12. 2. 3. Лекарственные средства, производные салициловой кислоты

Аспирин- сложный эфир уксусной и салициловой кислоты, который обычно получают взаимодействием салициловой кислоты с ангидридом уксусной кислоты:

+ (СН₃СО)₂О——> + СН ₃СООН

Салициловая кислота ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота - кристаллическое вещество, кристаллизуется в виде мелких игольчатых кристаллов, слабокислого вкуса. Довольно плохо растворима в воде (1:300), так как ацетильный остаток уменьшает гидрофильность, но растворима в щелочах, и в органических растворителях( спирте ), образует соли ( салицилат натрия или калия)

Аспирин как сложный эфир, очень легко гидролизуется при кипячении водой даже без прибавления обычных катализаторов – минеральных кислот или щелочей. Более того, уже при стоянии во влажном воздухе происходит гидролиз аспирина на уксусную и салициловую кислоты:

Для проверки доброкачественности аспирина( отсутствия гидролиза) удобна реакция с хлоридом железа: аспирин не дает окрашивания с данным реактивом, тогда как салициловая кислота дает качественную реакцию на свободный фенольный гидроксил.

12.2.4. Лекарственные средства, производные 4 –аминофенола

4-Аминофенол( п-аминофенол)- твердое кристаллическое вещество. Т пл = 180⁰С

Амфотерное соединение, реагирует с кислотами и щелочами, образуя соответствующие соли.

Лекарственное соединение парацетамол получают ацилированием 4-аминофенола. уксусным ангидридом. Реакция идет по более нуклеофильной аминогруппе. Препарат растворим в спирте, не растворим в воде.

НО-С6 Н4 – NН2 + ( СН3 СО)2 О ———> НО – С6 Н4 – NН-СО- СН3 + СН3 СООН

парацетамол

Парацетамол

Фенацетин

Фенацетин в организме в клетках печени легко превращается в парацетамол.

Оба лекарственных препарата оказывают жаропонижающее и болеутоляющее действие.

Применяют при невралгических и головных болях.

Синтез фенацетина

+ НNО3 + СН3 С1

НО-С6 Н5 ——нитрование —> НО-С6 Н5 - NО2 —алкилирование——>

Фенол 4-нитрофенол

+ 2Н + ( СН3 СО)2 О

С 2Н 5О-С6 Н5 - NО2 ——восстановление—> С 2Н 5О-С6 Н5 - NН2 —ацилирование——>

1- нитро-4-этоксинибензол 4-этоксианилин

С 2Н 5О-С6 Н5 - NН- СО- СН3

фенацетин

12.2.5 Лекарственные средства на основе пиридинкарбоновых кислот

В середине 1990 годов исполнилось 150 лет с момента открытия пиридина. Развитие химии лекарственных соединений пиридинового ряда началось более 70 лет назад, . Около 5% всех лекарственных средств содержат пиридиновый цикл, а среди природных биологически активных веществ главная роль принадлежит производным пиридина : витаминам В6, РР, коферментам НАД и НАДФ, алкалоидам никотину, анабазину.

Витамин РР- амид никотиновой кислоты (3- пиридинкарбоновой кислоты)

и его производные.

Поиск лекарственных препаратов в ряду пиридина начался именно с этого природного соединения, как только была выяснена его биологическая роль.

Никотинамид ( витамин РР) применяют для профилактики тяжелого алиментарного заболевания пеллагры( пеллагра- итал- шершавая кожа, РР – предотвращающий пеллагру – англ - pellagra preventing). Развитие пеллагры сопровождается расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта, повышенной чувствительностью к солнечным лучам., заболеваниями кожи, расстройствами и потерей памяти. Все симптомы можно объяснить участием никотинамида в образовании коферментов НАД и НАДФ , которые входят в состав более 250 ферментов нашего организма, катализирующих процессы энергетического . углеводного, липидного, белкового обмена, синтез компонентов соединительной ткани, нейромедиаторов, гормонов.

Никотиновая кислота

Никотинамид

Уже в 1920-х годах был синтезирован диэтиамид никотиновой кислоты, который стали применять для лечения нарушений кровообращения в виде 25% раствора в воде - препарат кордиамин. Кордиамин получают из никотиновой кислоты.

R –COOH + HN (С2 Н5 )2 ———> R –CO —N (С2 Н5 ) 2 + Н2О

никотиновая кислота диэтиламид никотиновой кислоты

Начиная с 1945 г. в практике врачей - фтизиатров появились противотуберкулезные препараты- гидразиды и тиоамиды пиридинкарбоновых кислот.

В период 1960 – 1989 гг. были созданы спазмолитики, нейролептики, антигистаминные препараты на основе пиридина.

Противотуберкулезные препараты

В 1952 г. обнаружили, что туберкулезные микобактерии (Micobacterium tuberculosis ) чувствительны к действию изониазида - гидразида изоникотиновой кислоты ( изоникотиновая кислота – 4-пиридинкарбоновая кислота, отличается от никотиновой кислоты положением карбоксильной группы и является антиметаболитом витаминов РР и В6 ). Известно, что длительное применение изониазида сопровождается побочными изменениями в организме, характерными для гиповитаминозов( недостаточности) вышеназванных витаминов.

Микобактерии и многие другие микроорганизмы вырабатывают резистентность ( устойчивость) к направленным против них лекарственным препаратам, что требует обновления набора лекарств, поэтому изониазид на определенное время выпадал из поля зрения врачей. Но спустя несколько десятилетий устойчивость может исчезать, и в настоящее время изониазид вновь применяется в медицинской практике.

Нейролептик – ипразид

В 1957 г. при изучении противотуберкулезного действия производных изоникотиновой кислоты обнаружили, что они оказывают эйфоризирующее действие, у больных туберкулезом вызывали общее возбуждение и эйфорию( -euphoria- греч - eu - хорошо, pherǒ –переношу- повышенное радостное настроение)

Ипразид также является производным 4-пиридинкабоновой кислоты – β- N - изопропилгидразид изоникотиновой кислоты. Это вещество кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде и спирте.

Обладает мощным антидепрессивным действием, вызывая накопление в некоторых участках мозга нейромедиатора норадреналина, участвует в обмене серотонина,

усиливает действие снотворных средств, других нейролептиков.