12.2.2. Производные 4-аминобензолсульфокислоты

4-аминобензолсульфокислота ( п-сульфаниловая кислота)- твердое кристаллическое

вещество, хорошо растворима в воде, не растворима в органических растворителях. Образует внутреннюю соль- биполярный ион, аминогруппа превращается в аммонийную.

+ _–

NH₃— - _ SJ —SO₃

Поэтому сульфаниловая кислота не образует по аминогруппе соли с неорганическими кислотами, не алкилируется и не ацилируется в отличие от п-аминобензойной кислоты. Образует соли с основаниями, эти соли хорошо растворимы в воде , аминогруппа в соли теряет положительный заряд и может алкилироваться и ацилироваться.

+ _– ОН ^-

NH₃—С 6Н4—SO_{3 ——‌— —>} NH2 — С 6Н4 —SO₃^–

Однако замещение в аминогруппе сопровождается полным исчезновением лекарственных свойств

4-Аминобензолсульфокислота и 4-аминобензойная кислота сходны по размерам молекул ( соответственно длина 0, 69 и 0,67 Å ), и основности аминогрупп, и эти сходства лежат в основе проявления лекарственной активности - производные п-сульфаниловой кислоты являются антиметаболитами п-аминобензойной кислоты и далее фолиевой.

Синтез сульфаниламидных препаратов

Толчком к синтезу сульфаниламидных препаратов стало излечение в 1933 году пациента со стафилококковой септицемией. Он был спасён препаратом, запатентованным под названием «пронтозил» в 1932 году( известен также как «красный стрептоцид»). В 1935 году установлено, что «пронтозил» in vivo превращается в п-аминобензолсульфамид.

NH₂ O O

_{in vivo}

Н₂N N = N S NH₂ Н₂N S NH₂

O O

пронтозил п-аминобензолсульфамид

В 1932 – 1934 г.г. немецкий учёный Домагк синтезировал сульфаниламидные препараты из 4-аминобензолсульфокислоты

NH₂ SO₃H сульфаниламидные препараты

4-аминосульфокислота

В настоящее время общим методом получения сульфаниламидных препаратов является реакция:

Hso3Cl сульфохлорирование h2nr’ амин

AcHN — С6Н 5 AcHN — С6Н 4— SO₂Cl

Ацетиланилин

———>AcHN — С6 Н4— SO₂ NHR + НОН ———>

ацилсульфаниламид гидролиз сульфаниламидный препарат

белый стрептоцид

В процессе поиска лекарственных препаратов были синтезированы сотни производных стрептоцида, из которых в практику внедрено более 30 лекарственных веществ.

При биологических испытаниях. выяснили, что замена ароматической аминогруппы на любой заместитель, перемещение аминогруппы в другое положение цикла, получение алкильных или ацильных производных аминогруппы, приводит к потере биологической активности. Введение различных заместителей R’ в сульфаниламидную группу изменяет токсичность соединения и спектр его бактерицидного действия.

Механизм противомикробного действия сульфаниламидных препаратов хорошо изучен. Микроорганизмы синтезируют фолиевую кислоту, фрагментом которой является IIАБК. Молекула сульфаниламидного вещества, обладая структурным и стерическим сходством «подменяет» собой ПАБК, при этом происходит синтез с «негодной» фолиевой кислоты, которая не в состоянии участвовать в синтезе пуриновых и пиримидиновых соединений, что приводит к нарушению образования нуклеиновых кислот, что и лежит в основе бактериостатического и бактерицидного действия.

Эти препараты не действуют подобным образом на клетки человека, т.к. в нашем организме фолиевая кислота не синтезируется, а должна поступать с продуктами питания.

Следует обратить еще раз внимание на структурное сходство сульфаниламидных препаратов с анестетиками- производными 4-аминобензойной кислоты. Обнаружено,

что антитела к одному из видов этих лекарственных препаратов сохраняют свое действие и на другой . Поэтому в случае непереносимости новокаина пациент не должен принимать сульфаниламидные препараты, и наоборот, во избежание развития аллергических реакций.