Лекция № 22. Обмен нуклеиновых кислот

1. Общие представления об обмене нуклеопротеидов

Нуклеиновые кислоты имеют два источника: поступление с пищей и саморепродукция. Распад нуклеотидов (соединений, входящих в состав нуклеиновых кислот) дает мочевую кислоту, которая как конечный продукт пуринового обмена выделяется с мочой. Переваривание нуклеопротеидов начинается в желудке. Под влиянием соляной кислоты и пепсина разрушаются связи между белковым компонентом нуклеопротеидов и их простетической группой. Нуклеиновые кислоты в кишечнике гидролизуются под действием ДНКазы и РНКазы панкреатического сока, продук­ты гидролиза — олиго- и мононуклеотиды. Фосфатазы в кишечни­ке гидролизуют мононуклеотиды до нуклеозидов и фосфорной кислоты. В тканях нуклеотиды служат предшественниками и составными элементами нуклеиновых кислот, участвуют в куму­ляции энергии и ее транспорте (АДФ-АТФ), являются структурны­ми компонентами коферментов (НАД, НАДФ, ФАД, КоА, ГТФ, ЦТФ), посредниками при передаче гормональных сигналов (3, 5-цАМФ, 3,5-цГМФ) на внутриклеточные системы.

Биосинтез пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов осу­ществляется клетками большинства тканей. Пуриновый скелет образуется из фрагментов разных соединений: аспартата фор-мила, глутамина, углекислоты и глицина.

Синтез начинается с образования 5-фосфорибозил-1-амина, далее к аминогруппе присоединяется остаток глицина. Затем в образовании пуринового ядра участвуют метенил-Н4-фолат, глутамин, диоксид углерода, аспарагиновая кислота, формильный остаток формил-Н4-фолата.

Эта совокупность реакций ведет к образованию инозиновой кислоты (ИМФ), которая является предшественником АМФ и ГМФ. Специфические киназы превращают нуклеозидмонофосфаты в нуклеозидди- и трифосфаты. Высвобождающиеся в процессе превращения нуклеотидов в тканях пуриновые осно­вания (аденин и гуанин) могут использоваться повторно для синтеза нуклеотидов.

Пиримидиновое ядро пиримидиновых нуклеотидов синтези­руется из диоксида углерода, амидной группы глутамина и аспарагиновой кислоты.

Первый этап синтеза — образование карбамоилфосфата, по­ставщиком аминогруппы для которого является глутаминовая кис­лота, затем из него образуются карбамоиласпартат, дигидрооротат, оротат, оротидиловая кислота, уридиловая кислота (УМФ).

Цитидиловые нуклеотиды образуются по следующему пути:

У МФ + АТФ УДФ +АДФ

У ДФ + АТФ УТФ + АДФ.

УТФ затем аминируется в ЦДФ за счет аминогруппы глутамина. Тимидиловые нуклеотиды происходят из дезоксиуридидиловой кислоты (дУМФ), реакция катализируется тимидилатсинтетазой, донор одноуглеродистого фрагмента — метенил-Н₄-фолат.

Дезоксирибонуклеотиды образуются из рибонуклеотидов за счет восстановления остатка рибозы: донором водорода служит низкомолекулярный белок тиоредоксин, содержащий две тиогруппы. За счет водорода этих групп кислород рибозы в поло­жении С-2 восстанавливается до молекулы воды, а другой фермент (тиредоксинредуктаза) восстанавливает окисленный тиоредоксин за счет водорода НАДФ*Н.

Пути образования дезоксирибонуклеотидов:

Активация синтеза дезоксирибонуклеотидов наблюдается на стадиях, предшествующих делению клетки. Катаболизм пуриновых нуклеотидов завершается образованием мочевой кис­лоты. На первом этапе АМФ, теряя гидролитически рибозофосфат и аминогруппу, превращается в гипоксантин, затем в ксантин. ГМФ, теряя рибозофосфатный остаток и аминогруп­пу, также превращается в ксантин, окисление последнего приво­дит к образованию мочевой кислоты, которое катализирует ксантиоксидаза. Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов. Цитозин в результате дезаминирования превращается в урацил. Затем после гидролитического раскрытия пиримидинового кольца, дезаминирования и декарбоксилирования в качестве конечного продукта образуется β-аланин.

Тимин подвергается тем же прев­ращениям, что и урацил, конечный продукт его превращений — β-аминомасляная кислота. Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований: основной конечный продукт пуринового обмена — мочевая кислота — транспортируется кровью в комп­лексе с уратсвязывающим протеином и полностью фильтруется в клубочке. Нарушения обмена мочевой кислоты могут быть связа­ны с ее избыточным образованием, снижением содержания уратсвязывающего протеина или нарушением выделения почками. Классическим проявлением патологии является подагра, это ре­зультат генетически обусловленных энзимодефектов.