системные механизмы
.pdfсвидетельствуют о том, что плотность и функция рецептора261 DA D(2) у алкоголиков снижена. Эти результаты подразумевает, что, препараты, которые увеличивают дофаминэргическую активность, такие как частичные DAагонисты, могут восстанавливать подоптимальные уровни дофаминэргической активности, уменьшая тягу к этиловому спирту и способствуя воздержанию и эйфория, вследствие стимуляции этанолом продукции дофамина в n. accumbens. Этот механизм, по мнению авторов может обеспечить негативное подкрепления для профилактики рецидива (Tupala E, Tiihonen J., 2004).
Исследовали эффекты этанола (2 или 4 г/кг, 20%-й водный раствора) на измененния концентраций норадреналина, дофамина, серотонина и их метаболитов в гиппокампе и стриатуме у крыс. Этанол применялся ежедневно в течении 30 дней. Моноамины исследовали через 30 минут или 48 часов после последнего применения этанола. В результате проведенных исследований было выявлено увеличение уровней серотонина в гиппокампе при дозе этанола 4 г/кг и уменьшение уровней дофамина и 3,4- дигидрооксифенилацетиловой кислоты. Более высокие дозы этанола также уменьшила уровни норадреналина и 5-гидрокси- 3-индолацетиловой кислоты в стриатуме после 48-часового последнего применения по сравнению с контрольной группой. При исследовании моноаминов через 30 минут после последнего применения этанола выявлено уменьшение стриатного норадреналина и дофамина и увеличены уровни 3,4-дигидрооксифениласетиловой кислоты и серотонина. Этанол, примененный в дозе 2 г/кг увеличивал уровни гомованиловой кислоты и отношения гомованиловая кислота/дофамин. Полученные результаты, как считают авторы, увязывают изменения в уровнях моноаминов, главным образом в стриатуме, с дозой примененного этанола и временем исследования после последнего применения этанола
(Vasconcelos S.M., Cavalcante R.A., Aguiar L.M., Sousa F.C., Fonteles M.M., Viana G.S.,2004).
Исследовали, уровни плазменного норадреналина у двух групп мужчин хронических алкоголиков в состоянии активного приема этанола (запоя), и в состоянии ремиссии (воздержание минимума три месяца). Контролем служили
здоровые мужчины. Концентрации плазменного262 норадреналина определялись наиболее высокими у хронических алкоголиков в состоянии активного приема этанола (запоя), по сравнению с состоянием ремиссии и контрольной группой. У хронических алкоголиков в первой и второй стадии, при наличии клинически выявленных различий концентрации плазменного норадреналина не различались. Результаты указывают, что хроническое потребление этилового спирта ведет к увеличению плазменного норадреналина, проявляющегося и в абстиненции. Однако изменения в активности норадреналина нормализуются после более длительного периода воздержания. У хронических алкоголиков в первой и второй стадии различий в уровнях плазменного нордреналина не выявлено (Patkar A.A., Marsden C.A., Naik P.C., Kendall D.A., Gopalakrishnan R., Vergare M.J., Weinstein S.P., 2004)
Через 4 недели после прекращения многократного ежедневного потребления этанола у крыс наблюдалось подобное анксиолитическому поведению, наблюдающемуся у воздерживающихся от приема этанола, хронических алкоголиков. Это поведение связано с симпатоадреналовой активацией. При исследовании уровней плазменного адреналина и норадреналина у крыс контрольной группы, было выявлено увеличение этих показателей на 150-300 % в пределах 5 минут после перемещения животных в новую клетку в новой комнате. Крысы, поенные этанолом в течение 9 недель, после последующего "воздержания" к 5 неделе показали, увеличение плазменного адреналина на 195% по сравнению с контрольной группой. При переводе крыс в новую среду, изменений исследованных показателей не наблюдалось. Полученные результаты, как полагают авторы, свидетельствуют о том, что ежедневное потребление этанола может вызвать постоянные увеличения симпатоадреналовой активации в течение последующего "воздержания", что в свою очередь является основой относительной невосприимчивыми к дальнейшему возбуждению (Rasmussen D.D., Wilkinson C.W., Raskind M.A., 2006).
Исследовали реакцию на иммобилизационный стресс у крыс, поенных в течение 1 недели 5% раствором этанола. Хвостовые артерии крыс канюлировали, с целью взятия крови
до, во время и в различные периоды после стресса. У поенных263 этанолом крыс был увеличен плазменный адреналин и норадреналин, по сравнению с контрольными крысами. Стрессирование увеличивало адреналин и норадреналин у поенных животных более чем в два раза, по сравнению с контролем. У поенных крыс кортикостерон также был увеличен по сравнению с контролем. Применение этанола способствовало дальнейшему увеличению повышенных в результате стрессирования уровней фермента биосинтетической гидроксилазы тирозина, обусловленной адреномедуллярной экспрессией гена катехоламина, бетагидроксилазы допамина и фенилэтаноламин-N-метил трансферазы, посредника рибонуклеиновой кислоты. Фермент биосинтетическая гидроксилаза тирозина был увеличен только
впоенных этанолом крысах. Авторы полагают, что увеличенные плазменные уровни катехоламина, адреномедуллярной экспрессии гена, и фермента биосинтетической гидроксилазы тирозина в неиммобилизованных, но поенных этанолом крысах предполагает, что поение этанолом крыс можно рассматривать, как самостоятельный стрессогенный фактор, способный усиливать эффекты иммобилизации. Кроме того, наблюдаемое взаимодействие этанола и стресса на плазменных уровнях катехоламинов иллюстрирует важность уменьшения дополнительных стрессогенных стимулов при исследовании физиологических эффектов этанола (Patterson-Buckendahl P, Kubovcakova L, Krizanova O, Pohorecky LA, Kvetnansky R., 2005).
Как считает Кияткин Е.А. (1990) обмен дофамина наиболее выражено увеличивается не при действии на организм подкрепляющих стимулов, а при ноцицептивной и другой аверсивной стимуляции, приводящей к развитию стрессорного состояния.
Показано, что дофаминовые и норадреналиновые механизмы, совместно с опиоидной системой мозга включены
вподкрепляющие эффекты алкоголя посредством активации системы позитивного подкрепления, а серотонинэргичсекая система модулирует негативное подкрепление (Nevo I., Hamon M., 1995). Следует подчеркнуть, что норадренергическая
система тесно связана с дофаминэргической (Буданцев А.Ю.,264 1976).
Вработе Carlson J.N., Drew Stevens K. (2006) при поении
втечении 14 дней крыс 6% этанолом выявлено, увеличение гомованиловой кислоты/допамина в медиальной префронтальной коре и уменьшение (истощение) дофамина и серотонина в медиальной префронтальной коре и серотони на
вминдалине. Эти эффекты были больше выражены справа у правовращающихся крыс. Также выявлено, что правовращающиеся крысы потребляли больше этанола, чем левовращающие. Эти результаты позволяют предположить, что одним из возможных механизмов увеличения мотивации к потреблению. этанола и питью, после изъятия этанола является асимметричная активация нейронов в медиальной префронтальной коре и миндалине, нарушающая мозговую нейрохимию. Крысы, не выявляющие предпочтения во вращении также демонстрируют, обусловленную этанолом, правостороннюю нейрохимическую активацию медиальной префронтальной кора. Это исследование показывает, что индивидуальные крысы отличаются по нейрохимии мозга после прекращения потребления этанола и что эти различия связаны с различиями в функциональной мозговой асимметрии
(Carlson J.N., Drew Stevens K., 2006).
Проведенные расчеты и результаты приведенные в цитированной работе, позволяют высказать предположение об ассиметричном влиянии этанола на нейрональные структуры левого и правого полушарий и эти влияния обусловлены нейрохимической (фармакологической) асимметрией мозга.
Полученные результаты также могут свидетельствовать о том, что изменения ФМПА при алкоголизме являются важным патогенетическим звеном этого заболевания.
Воснове алкогольной зависимости лежат психофизиологические механизмы, связанные с неспецифической модуляцией тонуса мотивационных систем положительного и отрицательного подкрепления (Вальдман А.В., Майский А.И., Кампов-Полевой А.Б., Тресков В.Г., 1988). обусловленные изменениями функциональной межполушарной асимметрии (ФМПА) ритмов ЭКоГ. Клинические исследования свидетельствуют о том, что такие
проявления алкогольного опъянения, как приподнятое
настроение, дурашливость, недооценка своего состояния,265 связаны с нрушением деятельности правого полушария под влиянием этанола (Мельник Э.В., 1998). Показано, что эйфория встречающаяся при остром воздействии этанола, ассоциируется с активацией правой префронтальной коры и связана с эндогенной опиоидной системой (Tiihonen J., Kuikka J., Hakola P., 1994). Исследования ЭЭГ у больных алкоголизмом показали, подавление суммарной мощности биоэлектрической активности мозга преимущественно в правом полушарии. Снижение мощности ритмов ЭЭГ авторами объясняется, как результат распространения неспецифической активации и усиления процессов десинхронизации в коре больших полушарий (Коекина О.И., Гайдамакина А.М., Королева М.В. 1991). Рещикова Т.Н. (1980) также установила, что под влиянием алкоголя корковая активность подавляется больше в правом полушарии.
Гранулярные клетки занимают особое положение в передаче информации к мозжечковой коре. Изучали электрофизи-ологические реакции гранулярных клеток при предъявлении слуховых и визуальных стимулов у анестезированных хлоралозой котах при внутривенном применении этанола (0,3-1,2 г/кг). Этанол быстро и почти полностью ингибировал слуховые и визуальные реакции от гранулярных клеток в течение 15 - 20 минут (Huang C.M., Huang R.H., 2007).
Учитывая изложенное, можно предположить, что одним из возможных путей профилактики алкоголизма, может быть создание композиций на основе этанола, которые формировали бы все поведенческие признаки характерные для приема этанола, но уменьшали ли бы, хоть в какой-то мере, результаты его применения. Поэтому представляет интерес поиск методов коррекции асимметричного влияния этанола.
Виноделы, производящие пищевые красители на основе красных сортов винограда (к каковым собственно и относится ПФв) давно подметили, что если в водку ввести ПФв (40-60 мл ПФв, 0,5 л водки), то на следующий день после приема этанола, даже в значительных дозах, самочувствие не ухудшается.
Нейрофизиологическими исследованиями механизмов действия ПФв установлено, что под влиянием ПФв амплитуды
ритмов ЭКоГ бета-1, альфа, тета и дельта ритмов обоих266 полушарий уменьшаются. Это, в свою очередь, может свидетельствовать об усиления процессов десинхронизации в коре больших полушарий. Как известно, полифенольные вещества, обладают также антиоксидантным действием (Барабой В.А., Сутковский Д.А. 1997), развитие которого сопровождается активацией антиэпилептической системы
(Godlewsky L.S., et all, 2002), вследствие чего формируется десинхронизация ЭКоГ (Крижановский Г.Н., Тупеев И.Р., Никушкин Е.В. 1987).
Поскольку этанол и ПФв, при их ведении в организм животного, вызывают десинхронизацию ЭКоГ, можно предположить, что их нейрофизиологический механизм действия реализуется сходными нейрохимическими механизмами. Это, в свою очередь, может обеспечить при совместном введении водно-этанольного раствора (ВЭР) и ПФв итоговый результат действия как кооперативного, так и конкурентного типа и корригировать асимметричное влияние этанола на показатели ЭКоГ.
Поэтому мы решили исследовать нейрофизиологические механизмы сочетанного применения ВЭР и ПФв.
После сочетанного применения ВЭР и ПФв изменения амплитуд ритмов ЭКоГ левого полушария являлось трехфазным: уменьшение в течение 15 минут после введения, восстановление исходного уровня к 20 минуте после введения и вновь снижение амплитуд к 25 и 30 минутам после применения ВЭР и ПФВ. Периоды уменьшения амплитуд ЭКоГ сопровождались увеличением индекса длительности дельта ритма. В правом полушарии период полного восстановления амплитуд ритмов ЭКоГ отсутствовал, к 25 минуте наблюдения отмечалось уменьшение диапазонов (ритмов) ЭКоГ в которых отмечалось уменьшение амплитуды (статистически значимо сниженной определялась только амплитуда дельта ритма), а к 30 минуте наблюдения статистически значимо сниженными вновь определялись амплитуда бета 1, альфа, тета и дельта диапазонов. Увеличения амплитуд ритмов ЭКоГ (за период наблюдения 30 минут после введения) не отмечалось.
После сочетанного применения ПФв и ВЭР КА267 статистически значимо уменьшился в левом полушарии (к 10 и 25 минутам после введения). Тем не менее, в правом полушарии после сочетанного применения ПФв и ВЭР отмечалось увеличение КА (к 15 и 30 минутам после введения).
При анализе подобия изменений показателей ЭКоГ после сочетанного применения ПФв и ВЭР и НА в левых полушариях отрицательно коррелировали два показателя: амплитуда и частота альфа ритма и отрицательно один - индекс длительности тета ритма, а в правых полушариях положительно коррелировали два показателя: амплитуды бета- 1 и тета ритмов.
Квадраты расстояний Маханолобиса между разностными матрицами показателей ЭКоГ при применении ПФв и ВЭР и введении НА составляли в левом полушарии 1,43
при Р=0,27, а в правом – 2,34 при Р=0,073.
Таким образом, как и при изолированном применении ВЭР, при сочетанном применении ПФв и ВЭР изменения показателей ЭКоГ в левом полушарии были подобны таковым при применении НА, но не в правом.
При анализе подобия изменений показателей ЭКоГ после сочетанного применения ПФВ и ВЭР и ВЭР в левом полушарии отрицательно коррелировали изменения частоты и индекса длительности тета ритма, а в правом отрицательно коррелировали изменения индекса длительности тета ритма.
Квадраты расстояний Маханолобиса между разностными матрицами показателей ЭКоГ при сочетанном применении ПФв и ВЭР и изолированном применении ВЭР составляли в левом полушарии 2,29 при Р=0,09, а в правом –
2,04 при Р=0,11.
Таким образом, при сочетанном применении ПФв и ВЭР изменения показателей ЭКоГ в правом полушарии были подобны таковым при изолированном применении ВЭР, но не в левом.
При анализе подобия изменений показателей ЭКоГ после сочетанного применения ПФВ и ВЭР и изолироованного применения ПФв в левых полушариях показатели ЭКоГ не коррелировали, а в правых положительно коррелировали изменения частоты и индекса длительности альфа ритма и
отрицательно коррелировали изменения длительности бета-2 ритма.
Квадраты расстояний Маханолобиса между разностными матрицами показателей ЭКоГ при сочетанном применении ПФВв и ВЭР и изолированном применении ПФв составляли в левом полушарии 2,12 при Р=0,071, а в правом –
0,73 при Р=0,30.
Таким образом, при сочетанном применении ПФв и ВЭР изменения показателей ЭКоГ в правом полушарии были подобны таковым при изолированном применении ПФв и изолированном применении ВЭР, но не в левом.
Таким образом, изменения во времени ЭКоГ и КА после применения ВЭР и НА подобны, а после сочетанного применения ПФВ и ВЭР изменения во времени ЭКоГ выявляются менее подобными, соответствующим изменениям, как после изолированного применения ВЭР, так и НА. Таким образом, введение в ВЭР ПФв модифицирует стадии алкогольного опьянения, при этом, активация в левом полушарии после введения этанола не выявляется, а сразу формируется стадия торможения. Более того, в левом полушарии после сочетанного применения ВЭР и ПФВ в тот период, когда после изолированного применения ВЭР амплитуда дельта ритма увеличилась, после сочетанного применения ВЭР и ПФВ она уменьшилась.
Показано, что малые дозы этанола (1-2 г/кг) при однократном введении оказывают активирующее действие на мозговые биопотенциалы и вызывают увеличение уровня ГАМК в больших полушариях и мозжечке (Сытинский И.А., с
соавт., 1986).
Согласно современным представлениям синапс - самый чувствительный элемент ЦНС для реализации эффектов этанола. Большинство исследований влияния этанола на ЦНС оперирует механизмами постсинаптического взаимодействии этанола с глутаматэргическими и ГАМК-эргическими рецепторами. Тем не менее, существуют представления полагающие, что пресинаптическая мембрана рецептора играет важную, а возможно и главную роль в эффектах этанола. Показано, что острое введение этанола может, как увеличить, так и уменьшить нейротрансмиссию ГАМК-
эргических, глутаматэргических и пептидэргических везикул269 (Siggins G.R., Roberto M., Nie Z., 2005).
Этанол увеличивает ГАМК-эргическую синаптическую ингибицию, и этот эффект, во многом, предопределяет его поведенческие эффекты. Согласно наиболее распространенной гипотезе этанол увеличивает ГАМК-эргическую нейротрансмиссию через аллостерическое потенцирование постсинаптического ГАМК-рецептора. Показано, что пресинаптические ГАМК-рецепторы могут играть роль в регулировании поведенческой чувствительности к этанолу
(Ariwodola O.J., Weiner J.L., 2004).
Не так давно, показано, что действие этанола на ГАМКрецептор зависит от особого гамма 2 подтипа и основой генетически обусловленной повышенной чувствительности к нарушающим двигательгные функции эффектам этанола является мононуклеотидная мутация особого подтипа ГАМКрецептора, локализованного в мозжечке (Korpi E.R., 1994).
Существуют, также, представления полагающие, что реакция ГАМК-системы на этанол является вторичной и обусловлена состоянием биогенных аминов (Морозов Г.В. с
соавт.,1983).
Можно предположить, что двухфазное изменение ЭКоГ после применения ВЭР обусловлено актуализацией различных нейротрансмиттерных систем: на первом этапе катехоламинэргических, что проявляется в уменьшении амплитуд ритмов ЭКоГ и увеличением КА, и ГАМКэргической на втором этапе действия, выражающееся в увеличении амплитуд дельта ритма левого полушария к 25 и 30 минутам после введения ВЭР. К этому же периоду наблюдения отмечается уменьшения КА до исходного уровня.
Таким образом, можно предположить, что введение в
ВЭР ПФВ депримирует катехоламинэргический (норадренергический) радикал в механизме действия ВЭР и подавляет формирование стадии возбуждения – первой стадии алкогольного опьянения, особенно в левом полушарии головного мозга.
Полученные данные подтверждают значение НАмедиации в формировании алкогольного опьянения, а именно первой стадии –возбуждения, и модулирующем влиянии на формирование алкогольного опьянения ПФВ.
Полученное в наших исследованиях после сочетанного270 применения ПФВ и ВЭР уменьшение КА в левом полушарии и увеличение в правом, может свидетельствовать о различном влиянии сочетанного применения ПФВ и ВЭР на нейрохимические механизмы левого и правого полушарий - в левом полушарии активируются тормозные механизмы, возможно ТЛ-зависимые, а в правом возбуждающие.
При корреляционном анализе подобия изменений ЭКоГ при изолированном применении ВЭР и левостороннем центральном ТЛ статистически значимыми отрицательно коррелировали изменения индексов бета-2 ритма и положительно изменения амплитуд бета-1 ритмов в левом полушарии и статистически значимо отрицательно изменения частоты дельта ритма в правых полушариях. При корреляции изменений ЭКоГ при правостороннем центральном введении ТЛ и ВЭР статистически значимо отрицательно коррелировали изменения частот бета-1 и бета-2 ритмов и индекса длительности дельта ритма в левом полушарии. Статистически значимых корреляций показателей ЭКоГ в анализируемой экспериментальной ситуации в правых полушариях выявлено не было.
При корреляционном анализе подобия изменений во времени показателей ЭКоГ после сочетанного применения ПФВ и ВЭР и центрального левостороннего введении ТЛ было выявлено, что положительно коррелируют четыре показателя: частоты бета-2 ритма в обоих полушариях, частота альфа ритма в левых полушариях и амплитуда дельта ритма в правых полушариях.
При корреляции показателей ЭКоГ после сочетанного применения ПФВ и ВЭР и центрального правостороннего введения ТЛ положительно коррелировали три показателя: индекс длительности тета ритма в левом полушарии и амплитуды бета-2 и бета-1 ритмов в правом. Индексы длительности бета-2 ритма в левом полушарии и бета-1 ритма в правом полушарии коррелировали отрицательно.
Таким образом, при анализе подобия изменений показателей ЭКоГ при изолированном применении ТЛ и ВЭР из семи выявленных корреляционных связей, пять были отрицательны, а при анализе подобия показателей ЭКоГ при