ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (ГВ)

Для лечения хронической ТП по показаниям применяют Даназол - синтетический препарат андрогенного действия в дозе 10-20 мг/кг в течение 3-х и более месяцев. Эффект нестойкий.

Хроническая ТП часто бывает резистентна к проводимой традиционной иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоиды, иммуноглобулины). В настоящее время обсуждается возможность применения препарата Мабтера (ритуксимаб).

Показаниями для применения плазмафереза являются: персистирующая тромбоцитопения, жизнеугрожающие кровотечения, отсутствие эффекта от спленэктомии.

Цитостатическая терапия показана при отсутствии эффекта от спленэктомии (винкристин в дозе 1,5 мг/м2 в/в струйно 1 раз в нед е- лю).

Осложнения. Кровоизлияния в головной мозг и внутренние органы; ДВС-синдром; угрожающие жизни кровотечения; постгеморрагическая анемия.

Течение ИТП у абсолютного большинства больных характеризуется наступлением полной клинико-гематологической ремиссии (в 92,5% случаев). При незначительно выраженном геморрагическом синдроме и нерезких изменениях в дополнительных данных возможна выжидательная позиция т.к. в 10-15% случаев регистрируется спонтанное вы-

здоровление.

Прогноз при ИТП для жизни благоприятный. Летальность не превышает 2-3%.

Вопросы к экзамену. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Классификация. Этиология. Патогенез. Клиническая картина. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение. Неотложная помощь при кровотечениях. Показания к спленэктомии. Другие методы хирургической коррекции.

(геморрагический иммунный микротромбоваскулит, анафилактоидная пурпура, капилляротоксикоз, болезнь Шенлейн-Геноха) – иммунокомплексное заболевание с гиперергическим генерализованным асептическим воспалением сосудов микроциркуляторного русла, пристеночным микротромбообразованием – системным васкулитом сосудов кожи, суставов и внутренних органов. ГВ относится к группе геморрагических диатезов

– вазопатий.

Эпидемиология. ГВ встречается у детей в возрасте от 6 мес. до 14

354

лет (чаще 2-8 лет). Частота ГВ у детей дошкольного возраста 25:10000 населения. В других возрастных группах 2-2,5:10000. Мальчики болеют чаще, чем девочки (2:1). ГВ чаще развивается в весенний и зимний периоды. Снижение заболеваемости ГВ в старшем школьном возрасте связано с адаптацией организма к факторам внешней среды.

Этиология. К этиологическим и провоцирующим факторам при ГВ относят: перенесенную острую инфекцию (стрептококковая, вирусная и др.), обострение хронических очагов инфекции, персистенцию HBsAg, паравирусная В19; вакцины, пищевую, лекарственную аллергию, аллергическую настроенность организма, укусы насекомых, глистную инвазию, переохлаждение, физические и эмоциональные перегрузки.

Патогенез

Факторы, способствующие развитию ГВ, парааллергические реак-

ции

антиген		антитело
Комплекс антиген +					Отложение в мелких сосудах цирку-
антитело					лирующих низкомолекулярных ЦИК

Активация компонентов системы комплемента

Выброс биологически активных веществ

Развитие асептического воспаления, деструкция стенок сосудов

Прикрепление тромбоцитов к поверхности эндотелия, активация

фактора Хагемана

Образование фибриновых и тромбоцитарных депозитов, ухудшение

реологии крови, пристеночное микротромбообразование

Повышение проницаемости сосудов, эндотелиоз, тромбозы, разрывы

капилляров, формирование геморрагического синдрома

355

Системный васкулит сосудов кожи, суставов и внутренних органов

Рис. 1.30. Схема патогенеза ГВ

В основе патогенеза ГВ лежит иммунокомплексное поражение сосудов в системе микроциркуляции – III тип иммунологических реакций. Выделяют следующие фазы патогенеза:

1 фаза: иммунологическая. Иммунологическим нарушениям предшествует период сенсибилизации. В условиях преобладания антигена, и дефицита С2-комплемента образуются низкомолекулярные высокоафинные патологические комплексы, запускающие иммунный процесс. Комплексы не подвергаются фагоцитозу, активируют комплемент. 80% ЦИК представлены IgA, 20% IgG (тяжелый прогноз).

2 фаза: патохимическая. Иммунные комплексы, оседая на шоковый орган – сосудистую стенку микроциркуляторного русла активируют систему комплемента, свертывающую, каллекриин-кининовую систему с выбросом медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, ацетилхолин, медленно действующая субстанция анафилаксии, интерлейкины), лейкоцитарный хемотаксис, плазменные ферментные системы и т.д. – провоцируют асептическое воспаление, эндотелиоз с гибелью клеток сосудистой стенки - эндотелиоцитов. В сосудах имеют место периваскулярный отек, лейкоцитарная инфильтрация, локальный некроз, экссудативно-деструктивные изменения, дезорганизация коллагена, повышение проницаемости, блокада микроциркуляции, провоцирующие порозность сосудистой стенки. Активированные антигенами лимфоциты и моноциты скапливаются в участках поражения, образуя периваскулярные гранулемы, с высвобождением цитокинов, лизосомальных энзимов, усиливая дезорганизацию сосудистой стенки и способствуя микротромбообразованию.

3 фаза: патофизиологическая. Асептическое воспаление с повреждением эндотелия сосудов (коллагена) приводит к активации фактора Хагемана (ХII фактор) - фактора контакта, с запуском системы свертывания коагуляционного гемостаза (I фаза – образование кровяной и тканевой протромбиназ, II фаза – образование тромбина, III фазы – образование фибрина, который составляет основу микротромба).

Нарушения в системе гемостаза - гиперкоагуляция - «тромбогенный сдвиг» - играют первостепенную роль в патогенезе ГВ, определяя всю тяжесть органных поражений.

356

Снижается антиоксидантный потенциал, усиливается пероксидация, что приводит к усилению свертывания крови и угнетению фибринолиза.

Тромбоциты обладая ангиотрофической функцией несут питательные вещества сосудистой стенке, прикрепляются к поверхности эндотелия и запутываясь в нитях фибрина подвергаются адгезии и агрегации, формируя тромбоцитарные депозиты. Нарушается соотношение системы тромбоксан – простациклин в группе тромбоцитарных факторов свертывания с преобладанием тромбоксана, с повышением уровня фактора Виллебранда, что также способствует адгезии и агрегации тромбоцитов, нарушению реологических свойств крови в сторону гиперкоагуляции.

Параллельно страдает противосвертывающая система крови с дефицитом первичных, естественных антикоагулянтов - антитромбина III, протеина S и С, что е ще более усугубляет проблему гиперкоагуляции.

Аутоиммунный механизм патогенеза развивается при несостоятельности иммунной системы, в тех случаях, когда депозиты (продукты) асептического воспаления сосудов выступают в роли аутоантигенов. На них вырабатываются аутоантитела, что ведет к развитию аутоиммунной агрессии, с каскадным запуском вышеназванных фаз патогенеза (развивается хроническое рецидивирующее течение заболевания).

Таким образом, компонентами гиперергического асептического воспаления сосудов являются: микротромбоз, эндотелиоз, депозиция в стенке сосудов иммунных комплексов, клеточная пролиферация с присутствием в сосудах фибрина, фибриногена, агрегатов тромбоцитов, Ig A, M и G.

Классификация

По форме: простая (кожный синдром или ассоциация с другим синдромом); смешанная (кожный, суставной, абдоминальный, почечный синдромы); редкие локализации и другие сочетания.

В последние годы принято выделять: невисцеральную форму (кожный, суставной); висцеральную форму (легочный, сердечный, почечный, абдоминальный, церебральный синдромы).

По степени активности: I степень - легкая степень тяжести (1-2 синдрома, минимальная гуморальная активность); II степень - средняя степень тяжести (2-3 синдрома, средняя степень гуморальной активности); III степень - тяжелая степень тяжести (3-4 синдрома, высокая гуморальная активность).

357

По остроте процесса: молниеносное (purpura fulminans), острое

(4-5 недель), подострое (6-12 недель), затяжное (3-8 месяцев), хроническое, рецидивирующее (непрерывно-волнообразное в течение 9 месяцев и более с промежутками не более 1 месяца).

Анамнез, клиника. ГВ развивается через 2-3 недели после воздействия причинных факторов (аллергическая природа, иммунная перестройка организма).

Синдром кожной экзантемы (кожный синдром) встречается в 100% случаев. В генезе кожного синдрома – асептическое воспаление сосудов дермы. Характерно: макуло-папулезная, папулезногеморрагическая сыпь, симметричная, полиморфная по размеру (от мелких до крупных, сливающихся элементов иногда с компонентом некроза в центре), с преимущественной локализацией на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей, в области ягодиц (диагноз «в штанах»), редко на лице, шее, области груди, живота. Сыпь при надавливании не исчезает, оставляет после себя пигментацию, которая постепенно исчезает. Тип кровоточивости при ГВ - вас- кулито-пурпурный.

Суставной синдром при ГВ регистрируется в 50-76% случаев. В генезе синдрома лежит периартикулярный отек с геморрагиями, серозным выпотом в суставы. Поражаются преимущественно крупные суставы с признаками воспаления – отечность, болезненность, гиперемия, ограничение объема движений, характерна летучесть от нескольких часов до 4-5 суток.

Абдоминальный синдром выявляется с частотой 62-70%. В генезе болей: спазм отдельных сегментов ЖКТ с нарушением моторики, возможен тромбоз сосудов брыжейки. На слизистой желудка и кишечника выявляются геморрагические высыпания, микрокровоизлияния. Обширные субсерозные кровоизлияния ведут к некрозу стенки кишечника с развитием инвагинации, перфорации, динамической кишечной непроходимости, которые сопровождаются болями в животе, рвотой, диареей. Возможна манифестация «острого живота», рвота и стул с кровью, «поза лягушки». Продолжительность синдрома от нескольких часов до 3-4 недель.

Ангионевротические отеки при ГВ развиваются по типу отека Квинке и регистрируются в 25% случаев, чаще наблюдаются у детей раннего и дошкольного возраста. Локализация: лицо, волосистая часть головы, тыльная поверхность стоп, кистей, голеней, бедер. Обратное развитие отеков на 2-3 сутки, оставляя после себя синюшную окраску кожи, создавая впечатление подкожного кровоизлияния.

358

Почечный синдром чаще развивается у детей старшего возраста, в 22-65%. Легкий вариант почечного синдрома проявляется микрогематурией. Тяжелый вариант протекает по типу острого иммунокомплексного гломерулонефрита (через 3 месяца с момента дебюта заболевания) с микроили макрогематурией, протеинурией, цилиндрурией, иногда артериальной гипертензией. Возможно развитие ОПН. Исход в хронический гломерулонефрит и ХПН отмечается в 25% случаев у детей школьного возраста. Прогноз в этих случаях неблагоприятен.

Редкие висцеральные варианты ГВ регистрируются в 1-2% случаев: церебральный, легочный, сердечный синдромы.

Церебральный васкулит при ГВ проявляется: головной болью, заторможенностью, раздражительностью, плаксивостью, невралгиями, миалгиями, асимметрией сухожильных рефлексов, симптомами поражения черепно-мозговых нервов. В тяжелых случаях – энцефалитический, менингеальный синдромы, эпилептиформные судороги. Проявления церебрального васкулита сохраняются от нескольких часов до 2- 3 суток.

Легочный синдром - иммунокомплексное поражение с сосудистым компонентом по типу пневмонита; возможен вариант стенозирующего ларинготрахеита.

Синдром поражения сердечно - сосудистой системы проявляется миокардиодистрофией, кардиопатиями.

Температура в остром периоде ГВ у большинства детей колеблется от субфебрильной до фебрильной на фоне запускающих процесс интеркурентных заболеваний.

Исследования: развернутый анализ крови, биохимический анализ крови: трансаминазы, определение уровней мочевины, креатинина, ЛДГ, протеинограмма, титр антистрептококковых антител (АСГ, АСЛО), ДФА; содержание в крови калия, натрия, кальция, фосфора – по показаниям; коагулограмма; иммунограмма, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко и Зимницкому, анализ кала на скрытую кровь, исследование на гельминты, микробиологическое исследование биосубстратов по показаниям.

Инструментальные методы исследования: ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, рентгенография органов грудной полости (по показаниям). Консультации специалистов (ЛОР, окулист, стоматолог).

Диагноз ГВ устанавливается на основании характерных клинических проявлений: симметричные геморрагические высыпания на конечностях и ягодицах, артралгии, или полиартрит с интенсивными болями в крупных суставах; выраженные приступообразные боли в животе в сочетании с рвотой, умеренная протеинурия, микрогематурия

359

или проявления гломерулонефрита, возникшие через 2-4 недели после появления клиники ГВ. Изменения лабораторных показателей для постановки диагноза не имеют существенного значения.

Лабораторные исследования:

Вобщем анализе крови возможны признаки гуморальной активности – лейкоцитоз, нейтрофилез, увеличение СОЭ, эозинофилия, сдвиг формулы влево.

Ванализах мочи встречаются: гематурия, протеинурия, цилиндрурия (при наличии почечного синдрома).

Вбиохимическом анализе крови: признаки гуморальной активности

-диспротеинемия с увеличением α2- и β-фракций глобулинов, гипопротеинемия; появление островоспалительных реакций – С- реактивный белок, сиаловые кислоты, серомукоид, ДФА, ЛДГ, КФК;

при явлениях почечной недостаточности - повышение уровня креатинина, мочевины.

Коагулограмма выявляет тенденцию к гиперкоагуляционному сдвигу (укорочение времени свертывания крови, рекальцификации плазмы, нарастание фибриногена, изменение протромбинового индекса, степени тромботеста и т.д.)

Гемостазиограмма обнаруживает активацию тромбоцитов (гипертромбоцитоз), снижение в плазме антитромбина III, гиперфибриногенемию, тромбинемию, повышение фактора Виллебранда, тромбогенные сдвиги, депрессию фибринолиза со снижением плазмина, повышением РКФ (растворимых комплексов фибрина) и ПДФ (продуктов деградации фибрина), что требует исключения ДВС-синдрома.

Иммунограмма выявляет повышение уровня ЦИК, IgG или IgA, снижение содержания комплемента, иногда дисбаланс между Т- и В- лимфоцитами с уменьшением Т-лимфоцитов, повышением В- лимфоцитов, нарушением хелперно–супрессорного контроля Т- лимфоцитов над В-лимфоцитами и т. д.

ЭКГ (при синдроме поражения сердечно-сосудистой системы) позволяет обнаружить: сглаженность зубцов Р и Т в стандартных и грудных отведениях, умеренное удлинение систолического показателя, преходящую неполную предсердно-желудочковую блокаду.

Дифференциальный диагноз ГВ следует проводить прежде всего с другими геморрагическими диатезами: тромбоцитопенической пурпурой, гемофилией (см. табл. 1.76), а также с ревматизмом, системной красной волчанкой, аллергическими васкулитами с геморрагическим компонентом, септическими состояниями, менингококковой инфекцией, хроническим агрессивным гепатитом.

360

Лечение. Задачи лечения: ликвидация повышенного тромбообразования, купирование нарушений микроциркуляции и гиперкоагуляции, предупреждение развитий осложнений ГВ.

Схема лечения. Обязательные мероприятия (базисная терапия):

ограничение двигательной активности, гипоаллергенная диета, дезагрегантные средства, антикоагулянты, антигистаминные препараты, инфузионная терапия, антибактериальные препараты, кортикостероидная терапия.

Альтернативное лечение: НПВС, мембраностабилизаторы, цитотоксические средства.

Симптоматическая терапия: санация хронических очагов инфекции, дегельминтизация, спазмолитики, обезболивающие, лечение сопутствующей фоновой патологии.

Режим. В острый период ГВ – постельный до исчезновения высыпаний, при улучшении состояния - полупостельный, щадящий, тренирующий, общий. При нарушениях режима возможно появление повторных высыпаний, известных как «ортостатическая пурпура».

Диета: гипоаллергенная на весь период пребывания в стационаре, с исключением экстрактивных веществ – облигатных аллергенов (яйцо, шоколад, какао, овощи и фрукты - от желтого до красного цвета и т.д.). В первую неделю острого периода заболевания ограничиваются мясные, рыбные, молочные блюда. В дальнейшем, при выписки, в течение месяца, сохраняется строгая гипоаллергенная диета, а в течение 1 года – постепенное расширение диеты. При абдоминальном синдроме показана диета №1, при почечном - №7 (в остром периоде).

Базисная терапия:

1 звено базисной терапии ГВ – гепаринотерапия, направленая на лизис фибрина, составляющего главную основу микротромба. Дозы и длительность применения гепарина определяются клинической формой - средняя стартовая разовая доза 100-120-150 ЕД/кг веса, суточная доза 200-400 ЕД/кг/сутки, режим введения - каждые 6 часов подкожно или в/в. Общий курс лечения составляет от 2-3 до 4-6 недель. Показан контроль времени свертывания крови каждые 3-4 дня. При получении клинико-гематологического эффекта проводят постепенное снижение разовой дозы гепарина и количества введений. Оценка эффективности лечения осуществляется и по данным коагулограммы - поддержание нормокоагуляции или умеренной гипокоагуляции.

При дефиците антитромбина III показано назначение свежезамороженной плазмы или гепаринезированной плазмы в суточной дозе 10-15 мл/кг.

361

При стабилизации процесса возможно применение низкомолекулярных гепаринов (фраксипарин) пролонгированного действия. Препараты вводятся 1 раз в сутки, выпускаются в разовых шприцах в ко н- центрации 2850-5700 МЕ, что соответствует 0,2 и 0,6 мл фраксипарина.

2 звено терапии - антиагрегантная/дезагрегантная терапия - направлена на улучшение микроциркуляции, лизис тромба, купирование блокады агрегации тромбоцитов.

Патогенетически оправдано назначение средств, улучшающих микроциркуляцию: эуфиллин в разовой дозе 1,5-2,5 мг/кг 2-3 раза в сутки; никотиновая кислота, которая также является активатором фибринолиза в дозе 3-5 мг/кг/сутки; дибазол 0,5-1 мг/год жизни. Эти препараты расширяют периферические сосуды, улучшают кровоснабжение ткани; курантил 3-5 мг/кг/сутки, трентал 5-10 мг/кг/сутки, тиклид 100-250 мг/сутки, агапурин 150 мг в сутки курсом 3-4 недели, при нефритах до 6 месяцев.

При выраженной гиперкоагуляции возможно назначение 2-х препаратов с различными механизмами действия (курантил + аспирин, курантил + трентал), в тяжелых случая возможно введение препаратов парентерально.

Антиагрегантным действием также обладает индометацин (метиндол) в суточной дозе 2-3 мг/кг/сутки, курс не более 2-х недель. Препарат также эффективен при суставной форме ГВ, однако обладает ульцерогененым и нефротоксическим эффектами.

Мембраностабилизаторы показаны как средства обладающие угнетающим действием на свободнорадикальные реакции, активирующие неспецифические факторы защиты: витамин Е 5-10 мг/кг, ретинол 1,5- 2 мг/кг, рутин 3-5 мг/кг, димефосфон 50-75 мг/кг.

Терапия глюкокортикоидами используется при тяжелых вариантах ГВ с 3 -4 синдромами, распространенной кожной пурпурой с некрозами, тромбогеморрагическим компонентом, при тяжелом абдоминальный синдром, волнообразном течении пурпуры, нефрите с макрогематурией или нефротическим компонентом. Суточная доза преднизолона 1-2 мг/кг. Длительность применения и схема отмены определяются клинической картиной - 7-14 дней (21 день при нефрите). Схема отмены по 5 мг в 1-3 дня, при нефрите – 5 мг в 5-7 дней.

Перед применением кортикостероидов по показаниям (неэффективность антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, гепаринорезистентные формы, повышение ЦИК) возможно назначение плазмафереза 3-4-7 сеансов. Замещение плазмы проводятся альбумином, реополиглюкином, физиологическим раствором. За сеанс удаляют до 50%

362

объема ОЦК (первые 3-4 сеанса ежедневно, затем с перерывом в 1-3 дня).

Антигистаминная терапия целесообразна при наличии в анамнезе пищевой и лекарственной аллергии. Используемые препараты: тавегил, диазолин, фенкарол и т. д. в суточной дозе 2-4 мг/кг в течение 7- 14 дней.

Антибактериальная терапия показана при сопутствующей фоновой инфекции; обострении хронических очагов инфекции; упорном волнообразном течении кожной пурпуры (exjuvantibus); формировании нефрита. Наиболее эффективны: макролиды (сумамед, клацид); цефалоспорины в течение 5-7 дней, при почечном синдроме до 1 месяца.

Инфузионная терапия назначается для улучшения периферической микроциркуляции; при выраженном тромбогеморрагическом компоненте пурпуры, ангионевротических отеках, абдоминальном синдроме. Вводятся среднемолекулярные плазмозаменители – реополиглюкин, реомакродекс из расчета 10-20 мл/кг в/в капельно медленно; при тяжелом абдоминальном синдроме показано введение глюкозоновокаиновой смеси 1:2 (глюкоза 10 мл/год жизни + новокаин 0,25% 20-30 мл); в случае реактивного панкреатита при абдоминальном синдроме - введение ингибиторов протеолитических ферментов и системы кининов – контрикал 20-40 тыс. ЕД в сутки, трасилол50 -100 тыс. ЕД в сутки (осторожно).

Локальные воздействия на места высыпаний: аппликации на 30-40 минут мазей «Гепарин», «Гепароид».

При суставном синдроме: местно компрессы с 25-33% раствором димексида; аппликации с мазями (бутадионовой, ибупрофеновой и т.д).

Для коррекции суставного синдрома из группы нестероидных противовоспалительных средств предпочтителен ортофен – суточная доза 1-2 мг/кг, длительность лечения по показаниям.

В лечении иммунокомплексного гломерулонефрита (гематурическая, нефротическая, смешанная формы) в отделении нефрологии применяются производные хинолина – плаквенил, обладающие противовоспалительным, противосклеротическим, иммуносупрессивным эффектом. Терапевтический эффект через 6-12 недель от начала лечения. Суточная доза 4-6 мг/кг на ночь, курс лечения 4-12 месяцев. Лечение под контролем окулиста (ретинопатия) – осмотр 1 раз в месяц.

При неэффективности назначенного лечения, при быстропрогрессирующем нефрите с макрогематурией, при наличии противопоказаний к назначению кортикостероидных препаратов показано назначение цитостатической терапии (азатиоприн в стартовой дозе - 2

363

мг/кг/сут в течение 6 недель с переходом на дальнейшую поддерживающую терапию – 1 мг/кг/сут в течение 6 мес.).

Энтеросорбция показана при всех формах ГВ. Механизм действия: связывание биологически активных веществ и токсинов в просвете кишечника. Используются: полифепан, альгисорб, энтеросгель и т.д. в возрастной дозировке. Цикл энтеросорбции от 10-14 дней до 1-2 месяцев.

Осложнения: нефропатия, иммунокомплексный гломерулонефрит, инвагинация, некроз кишечной стенки с развитием перитонита, ДВСсиндром, острая постгеморрагическая анемия, геморрагический панкреатит, ОПН, ХПН.

Течение ГВ характеризуется вариабельностью, цикличностью. Заболевание может самостоятельно купироваться или переходить в длительную ремиссию и неожиданно рецидивировать, приобретая хронический характер.

Прогноз: при отсутствии поражения почек, церебрального синдрома – благоприятный. При почечном синдроме прогноз определяется степенью выраженности и ведущим синдромом гломерулонефрита. При осложнениях и purpura fulminas прогноз неблагоприятный.

Вопросы к экзамену. Геморрагический васкулит. Этиология. Патоге-

нез. Классификация. Клиническая картина в зависимости от формы геморрагического васкулита. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение. Прогноз. Диспансерное наблюдение.

ГЕМОФИЛИЯ (Г) – геморрагическое заболевание, относящееся к группе геморрагических диатезов (коагулопатий), возникающее в следствие генетически-обусловленного снижения активности фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В) свертывания крови.

Эпидемиология. Г в большинстве стран регистрируется у 10-14 человек на 100000 мужчин, примерно у одного из 10000 новорожденных мальчиков. Соотношение между гемофилией А (ГА) и гемофили-

ей В (ГВ) 4:1.

Этиология. Г характеризуется андротропизмом, проявляется только у лиц мужского пола, однако возможна Г у женщин, если оба родителя имеют рецессивный ген Г. Правила наследования Г: «от деда к внуку через внешне здоровую мать». Женщина является носителем дефектных генов, передает их своим сыновьям, манифестируя заболевание. В 30-40% случаев Г носит спорадический характер, обуслов-

364

ленный случайной мутацией гена. «Семейные формы» Г характеризуются одинаковым типом дефицита фактора и степенью тяжести в поколении.

Гены, кодирующие факторы VIII и IX, находятся в дистальном о т- деле длинного плеча Х-хромосомы.

Имеются единичные описания сочетанного первичного снижения активности факторов VIII и IX свертывания крови. Такое состояние обозначается, как сочетанная гемофилия.

Ингибиторная (осложненная) форма Г (ИФГ) регистрируется в 1015% случаев, обусловлена образованием блокирующих антител (ингибитора) к факторам свертывания VIII или IX. ИФГ является грозным осложнением терапии.

Нормальные значения факторов VIII и IX в крови в общей популяции варьирует от 50% до 200%. Нормальный показатель средней активности 100%.

Классификация.

Классификация гемофилии по типам:

-снижение активности ф. VIII – гемофилия А

-снижение активности ф. IX – гемофилия В

-сочетанное снижение активности ф. VIII и ф. IX – сочетанная гемофилия Классификация по тяжести (основана на определение активности ф.

VIII и ф. IX в плазме пациента):

-тяжелая форма – менее 1%

-среднетяжелая форма – 1%-5%

-легкая – более 5% и менее 50%.

Классификация в зависимости от наличия и активности ингибитора:

-неосложненная гемофилия (нет лабораторных признаков ингибитора или ингибитор менее 0,6 БЕ)

-ингибиторная гемофилия:

-низко реагирующий – активность ингибитора никогда не превышала 5 БЕ;

-высоко геагирующий – активность ингибитора хотя бы раз была выше 5 БЕ.

Клинической классификации гемофилии нет.

Патогенез. В генезе Г лежит наследственный дефект синтеза фак-

торов свертывания крови (VIII, IX), в результате чего нарушается I фаза коагуляционного гемостаза, в основном внутренний путь, с образованием кровяной протромбиназы. Тип кровоточивости – гематомный.

365

Анамнез, клиника. Для Г характерен отягощенный семейный анамнез в плане кровоточивости по материнской линии и личный анамнез с информацией геморрагических проявлений у пациента.

Основные специфические проявления Г с ведущим геморрагическим синдромом (наиболее информативны при тяжелой и среднетяжелой формах гемофилии):

-геморрагическая экзантема – тип кровоточивости гематомный;

-кровоизлияния в крупные суставы – гемартрозы (75-85%) с последующими деформациями, нарушением подвижности, формированием анкилозов, гипотрофией мышц на стороне пораженного сустава;

-гематомы мягких тканей различных локализаций (20-45%), в т.ч. забрюшинные гематомы (15-20%);

-кровотечения при проведении инвазивных вмешательств (90100%);

-кровотечения при смене и после экстракции зубов (80-90%);

-гематурии (14-20%).

Реже при Г отмечаются:

-кровотечения из слизистых оболочек (носовые и десневые) (менее

10%);

-желудочно-кишечные кровотечения (8%);

-кровоизлияния в органы брюшной полости (менее 5%);

-внутричерепные кровоизлияния (менее 5%).

Кровотечения при Г часто «отсроченные» - через 1-4 часа после травмы или механического повреждения, что обусловлено первичной реакцией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в первые 2 часа кровотечения с последующим включением неполноценного коагуляционного звена гемостаза.

Возрастная эволюция клиники Г зависит от степени ее тяжести: в периоде новорожденности наблюдаются кефалогематома, кровоизлияния в области ягодиц при ягодичном предлежании, поздние кровотечения из пупочного канатика. В периоде новорожденности манифестация Г сравнительно редка, вследствие передачи ребенку от матери факторов свертывания при рождении и присутствии тканевого тромбопластина в материнском молоке. На первом году жизни и в дальнейшем кровотечения возникают при прорезывании зубов, травмах уздечки языка, и слизистой полости рта, обрезании крайней плоти и других инвазивных вмешательствах, регистрируются гематомы мягких тканей.

Гемартрозы (самое частое и наиболее специфичное проявление Г) в ассоциации с межмышечными гематомами становятся ведущими симптомами в возрасте от 1 до 8 лет. Гемартрозы носят спонтанный харак-

366

тер (при тяжелой форме) или являются следствием травмы. Острый гемартроз сопровождается признаками воспаления с болевым синдромом, обусловленным повышением внутрисуставного давления, увеличением в объеме, локальной гипертермией и гиперемией кожи, иногда флюктуацией сустава. Рецидивирующие гемартрозы приводят к формированию деформирующей артропатии с последующим развитием геморрагически-деструктивных остеоартрозов (анкилозов).

При Г отмечаются кровотечения различной локализации: гематурия чаще встречается у детей старше 5 лет. Причины гематурии чаще связаны с травмой поясничной области, сопровождаются макрогематурией, болями в поясничной области (вплоть до почечной колики).

Желудочно-кишечные кровотечения характерны для детей старшего возраста, чаще связаны с эрозивно-язвенной патологией ЖКТ.

Исследования. Общий анализ крови и мочи; коагулограмма/гемостазиограмма; содержание в крови уровней активности антигена факторов VIII и IX, фактора Виллебранда; рентгенологическое исследование суставов; пренатальная диагностика; группа крови, резусфактор; биохимическое исследование крови (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, сывороточное железо, ОЖСС, сывороточный ферритин).

Необходимо помнить, что у детей первых 6 месяцев активность ф. IX в норме может быть ниже, чем у взрослых, поэтому анализ необходимо повторить после 6-12 месяцев жизни.

Диагноз. Критериями диагноза Г являются:

-отягощенная наследственность (за исключением мутационных форм);

-андротропизм – клиническое проявление патологии у лиц мужского пола;

-гематомный тип кровоточивости отсроченного характера.

Лабораторные исследования:

Коагулограмма/гемостазиограмма выявляет гипокоагуляционный

сдвиг (удлинение времени свертывания крови по Сухаревой или ЛиУайту, при сохранной нормальной длительности кровотечения по Дьюку или Айви; гипокоагуляция по тесту АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и аутокоагуляционному тесту, снижение активности одного из плазменных факторов VIII или IX или XI для уточнения варианта гемофилии, наличие или отсутствие уровня ингибиторов дефицитного фактора).

Рентгенологическое исследование суставов - признаки геморраги-

чески-деструктивных остеоартрозов.

Клинико-рентгенологическая классификация геморрагическидеструктивных остеоартрозов:

367

I стадия (ранняя) - утолщение и уплотнение суставной капсулы, умеренный остеопороз.

II стадия - умеренное сужение суставной щели без нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, признаки остеопороза.

III стадия - суставная щель сужена, местами нарушена конгруэнтность суставных поверхностей, появление краевых узур (изъязвлений), деструкция хрящевой ткани с образованием кист, нарастанием остеопороза.

IV стадия - суставы резко деформированы, суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы уменьшены, суставная щель резко сужена.

V стадия - полная потеря функции сустава, суставная щель плохо контурируется на рентгенограмме, часто заращена соединительной тканью.

Инновационные методы диагностики:

-молекулярно-генетическое обследования с картированием Х-

хромосомы и установления дефекта локуса гена, кодирующего синтез соответствующих факторов свертывания.

-пренатальная диагностика: определение антигена факторов VIII

иIX и их свертывающей активности с уточнением кариотипа плода и ДНК из плацентарной ткани путем пункции хориона и раннего амниоцентеза (10-14 неделя гестации); сонография с 15-16 недель гестации; по показаниям пункция пуповины после 17 недель гестации.

Критерии диагноза: активность ф. VIII или ф. IX менее 50%; нор-

мальная активность других факторов свертывания; отсутствие данных о приобретенном геморрагическом состоянии вследствие появления ингибитора к ф. VIII или ф. IX. Дополнительный критерий (может быть у 1/3-2/3 больных) – наличие в семейном анамнезе геморрагического состояния, наследование которого сцеплено с полом.

Дифференциальный диагноз Г проводят с: тромбоцитопенической пурпурой, наследственными и приобретенными тромбоцитопатиями (см. табл. 1.67).

Лечение. Задачи лечения: своевременная адекватная заместительная терапия, направленная на создание гемостатического потенциала, позволяющая восполнить уровень дефицитного фактора в плазме; предотвращение развития осложнений.

Схема лечения: обязательное лечение: использование концентратов факторов свертывания.

Вспомогательное лечение: местная гемостатическая терапия, иммобилизация, физиотерапия, массаж, ЛФК, внутрисуставное введение гидрокортизона по показаниям, хирургическая коррекция.

368

Показания для госпитализации: опасные или угрожающие жизни кровотечения/кровоизлияния различной локализации, прежде всего в головной и спинной мозг, обширные хирургические вмешательства.

Всемирная организация здравоохранения и Всемирная Федерация гемофилии предлагают следующие виды лечения пациентов с Г: 1. домашнее (в амбулаторных условиях): а) профилактический метод; б) по факту возникновения кровотечения (по требованию); 2. стационарное лечение.

Профилактический метод – наиболее прогрессивный, улучшающий качество жизни. Больные Г получают фактор свертывания крови по бесплатным рецептам. Его целью является поддержание активности дефицитного фактора на уровне 5% и выше от нормы. Лечение начинают в возрасте от 1 до 2 лет, или сразу после возникновения первого гемартроза. Используют концентраты факторов свертывания из расчета 25-40 МЕ/кг 3 раза в неделю при ГА и 2 раза в неделю при ГВ (с учетом периодов полувыведения). Длительность профилактического лечения Г в большинстве случаев пожизненная.

Лечение по факту возникновения кровотечения – препарат вво-

дится сразу после травмы, или при малейших признаках начинающегося кровоизлияния.

Методика расчета дозы факторов VIII/IX определяется по формулам:

Ребенку до года = масса тела (кг) × желаемый уровень (%);

Ребенку после года = масса тела (кг) × желаемый уровень (%)× 0,5.

Расчет необходимой дозы фактора свертывания VIII или IX основан на эмпирических данных о том, что 1 МЕ фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела пациента, повышает содержание фактора VIII в плазме больного на 2%, а 1 МЕ фактора IX повышает содержание фактора IX на 1%. Препараты вводятся внутривенно струйно.

Рекомендуемые дозы VIII/IX факторов в конкретных случаях разные и зависят от клинической ситуации:

а) острый гемартроз, гематома, носовое кровотечение – 10-20 МЕ/кг каждые 12 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) в течение 2-х суток, затем каждые 24 часа до прекращения кровотечения и исчезновения болей;

б) экстракция зубов – производится после однократного введения фактора из расчета 10-20 МЕ/кг за 30 минут до манипуляции, затем каждые 12 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) до полного заживления раны;

369

в) кровотечения из слизистых оболочек полости рта – 20-40 МЕ/кг каждые 8-12 часов с последующим удалением сгустка крови;

г) почечное кровотечение – в дозе 40 МЕ/кг каждые 12 -18 часов до прекращения кровотечения;

д) забрюшинная гематома, желудочно-кишечное кровотечение – в дозе 40 МЕ/кг в течение 3-х дней каждые 8 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ), затем поддерживающая терапия в течение 14 дней каждые 24 часа. По показаниям госпитализация в стационар;

е) кровоизлияние в спинной или головной мозг и другие, угрожающие жизни кровотечения и кровоизлияния – срочная госпитализация в стационар.

Стационарное лечение Г (неотложная помощь при кровотече-

ниях): опасные для жизни кровотечения и обширные оперативные вмешательства требуют введения фактора из расчета 50-100 МЕ/кг каждые 8 часов (при ГА) и каждые 18 часов (при ГВ) в течение 3 дней, затем поддерживающая терапия в течение 14 дней с интервалом в 24 часа.

В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке присутствует достаточное количество концентратов факторов VIII и IX известных фирм-производителей:

1.Зарегистрированные на территории РФ плазматические концентраты фактора свертывания крови VIII: октанат, гемоктин СДТ, коэйт ДВИ, иммунат, эмоклот ДИ, гемофил М и т.д.;

2.Зарегистрированные на территории РФ рекомбинантные концентраты фактора свертывания крови VIII: рекомбинат, когенейт ФС и т.д.;

3.Зарегистрированные на территории РФ плазматические концентраты фактора свертывания крови IX: октанайн Ф, иммунин, аймафикс ДИ и т.д.

Показания к пункции сустава: первичный, массивный гемартроз, рецидивирующий гемартроз. После аспирации крови из сустава в его полость вводят гидрокортизон гемисукцинат в дозе 50-100 мг через день, для пролонгированного лечения – дипроспан (эффективность данного метода лечения окончательно не установлена).

При отсутствии факторов свертывания при ГА и ГВ используют свежезамороженную плазму (СЗП) - содержит все факторы свертывания. В 1 дозе СЗП в среднем содержится 50 -100 МЕ фактора VIII и IX. Вводится СЗП из расчета 1 доза на 10 кг веса больного.

Гемостатическая местная терапия: гемостатическая губка, фиб-

риновая пленка, биологический антисептический тампон и др.; тампоны смоченные 5% раствором аминокапроновой кислоты, тромбина,

370

адроксона, 1-5% раствором феррокрила, женским молоком, 1-0,5% раствором перекиси водорода с 1-2 кап. адреналина и т.д.; передняя тампонада носа должна быть рыхлой, задняя противопоказана из-за риска травматизации и некроза тканей. При упорных носовых кровотечениях для регенерации слизистой полости носа показаны: масла чайного дерева, туи, абрикосовое, миндальное.

Параллельно с заместительной терапией проводятся физиотерапевтические процедуры. В острый период при кровоизлияниях в суставы и мышцы предпочтительнее УВЧ-терапия в щадящем режиме, затем электрофорез и фонофорез гидрокортизона сукцината, 1% Е- АКК, димексида. При остаточных явлениях – магнитотерапия и грязелечение. Через 1 неделю после комплексного лечения показана ЛФК.

Современные инновационные технологии лечения Г - генная терапия, предусматривает: 1. применение рекомбинантных факторов свертывания, полученных генно-инженерным путем (исключен риск передачи инфекционных агентов); 2. пересадка больному гена, отвечающего за синтез фактора VIII/IX.

Осложнения: ингибиторная форма Г; вторичный ревматоидный синдром; вирусные гепатиты; постгеморрагическая железодефицитная анемия; кровоизлияния в ЦНС и внутренние органы; кровотечения (почечное, желудочно-кишечное и др.).

Лечение осложнений.

1). Современная терапия ингибиторной формы Г включает назначение антиингибиторных свертывающих комплексов - Фэйба в дозе 50-100 ед/кг (максимальная разовая доза 100 ед/кг) каждые 8-12 часов или внутривенная инфузия рекомбинантного активного фактора VII (Новосевен) по 90-120 мкг/кг каждые 2-6 часов до купирования кровотечения.

2). При анкилозах и контрактурах показано хирургическое лечение (протезирование суставов, оперативная коррекция – операция синовэктомия и др.).

Профилактика проявлений Г представляет трудную задачу. В основе профилактики для улучшения качества жизни и предупреждения кровотечений лежит профилактический метод лечения Г (введение факторов свертывания). Неспецифические мероприятия профилактики предусматривают обучение родителей и ребенка правилам поведения и охранительному режиму с ориентацией ребенка на интеллектуальные виды работы и отдыха; индивидуальный подход мед. персонала к обоснованию назначений внутримышечных инъекций.

Течение Г зависит от степени тяжести, т.е. процентного содержания нормальной активности фактора в крови (VIII, IX, XI), адекватно-

371

сти заместительной терапии, в том числе и с использованием современных препаратов. Заболевание носит хронический рецидивирующий характер. Тип тяжести и вариант Г генетически детерминирован.

Прогноз при соблюдении режима и адекватной, своевременной терапии осложнений – благоприятный. При ингибиторной форме – сомнительный.

Вопросы к экзамену. Гемофилия. Классификация. Этиология. Патоге-

нез. Критерии тяжести гемофилии. Клинические проявления в разные возрастные периоды. Диагностика. Течение. Дифференциальный диагноз. Лечение (препараты факторов свертывания, подходы к лечению гемартрозов). Неотложная помощь при кровотечениях. Осложнения. Профилактика осложнений. Прогноз.

ЛЕЙКОЗЫ

Гемобластозы – злокачественные новообразования, субстратом которых являются клетки кроветворной ткани (лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, гистиоцитарные опухоли).

Лейкозы (Л) – злокачественные опухоли системы гемопоэза, характеризующиеся бесконтрольной пролиферацией кроветворных клеток, шоковый орган – красный костный мозг, патоморфологический субстрат – бластные клетки.

Эпидемиология. По данным ВОЗ (2000г) в экономически развитых странах злокачественные новообразования занимают второе место в структуре смертности детей. В структуре онкопатологии первое место занимают гемобластозы (52,8%), ведущее место принадлежит Л. Л встречаются с частотой 4-5 случаев на 100 000 детского населения. Среднегодовой показатель заболеваемости Л в Европе колеблется от 3- 5 на 100 000 детского населения.

Частота врожденных Л (особая форма острых Л) – 4,7 на 1 млн. живых новорожденных. Пик заболеваемости – «младенческий пик» - лимфобластным Л приходится на возраст от 2-4 лет (по данным других авторов 3-5 лет) - 50% заболевших, у 10 -15% заболевание диагностируется в возрасте старше 10лет, а у 1-2 % в возрасте до года. Пик заболеваемости миелобластным Л приходится на старший возраст.

Мальчики болеют Л чаще, чем девочки 1,2:1 и заметно доминируют в возрасте 3-5 лет, в дальнейшем заболеваемость имеет примерно одинаковый уровень.

372

Этиология. Существует несколько подходов к этиологии Л: вирус- но-генетическая концепция (ведущая); мутационно-генетическая концепция, воздействие физических, химических факторов.

Вирусно-генетическая концепция Аспекты вирусной этиологии:

1.У большинства экспериментальных животных, способных болеть Л (птицы, грызуны, куры, свиньи, крупный рогатый скот, обезья- на-шимпанзе) выделен вирус Л, который назван онкорновирусом.

2.В эксперименте на животных доказано, что вирус генетически детерминирован и передается по вертикали через половые клетки.

3.Опухолеродные вирусы принадлежат: к 4-м семействам ДНКсодержащих вирусов (герпесвирусы, аденовирусы, Коксо-вирусы и т.д.) и к 1 -му семейству РНК-содержащих вирусов (онкорновируса - ретровирусы).

4.Доказано, что онкорновирусы в основном представлены ретровирусами (РНК-содержащие) и работают при помощи обратной транскриптазы. РНК-содержащий ретровирус взаимодействует с ДНКклетки хозяина – шоковым органом - стволовой клеткой или клеткой предшественницей лимфопоэза или миелопоэза.

Доказательства вирусной этиологии Л у людей весьма скупы. По немногочисленным данным отечественной и иностранной литературы верифицирован ретровирус человека (HTLV-1), вызывающий Т- клеточный Л; в 1982г. - открыт второй ретровирус-HTLV-2. В 1983г.- 1984г. выделен вирус HTLV-3-4., аналогичный вирусу СПИДа.

Аспекты генетической концепции этиологии:

1.Экспериментальные модели лейкемогенеза предполагают, что

для развития Л необходимы, как минимум, два независимых последовательно действующих мутагенных фактора. Значительное число острых Л у детей могут быть «инициированы» еще антенатально – внутриутробно (1 эпизод), однако для полной реализации опухолевого процесса необходимо воздействие последующих постнатальных факторов (2 эпизод).

2. Генетический компонент концепции этиологии Л также подтверждается увеличением заболеваемости у детей при некоторых генетических нарушениях (врожденные хромосомные аномалии).

Филадельфийская (Rh) хромосома с транслокацией с 9 на 22 пару, с укорочением или обрывом длинного плеча – является маркером ХМЛ.

Роль теории спонтанной мутации (мутационно-генетическая концепция) в этиологии Л заключается в следующем: в определенной хромосоме, в зоне гена, ответственного за пролиферацию и дифференцировку клеточной линии, мутация возникает лишь в условиях повы-

373

шенной мутабельности клеток организма (высокая пролиферативная активность клеток предшественников иммунопоэза у новорожденных

идетей младшего возраста).

Кфакторам риска, повышающим вероятность заболевания Л относятся: физические факторы (радиация, рентгеновские гамма-лучи);

химические и лекарственные препараты, канцерогены - бензидины,

пестициды, нитрозосоединения, летучие органические растворители – бензол, лакокрасочные промышленные яды, курение, алкоголь, нарко-

тики; условно-токсические и токсические природные элементы: ни-

кель, мышьяк и т.д.

Попадая в организм, в малых количествах, указанные факторы оказывают специфическое канцерогенное действие, снижают активность ДНКполимеразы, угнетают обмен нуклеиновых кислот, связываются со специфическими участками гена, вызывают мутацию или активизацию онкогенов.

Итак, Л относится к заболеваниям генетически детерминированным:

Онкогены – клеточные геномы, передающиеся вертикально антенатально (присутствуя в половых клетках у человека, и у животных), приводят к первому событию злокачественного роста – образованию мутантных, трансформированных клеток, которые либо уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными силами организма (генрегулятор, система супрессоров-репрессоров).

Второе событие: вторая мутация в трансформированном, измененном клоне клеток возможна только при ослаблении иммунных - защитных сил организма (постнатально). Полагают, что наиболее вероятным фактором, вызывающим «второе событие» – «повторную мутацию», являются вирусные инфекции.

Патогенез

Ведущая концепция патогенеза – теория опухолевой прогрессии, клональная теория. Условно в патогенезе Л можно выделить следующие этапы:

1.этап повышенной мутабельности нормальных клеток;

2.латентный период;

3.доброкачественную стадию (моноклональная пролиферация);

4.этап независимой прогрессии (злокачественная стадия).

Онкорновирусы Эндо- и экзоканцероОблучение

гены

Слабость контролирующих иммунных сил

374

Соматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной ткани

Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцировки

(моноклональный доброкачественный опухолевый рост)

Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома

Нарушение пролиферации и дифференцировки (поликлональный зло-

качественный опухолевый рост)

Накопление крити-			Угнетение плацдарма	Прогрессия клона
ческой массы опу-			нормального кроветворе-	опухолевых кле-
холевых клеток			ния в костном мозге	ток
Метастазирование	в		Анемический, геморра-	Дизрегуляции
органы и ткани, (ги-			гический, иммунодефи-	кроветворения,
перпластический	-		цитный синдромы	устойчивость к
пролиферативный				лечебным меро-
синдром)				приятиям

Рис. 1.31. Схема патогенеза лейкозов

Основные этапы опухолевой прогрессии в патогенезе гемобластозов:

1.При воздействии эндо - и экзоканцерогенов РНКсодержащий онкорновирус, при слабости контролирующих иммунных сил, устремляется к клетке – мишени - ДНК - содержащей стволовой клетке (родоначальнице кроветворения). Работая с помощью обратной транскриптазы (ретровирус), считывает информацию и вызывает патологическую мутацию стволовой клетки и клеток предшественниц, изменяя «ген-геном» клетки.

2.Стволовая клетка, подвергающаяся мутации с измененным геном

-генотипом, воспроизводит себе подобные патологические клоны, на

375

первом этапе опухоль моноклональная (нет признаков полиморфизма, атипизма). Моноклональная опухоль первого этапа доброкачественная.

3.Второй этап – поликлональной трансформации – делает опухоль злокачественной. Клоны клеток, прилежащие к стволовой клетке более дифференцированы и менее злокачественны, клоны клеток все дальше отстоящие от стволовой, менее дифференцированы и более злокачественны. С каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата клеток (клеточный полиморфизм, нарушается созревание, возникают атипичные элементы).

4.Пролиферация патологических клеток, идет в режиме геометрической прогрессии, подчиняясь закону митотического деления клеток, выделяются пролиферирующая субпопуляция – фракция роста и дремлющая – тормозная (спящая субпопуляция). В итоге кроветворные клетки теряют способность к дифференциации, сохраняют способность к неконтролируемой пролиферации, превращаясь в бластные клетки; они вырабатывают ингибиторы нормального кроветворения, организм «борется за свою скорейшую гибель».

5.Угнетение ростков кроветворения (лейкозного торможения) проявляются редукцией – опустошением, депрессией эритроидного, мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков с развитием синдромов: анемического, геморрагического, иммунодефицита с гнойносептическими наслоениями.

А. Майер (1973г.) построив математическую модель пролиферации, вычислил время (от 6 месяцев – 1,5-3 лет), необходимое для выработки из одной патологической клетки целого лейкемического клона массой 1 кг – более 1000 млрд. клеток (это условный пороговый критический рубеж манифестации клинических проявлений).

Итак, закономерности опухолевой прогрессии человеческих гемобластозов представлены рядом правил:

1.гемобластозы в своем развитии проходят 2 стадии – моноклоновую - доброкачественную и поликлоновую – злокачественную;

2.редуцируются (угнетаются) нормальные ростки кроветворения;

3.происходит смена дифференцированных клеток - бластными, что сопровождается их качественными изменениями, с каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата;

4.опухолевые клетки теряют ферментативную специфичность и становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми

–поликлоновая стадия;

5.экстрамедуллярные метастазы отражают появление новых клонов, имеющих разную чувствительность к химиопрепаратам;

376

6. появление резистентности опухоли к ранее эффективному цитостатическому лечению означает качественно новый этап ее развития.

Классификация

FAB – классификация Л (создана специалистами Франции, Америки, Великобритании 1976, 1996-1999 г). В ее основе лежат морфологические, цитохимические, иммунологические (иммунофенотипические) признаки бластных клеток.

По морфологической характеристике:

Острые лейкозы (ОЛ) делятся:

-лимфобластные ОЛЛ (L1, L 2, L3) – 75-85%;

-нелимфобластные (миелобластные) ОнеЛЛ (М0-М7) – 15-20%.

Варианты:

М0 – недифференцируемый; М1 – миелобластный без созревания;

М2 – миелобластный с созреванием; М3 – промиелоцитарный; М4 – миеломонобластный; М5 – монобластный; М6 – эритромиелоз;

М7 – мегакариоцитарный. Хронические лейкозы (ХЛ):

-миелобластный ХЛ;

-лимфобластный ХЛ;

Выделение ОЛ и ХЛ основано на способности опухолевых клеток к дифференцировке (созреванию). Хронический вариант Л диагностируется, если опухолевая клетка способна к дифференцировке. Острый вариант Л диагностируется, в тех случаях когда первично мутировавшая гемопоэтическая клетка не способна к дифференцировке, а может лишь воспроизводить саму себя, степень зрелости ее минимальна.

По иммунологической характеристике: по иммунофенотипическим антигенным маркерам – лимфобластные ОЛ делятся на две основные группы: В и Т линейные (В-клеточные – 70%, Т-клеточные – 20%, О- клеточные (стволовые) - 10%) – в основе деления лежит верификация СД - маркеров (определенный набор рецепторов) на мембране клеток - предшественниц с гемопоэза.

Нелимфобластные (ОнеЛЛ) - иммунологически определяются по экспрессии 2 и более миеломоноцитарных маркеров.

Бифенотипические ОЛ – линейная принадлежность регистрируется по лимфоидным и миелоидным маркерам.

Стадии ОЛ:

- начальная стадия (латентный период);

377

-стадия развернутых клинических проявлений;

-терминальная стадия;

-ремиссия;

-бессобытийная выживаемость (5 и более лет) – выздоровление;

-рецидивы по сроку: суперранние, ранние, поздние; по опухолевому субстрату: изолированные, комбинированные.

Начальная стадия – в среднем занимает 3-6 месяцев. В этот период

идет нарастание массы опухоли (107-1010), которые себя не проявляют. Возможны изменения в анализе крови: анемия, лейкопения с нейтропенией, или лейкоцитоз.

Стадия развернутых клинических проявлений – характеризуется проявлением клинической картины, характерной для ОЛ. Численность лейкозных клеток в опухоли составляет 1012 клеток.

Ремиссия: полная клинико-гематологическая характеризуется полным отсутствием клинической симптоматики, количество бластных клеток в костном мозге не более 5%. Восстановление 3-х ростов гемопоэза; нормализация показателей крови.

Бессобытийная выживаемость (выздоровление) – состояние пол-

ной клинико-гематологической ремиссии и отсутствие признаков болезни на протяжении 5 лет.

Рецидив – обусловлен возвратом лейкозного процесса в результате выхода остаточных лейкозных популяций клеток из-под контролирующего действия терапии.

Рецидивы в зависимости от локализации и распространенности:

1.изолированные: костно-мозговой, нейролейкоз, тестикулярный (лейкемическая инфильтрация яичек);

2.комбинированные: костно-мозговой + нейролейкоз; костномозговой + тестикулярный; костно-мозговой + нейролейкоз + тестикулярный.

Рецидивы в зависимости от времени возникновения:

1.суперранние – в течение 18 мес. от момента постановки диагно-

за;

2.ранние – от 18 до 30 мес.;

3.поздние – более 30 мес. от начала заболевания;

Терминальная стадия: характерна неэффективность полихимиотерапии (ПХТ), прогресс Л с полным истощением нормального кроветворения.

Анамнез, клиника. Учитывая генетическую детерминированность онкозаболеваний необходимо изучение генеалогического анамнеза. Генетическая детерминированность онкозаболеваний уточняется через

378

проведение цитогенетического (молекулярно-генетического) исследования.

Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ) – злокачественное забо-

левание, которое возникает в результате клональной пролиферации и накопления пула (критической массы) незрелых лимфоидных клеток.

Основой клинической симптоматики ОЛЛ являются процессы гиперплазии, пролиферации, бластной трансформации опухолевой ткани.

1.Гиперпластический синдром – обусловлен инфильтрацией бластными клетками лимфатических узлов, печени, селезенки, почек, миокарда, легких и др. органов.

Варианты гиперпластического синдрома:

Лимфаденопатия (40-60%) (регионарная или генерализованная), л/узлы плотные, безболезненные при пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже – паховые, подмышечные и средостения (увеличение лимфоузлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка, синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов);

Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой оболочки и подслизистого слоя;

Лейкемиды – это инфильтрация кожи L-клетками в виде краснова- то-синеватых папулообразных бляшек. Характерны для миелобластного лейкоза;

Гепатоспленомегалия (80%) (наиболее характерна для ОЛЛ).

2.Геморрагический синдром (50-60%) - возникает вследствие ре-

дукции мегакариоцитарного ростка бластными клетками и сопровождается симптоматической тромбоцитопенической пурпурой. Тип кровоточивости петехиально-экхимозный. Проявляется кожногеморрагической экзантемой, энантемой, кровотечениями (носовыми, луночковыми, маточными, почечными, гемотораксом и т.д.), с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Наиболее выражен при миелобластном лейкозе.

3.Анемический синдром с общеанемическим симптомокомплексом

–вследствие угнетения - редукции эритроцитарного ростка кроветворения – бледность кожи, слизистых оболочек, систолический шум, тахикардия, слабость, повышенная утомляемость.

4.Костно-суставной синдром – (оссалгии) связан со скоплением

лейкемических клеток поднадкостнично (отслаивая кость от надкост-

379

ницы) или в костно-мозговых полостях с разрушением компактного вещества кости, что приводит к остеопорозу кортикального и мозговых отделов, патологическим переломам, субпериостальным костным образованиям.

5.Синдром иммунодефицита (синдром гнойно-септических наслоений и язвенно-некротических осложнений) - вследствие угнетения лейкемоидной инфильтрацией гранулоцитарно - моноцитарного ростка. Проявляется пневмониями, фурункулезом, лакунарной ангиной, плевритами и язвенно-некротическим поражением не только слизистой полости рта, желудка и кишечника, но и мягких тканей окружающих прямую кишку (парапроктит).

6.Синдром нейролейкемии (5-8%) – неврологическая симптоматика обусловлена прорывом бластных клеток через гематоэнцефалический барьер с диффузной инфильтрацией ими белого вещества и оболочек мозга. Имеют место: головная боль, судороги, различные варианты локальной неврологической симптоматики, тошнота, рвота, головокружение.

7.Интоксикационный – паранеопластический. Генез лихорадки у онкологического больного обусловлен преобладанием катаболических процессов (лизис бластных клеток) над анаболическими с выбросом пирогенных аминов, прежде всего интерлейкина-1. Синдром также сопровождается: общим дискомфортом, вялостью, адинамией, потерей веса, снижением работоспособности.

8.Поражение почек, сердца, легких и т.д. – обусловлено лейкеми-

ческой инфильтрацией, специфическим воспалением и кровоизлияниями в эти органы.

Острая нелимфобластная лейкемия ОнеЛЛ (OMЛ) – злокаче-

ственное заболевание, возникающее в результате нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток на уровне миелоидных клеток – предшественниц.

Клинические проявления практически не отличаются от таковых при ОЛЛ: отмечаются интоксикационный, анемический, геморрагический и пролиферативный синдромы; необходимо отметить особенность течения геморрагического синдрома, который доминирует и часто осложняется ДВС – синдромом с массивными профузными кровотечениями.

Исследования. Развернутый анализ крови, пункция костного мозга (миелограмма), морфоцитохимический анализ (ШИК-реакция, реакция на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу), иммунофенотипирование клеток, цитогенетическое (молекулярногенетическое) исследование, HLA-типирование (по показаниям), био-

380

химический анализ крови (протеинограмма, остаточный азот, мочевина, креатинин, билирубин и его фракции, АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; К, Na, Ca, мочевая кислота), общий анализ мочи; исследование ликвора, рентгенографическое исследование, УЗИ органов брюшной полости, КТ, МРТ грудной и брюшной полости, головы (по показаниям), ЭКГ, ЭхоКГ (по показаниям), вирусологическое исследование (ЦМВ, ТОХО, герпес, ВИЧ, гепатит В и С), определение группы крови и ре- зус-фактор, осмотр узких специалистов (ЛОР, окулист, невропатолог).

Диагноз ОЛ устанавливается на основании данных анамнеза, клиники (см. выше) и комплекса лабораторных исследований.

Лабораторные исследования

1.Развернутый клинический анализ крови: анемия нормохромная,

нормоцитарная, гипорегенераторная; тромбоцитопения; количество лейкоцитов может быть в норме, снижено, повышено; наличие бластов

–бластемия (лейкемический вариант); «лейкемический провал» - отсутствие переходных форм между бластами и зрелыми клетками в лейкоцитарной формуле.

2.Миелограмма: содержание бластных клеток от 30% до 100%; пунктат мономорфный, угнетение ростков кроветворения (гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного).

3.Морфоцитохимический анализ: с использованием световой и

электронной микроскопии, распознаются варианты OЛЛ и OMЛ. Морфоцитохимическое исследование является абсолютно обязательным. Цитохимические реакции представлены:

а). ШИК или PAS реакция (на гликоген) при OЛЛ - положительная и гранулярная; при OMЛ - отрицательна, характерна диффузная или диффузно-гранулярная реакция;

б). Реакции на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу и т.д. при ОЛЛ отрицательны, при миелобластных вариантах заболевания – положительны.

4.Метод иммунофенотипирования клеток: выявление мембран-

ных СD-маркерных антигенов: Т–клеточные OЛЛ; В–клеточные и пре–В–клеточные; О–клеточные.

5.Цитогенетическое исследование: молекулярно–генетическое ис-

следование с определением наличия транслокаций, хромосомных аберраций, ПЦР - реакция. Патология хромосом при ОЛЛ определяется у 70-80% больных, при ОнеЛЛ – у 60-70% больных. Данный метод важен в проблеме прогноза и определение тактики ведения больного.

6. HLAтипирование: показано при трансплантации костного моз-

га.

381

7. Исследование ликвора для выявления нейролейкемии – при нейролейкемии возможны бластоз, лимфоцитарный цитоз, положительные белковые пробы.

8. Рентгенография органов грудной клетки позволяет выявить увеличение медиастинальных лимфатических узлов, специфическое поражение легких. Рентгенография трубчатых костей (по показаниям остеосцинтиграфия) в некоторых случаях обнаруживает деструктивноочаговые изменения, диффузное разряжение костной структуры, периостозы, изменения со стороны надкостницы. Рентгенография позвоночного столба – возможны изменения по типу «рыбьей косточки».

Дифференциальный диагноз Л следует проводить с:

а) лейкемоидными реакциями при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни, отравлениях (отсутствуют пролиферативный синдром и другие синдромы; в анализах крови и миелограмме отсутствуют маркеры Л);

б) инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом (ангина, лихорадка, гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфоузлы). В анализах крови, миелограмме отсутствуют маркеры Л;

в) апластическими анемиями с тотальным или избирательным поражением гемопоэза (отсутствует пролиферативный синдром, в анализах крови верифицируется анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, как следствие аплазия костного мозга, отсутствует бластемия; в миелограмме бластные клетки в пределах нормы, пунктат полиморфный, уменьшение % клеточности костного мозга, аплазия тотальная или парциальная).

Во всех сомнительных случаях, требующих проведение дифференциальной диагностики, показано исследование костного мозга (в некоторых случаях из 3 точек – мультизональное).

Лечение. Задачи лечения: максимально полное уничтожение – эрадикация лейкозного клона клеток.

Схема лечения:

Обязательные мероприятия: комбинированное назначение цитостатических препаратов, действующих на разные фазы клеточного цикла (согласно закону митотического деления клеток).

Вспомогательное лечение: сопроводительная поддерживающая терапия, заместительная терапия при наличии выраженного геморрагического и анемического синдромов, трансплантация костного мозга и стволовых кроветворных клеток.

Показания для госпитализации: лечение Л проводится в специализированных стационарах и отделениях.

382

Лечение Л осуществляется по унифицированным программам, принятым во всем мире, которые позволили лейкемию из фатального заболевания (бессобытийная выживаемость 5-10% на предыдущих схемах лечения) поднять процент выздоровления, благодаря современным технологиям, до 70-80-90%. В России используют программы, разработанные ведущими гематологами мира и России: программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер), программы ALL-MB-2002 (Мо-

сква-Берлин), MLL-Baby-2007, ALL-MB-2008 и т.д.

Перед началом терапии проводится рандомизация пациентов с вы-

делением групп: стандартного, среднего и высокого риска, что связа-

но с особенностями терапии. В группе высокого риска лечение отличается большей интенсивностью.

Расчет дозы препаратов производится на м2 поверхности тела по данным номограммы.

Перед каждым введением химиопрепарата врач-гематолог должен иметь информацию о содержании лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина и уровне общего билирубина.

Вне зависимости от протокола лечения основными этапами терапии являются:

-индукция – предполагает максимально быстрое сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии (уменьшение количества лейкемических клеток на 99 – 99,9%);

-консолидация – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта, полное уничтожение лейкемических клеток, оставшихся после индукции;

-реиндукция – повторные курсы индукции на фоне поддерживаю-

щей терапии;

-профилактика нейролейкемии – распределяется на все периоды лечения – индукцию, консолидацию, поддерживающую терапии;

-поддерживающая терапия – продолжение цитостатического воз-

действия в малых дозах (начинается с момента достижения ремиссии и продолжается до окончания общей длительности лечения 2 года).

Схема лечения больного стандартной группы риска по современному протоколу ALL-МВ-2008

Индукция (продолжительность с 1 по 36 день лечения)

Дексаметазон – 6 мг/м2 per os на	Цитостатический эффект, бло-
весь курс лечения	кирует размножение бластных
или	клеток
Метилпреднизолон – 60 мг/м2 per
os на весь курс лечения +
Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в	Тормозит синтез РНК, блокирует

383

неделю	+		митозы клеток
Рубомицин 45 мг/м2 в/в на 8-й
день терапии и на 22-й день – по			Противоопухолевый антибиотик
показаниям	+

Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона 1

раз в неделю №6 в возрастной дозировке

Консолидация (состоит из 3-х фаз: S1 – с 7 по 12 неделю, S2 – c 15 по 20 неделю и S3 – с 23 по 28 неделю)

6-меркаптопурин – 50 мг/м2 per
os ежедневно +	Блокируют компоненты
Метатрексат – 30 мг/м2 в/м 1 раз	клеточного цикла
в неделю
L-аспарагиназа 10000 Ед/м2 в/м	Подавляет включение нуклео-
1 раз в неделю	тидов в ДНК

После каждой из фаз проводятся 2-х недельные курсы реиндук-

ции

Реиндукция (13-14, 21-22, 29-30 недели лечения) Дексаметазон – 6 мг/м2 per os на весь курс лечения

+

Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю

+

Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №3 на 13, 21 и 29 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии).

Поддерживающая терапия (начинается с 31-33 недели лечения и продолжается до конца лечения (2 года)

Представлена курсами полихимиотерапии – (6 недель терапии)

6-меркаптопурин – 50 мг/м2 per os
ежедневно	+	Блокируют компоненты кле-
Метатрексат – 30 мг/м2 в/м 1 раз в		точного цикла
неделю	+

Эндолюмбальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона

№4 на 37, 45, 53 и 61 неделях лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии)

Профилактика нейролейкемии. Эндолюмбально вводятся метатрексат + цитозар + преднизолон в возрастных дозировках в периоды индукции №6, консолидации с курсами реиндукции №3 и поддерживающей терапии №4 на первом году лечения.

384

Лечение нейролейкемии. Дети с поражением ЦНС рандомизируются по промежуточной и высокой группе риска с проведением шести дополнительных люмбальных пункций в период консолидации (три – на фазе S2 и три - на фазе S3). Дополнительно проводят краниальное облучение головного мозга в дозе 18 Гр. Как и для профилактики эндолюмбально вводится метотрексат + цитозар + преднизолон (дозирование препаратов проводится соответственно возрасту ребенка).

Сопроводительная терапия направлена на профилактику синдрома острого лизиса опухоли, профилактику инфекционных заболеваний и включает посиндромную, инфузионную, антибактериальную, микостатическую, многокомпонентную заместительную гемокомпонентную терапию (эритроцитарная масса, тромбомасса, тромбоконцентрат). Для коррекции лейкопении применяются рекомбинантные заместительные факторы – граноцит, нейпоген, лейкомакс, иммуноглобулины.

Декретированные сроки проведения пункций костного мозга: 1-й

день протокола – для верификации диагноза, 15 и 36 дни протокола для подтверждения клинико-лабораторной ремиссии и перехода к консолидации.

Принципы терапии ОнеЛЛ практически не отличаются от таковых при ОЛЛ, но имеют совсем иные протоколы лечения (OML-BFM- 2002). Этапы терапии включают индукцию, раннюю и позднюю интенсификацию, поддерживающую и профилактику нейролейкемии. Лечение ОнеЛЛ гораздо сложнее и связано с частым возникновением опасных для жизни осложнений.

Особенности лечения рецидива Л. Для оптимизации лечения детей с рецидивом ОЛЛ разработан протокол ALL-REZ BFM 2002. Полихимиотерапия короткими интенсивными курсами, между которыми имеются короткие свободные от лечения интервалы, зарекомендовала себя, как успешная форма индукционной и консолидирующей терапии. Она сопровождается профилактическим (лечебным) облучением головного мозга и поддерживающей терапии.

Новые методы лечения:

-комбинации новых цитостатических средств;

-аллогенная трансплантация костного мозга;

-генная инженерия.

Критерии полной ремиссии:

-отсутствуют клинические проявления патологического процесса;

-отсутствие бластных клеток в периферической крови;

-содержание бластных клеток в костном мозге не превышает 5 %;

385

-соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к нормальному.

Осложнения терапии Л:

-вторичный цитопенический синдром – анемия, лейкопения, ней-

тропения, тромбоцитопения;

-панкреатопатии, язвенные поражения ЖКТ, токсические и вирусные гепатиты, геморрагический цистит, поражение кожи (эритема, эрозии) и слизистых оболочек, нейротоксичность, эндогенный гиперкортицизм – гипергликемия (ожирение, артериальная гипертензия);

-токсические и вирусные миокардиты, кардиопатии;

-ДВС-синдром, кровотечения;

-инфекционные (бактериальные, вирусные, грибковые) стоматиты, бронхиты, пневмонии, энтероколиты, сепсис;

-синдром острого лизиса опухоли;

-энцефалопатии, нейропатии – тошнота, рвота, сонливость, головная боль, нарушение суточного ритма температуры, нарушение двигательных и тактильных функций.

Течение острого Л носит прогрессирующий характер и зависит от варианта Л, стадии процесса, возраста ребенка в совокупности клини- ко-параклинических характеристик заболевания.

Прогноз зависит от варианта Л, пола, возраста. Благоприятный прогноз (шансы на выздоровление более 80%) – возраст от 2 до 10 лет; неблагоприятный до 1 года; дискутабельный в пубертатном периоде.

По данным мировой литературы бессобытийная выживаемость (5

лет) при OЛЛ – 70-80%, при OMЛ –30-40%.

За рубежом перед началом лечения Л проводится молекулярногенетическое исследование, для определения прогноза заболевания и выбора тактики терапии.

Вопросы к экзамену. Острый лимфобластный лейкоз. Современные

представления об этиопатогенезе злокачественных заболеваний кроветворной системы. Классификация. Диагностика лейкозов (морфологические, цитохимические, цитогенетические методы, метод иммунофенотипирования). Клиническая картина. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Лечение (программная полихимиотерапия, лучевая и сопроводительная терапия). Профилактика и лечение нейролейкоза. Особенности лечения рецидива лейкоза. Показания к трансплантации костного мозга (ТКМ). Прогноз.

Острый миелобластный лейкоз. Клиническая картина. Диагностика. Дифференциальный диагноз. Течение. Осложнения. Современные подходы к терапии. Показания к трансплантации костного мозга. Прогноз

386