомы, навязчивые мысли, поведение, возникающее под влиянием алкогольной или наркотической зависимости/злоупотребления (Fava et al, 1996; Friedman, 1990).

Другие серотонинергические средства

Как указано в таблице 5.3, имеются данные об эффективности нефазодона, полученные в результате проведения двух клинических исследований открытого типа, тогда как относительно тразодона, ципрогептадина и буспирона данные практически отсутствуют. Нефазодон является серотонинергическим средством и 5-НТ2 антагонистом и, как было показано в исследованиях на ветеранах войны, может оказаться полезным в случаях нарушений сна и повышенной гневливости

(Davidson et al., 1998; Hertzberg et al., 1998). Тразодон (также являющийся ингибитором селективного обратного захвата серотонина и 5-НТ2антагонистом) продемонстрировал лишь незначительный эффект при лечении симптомов ПТСР в ходе небольшого нерандомизи-ронного исследования (Hertzberg et al., 1996). В то же время тразодон может быть применен ввиду способности компенсировать нарушения сна, являющиеся побочным действием таких серотонинергических средств, как флуок-сетин и сертралин. Поэтому многие пациенты с ПТСР, которым назначаются ингибиторы селективного обратного захвата серотонина, также принимают тразодон (25-500 мг) на ночь. Преимущество тразодона перед обычными снотворными средствами состоит в том, что, благодаря своему серотони-нергическому механизму действия, этот препарат дает эффект, сонаправлен-ный с эффектом общего курса лечения (при помощи ингибиторов селективного обратного захвата серотонина), при этом седативные свойства тразодона улучшают сон (Cook, Conner, 1995).

Антиадренергические средства: пропранолол, клонидин, гуанфацин

Несмотря на то, что уже четко установлена связь между нарушениями адре-нергической регуляции и хроническим ПТСР (ссылки на работы и более полные сведения см.: Friedman et al., 1995; Yehuda, McFarlane, 1997), исследований эффективности альфа-2 агониста, клонидина или бета адренерги-ческого антагониста, пропранолола, проведено очень мало, хотя сообщения о положительных результатах, полученных от применения этих препаратов, начали появляться в литературе еще в 1984 г. (Kolb, Burris, Griffiths, 1984). Таким образом, на данный момент отсутствуют рандомизированные клинические исследования, посвященные данным лекарственным средствам.

В четырех клинических исследованиях открытого типа с использованием клонидина (см.: Friedman, Southwick, 1995) было зафиксировано существенное снижение интенсивности значительного числа симптомов ПТСР и ассоциированных (сопутствующих) симптомов, в том числе ночных кошмаров, вторжения воспоминаний, гипербдительности, нарушений сна, реакций

119

испуга, приступов гнева, что в итоге проявлялось в улучшении настроения и способности к концентрации.

Иногда, впрочем, у пациентов, принимавших клонидин, поначалу наступает улучшение, однако в дальнейшем развивается толерантность к этому препарату и симптомы ПТСР возвращаются. В двух опубликованных недавно исследованиях при возникновении у пациентов толерантности к клониди-ну его заменяли на адренергический альфа-2 агонист, гуанфацин, который имел больший период полураспада (18-22 час). В обоих случаях последующим курсом лечения было достигнуто и закреплено полное подавление посттравматической симптоматики (Harmon, Riggs, 1996; Horrigan, 1996).

В работе, в которой использовался так называемый план «А-Б-А» (6 недель приема лекарственного средства, 6 недель перерыва и вновь 6 недель приема), пропранолол был назначен одиннадцати детям, пострадавшим от физического и/или сексуального насилия и имеющих симптомы ПТСР. При этом значительное снижение по симптомам навязчивого переживания травматического опыта и повышенного возбуждения наблюдалось только в процессе медикаментозного лечения. Прекращение же приема лекарств привело к возврашению симптоматики на уровень, который имел место до начала лечения (Famularo et al., 1988). Результаты двух других работ с пропра-нололом также неоднозначны.

Ингибиторы МАО

Результаты применения фенелзина представлены в двух рандомизированных клинических исследованиях (одно из которых имело серьезные методические недостатки), в двух удачных нерандомизированных исследованиях, а также ряде успешных работ по изучению единичных случаев; кроме того, имеется одно нерандомизированное исследование с негативными результатами лечения фенелзином (Weizman et al., 1996).

Проведенный Саусвиком с соавт. (Southwick et al., 1994) подробный обзор всех имеющихся в литературе данных по лечению с помощью ингибиторов МАО показывает, что в 82% случаев фиксируется общее улучшение самочувствия, связанное по большей части со снижением выраженности симптомов вторжения, таких, как повторяющиеся воспоминания о травматическом событии, ночные кошмары и флэш-бэк эффекты. Помимо этого, ингибиторы МАО способствуют улучшению сна. В то же время не было обнаружено эффекта в отношении симптомов избегания/блокирования, гипервозбуждения, депрессии и тревоги/паники.

Применение ингибиторов МАО традиционно ограничивается только теми случаями, когда есть уверенность в том, что пациент не употребляет алкоголь или официально запрещенные лекарственные средства, а также

120

обязательно соблюдает специальную диету. Если указанные ограничения не соблюдаются, то наиболее серьезным последствием может стать гипертонический криз. Вышесказанное не относится к обратимым МАО-А ингибиторам, таким, как, например, моклобемид (в настоящее время в США не используется). Моклобемид приводит к снижению выраженности симптомов навязчивого переживания травматических событий и избегания, что было подтверждено результатами последнего нерандомизированного исследования, выполненного на двадцати пациентах (Neal et al., 1997).

Трициклические антидепрессанты

Имеются данные, полученные в ходе проведения рандомизированных клинических исследований (позитивными были результаты применения имипра-мина и амитриптилина, негативными — десипрамина), а также ряда работ по изучению единичных случаев и клинических исследований открытого типа (ссылки см.: Ver Ellen, van Kammen, 1990). Полученные результаты неоднозначны и в большинстве своем характеризуются небольшими значениями величин достигнутого эффекта. В своем анализе пятнадцати работ, выполненных с использованием трициклических антидепрессантов при лечении ПТСР, Саусвик с соавт. (Southwick et al., 1994) отмечают, что улучшение при приеме трициклических антидепрессантов наступает у 45% пациентов, в то время как для ингибиторов МАО эта цифра равняется 82%. Как и в случае с ингибиторами МАО, это улучшение касается в основном редукции посттравматической симптоматики вторжения, и в гораздо меньшей степени симптомов избегания/блокирования эмоциональных реакций и повышенного возбуждения.

Говоря в общем, можно отметить, что трициклические антидепрессанты способны давать улучшение по критериям навязчивого переживания травматического события и/или избегания, но эффект от применения трициклических антидепрессантов не может сравниться с эффектом ингибиторов селективного обратного захвата серотонина и ингибиторов МАО. Более того, многие пациенты не могут принимать трициклические антидепресанты из-за возникающих побочных эффектов. В связи с этим по причине сравнительно низкой эффективности трициклических антидепрессантов, их недейственности в отношении симптомов избегания/блокирования, а также связанных с их применением побочных эффектов, первоочередная роль в медикаментозном лечении ПТСР отводится теперь не трициклическим антидепрессантам, а ингибиторам селективного обратного захвата серотонина. Однако подобное заключение может оказаться преждевременным, если учесть, что действие трициклических антидепрессантов контролировалось главным образом в ходе лечения военных ветеранов, страдающих от последствий тяжелой хронической травмы, в то время как исследования инги-

121

биторов селективного обратного захвата серотонина по большей части проводили на выборках гражданских лиц. В действительности трициклические антидепрессанты обладают преимуществом по сравнению с ингибиторами селективного обратного захвата серотонина, касающимся их способности снижать степень тяжести ПТСР у ветеранов войны (Davidson et al., 1997).

Вензодиазепины

Помимо публикации рандомизированного клинического исследования с применением алпразолама, которое было рассмотрено ранее (Braun et al., 1990), мы обнаружили еще три статьи, посвященные применению бензодиа-зепинов в лечении ПТСР. Это были нерандомизированные исследования с применением алпразолама и клоназепама. Во всех работах наблюдалась улучшение сна, снижение тревожности, раздражительности, вместе с тем не было замечено улучшения по симптомам вторжения, избегания и блокирования. Эти преператы не рекомендуется назначать пациентам с коморбид-ной алкогольной/наркотической зависимостью. Кроме того, у пациентов с ПТСР при резкой отмене алпразолама были зафиксированы сильно выраженные случаи абстинентного синдрома (Friedman, Southwick, 1995).

Иными словами, нет оснований для признания первоочередной важности применения бензодиазепинов при лечения ПТСР. Данные предварительного открытого клинического исследования по использованию бензодиазепинового гипнотика, темазепама, который был показан к приему (перед сном) больным с острым стрессовым расстройством (например, пациентам, пережившим травматическое событие 1-3 месяца назад), свидетельствуют о том, что психофармакологическая терапия, направленная на устранение нарушений сна, способствует редукции посттравматической симптоматики (Mellman et al, 1998). С другой стороны, недавнее исследование с алпразоламом и клоназе-памом, которые назначались больным в реанимационном посттравматическом отделении показало, что раннее лечение бензодиазепинами не приводит к предупреждению последующего развития ПТСР (Gelpin et al., 1996).

Лнтиконвуль сайты

Проведено значительное количество клинических исследований открытого типа с применением для лечения пациентов с ПТСР антиконвульсантов, изначально показанных благодаря своей способности снижать уровень возбудимости. В пяти работах отмечено снижение выраженности симптомов вторжения и гипервозбуждения в результате применения карбамазепина; три исследования показали, что вальпроат способен снимать симптомы избегания/блокиро-Вания и гипервозбуждения (но не вторжения) (см.: Friedman, Southwick, 1995).