Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Глава 9. Гепатопротекторы

Указатель описаний ЛС

Аминоксилоты и их производные:

Адеметионин

Гепатопротекторы
“Эссенциальные”
фосфолипиды
и их препараты:
Фосфоглив	960
Эссенциале Н	1010
Флавоноиды
Силибинин
Производные
дезоксихолевой кислоты:
Урсодеоксихолевая
кислота	948
Урсофальк	951

Гепатопротекторы — это разнородная группа ЛС, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов.

Гепатопротекторы повышают устойчивость печени к патологическим воздействиям, усиливают ее деток сикационную функцию путем повышения активности ферментных систем (включая цитохром Р450 и другие микросомальные энзимы), а также способствуют вос становлению ее функций при различных поврежде ниях (в том числе при отравлениях и алкоголизме). Ге патопротекторный эффект в той или иной степени мо гут проявлять различные фармакологические ЛС, улучшающие метаболические процессы в организме, в том числе:

2“эссенциальные” фосфолипиды;

2флавоноиды;

2аминокислоты и их производные;

2производные деоксихолевой кислоты.

См. гл. 8 "Холелитолетические средства".

Данные по клинической эффективности гепато протекторов при различных формах поражения печени характеризуются противоречивостью.

“Эссенциальные” фосфолипиды

Механизм действия

“Эссенциальные” (незаменимые) фосфолипиды иг рают важную роль в формировании структуры кле точных мембран. Для понимания механизма их дей ствия следует учитывать, что все клеточные мемб раны имеют типичное строение и в среднем на 2/3 (мембрана митохондрий — на 92%) состоят из фос фолипидов, 80—90% которых представлены фосфа тидилхолином. Помимо структурной функции фос фолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность различных ферментных систем. Различные патогенные факторы, особенно этанол и гепатотоксические вещества, вызывают по

86

Глава 9. Гепатопротекторы

	вреждение цитоплазматической и мито			Патогенетически оправдано назначение
	хондриальных мембран гепатоцитов, что			“эссенциальных”	фосфолипидов	при
	закономерно ведет к нарушению внутри			НАСГ, механизм развития которого вклю
	клеточного метаболизма и гибели клетки.			чает накопление триглицеридов и актива
		Физиологические функции “эссенци&		цию перекисного окисления липидов.
	альных” фосфолипидов заключаются:			Имеются отдельные сообщения о поло
2		в поддержании нормальной текучести		жительном влиянии “эссенциальных”
		и репарации мембран;		фосфолипидов на течение хронических
2		в антиоксидантном действии;		вирусных гепатитов, в том числе в ком
2		в защите митохондриальных и микро		бинации с противовирусными ЛС.
		сомальных ферментов от повреждения;		На фоне применения ЛС быстрее ку
2		в замедлении синтеза коллагена и повы		пируется “синдром правого подреберья”,
		шении активности коллагеназы, что про		диспепсический синдром, нормализуют
		является антифибротическим эффектом.		ся размеры печени, снижается актив
				ность трансаминаз и γ ГТ.
		Важным представляется подавляю		В тяжелых случаях рекомендованная
	щее действие “эссенциальных” фосфо			схема назначения “эссенциальных” фос
	липидов на развитие фиброза, проде			фолипидов предусматривает проведение
	монстрированное в ряде эксперимен			курса 10 в/в инъекций по 10—20 мл (2—4
	тальных исследований in vivo и in vitro.			ампулы), предварительно разведенных
				кровью пациента. По окончании курса
				препарат назначается внутрь по 2 капсу
	Показания			лы 3 р/сут на протяжении 3 месяцев. При
				менее тяжелых поражениях печени “эс
		алкогольная болезнь печени на стадии
2				сенциальные” фосфолипиды применя
		стеатоза и хронического гепатита;		ются per os в вышеуказанной дозировке.
2		лекарственные и токсические пораже
		ния печени.
				Противопоказания
		Сообщается о результатах плацебо		и предостережения
	контролируемого исследования 104
	больных острым алкогольным гепати&			Противопоказаний нет. Очень редко при
	том, в котором выживаемость в группе,			приеме повышенных доз ЛС может воз
	получавшей “эссенциальные” фосфоли			никать диарея.
	пиды, была существенно выше, чем в			Лекарственное	взаимодействие	не
	контрольной (69% и 49% соответственно).			описано.

Флавониды — препараты расторопши пятнистой

Механизм действия

Основное действующее вещество — сили& бинин. Взаимодействует со свободными

радикалами, переводя их в менее токсич ные соединения. Прерывая процесс пере кисного окисления липидов, препятствует дальнейшему разрушению клеточных структур. В поврежденных гепатоцитах

87

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

стимулирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов (за счет специфической стимуляции РНК полимеразы А), стабилизирует кле точные мембраны, предотвращает поте рю компонентов клетки, ускоряет регене рацию гепатоцитов. Замедляет проникно вение в клетку некоторых гепатотоксиче ских веществ, в частности ядов бледной поганки — α аманитина и фаллоидина.

На экспериментальных моделях про демонстрировано уменьшение под влия нием силибинина скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связы вается как с повышением клиренса сво бодных радикалов, так и с непосредст венным подавлением синтеза коллагена.

Фармакокинетика

Препарат медленно всасывается из пище варительного тракта (период полуабсорб ции — 2,2 ч). Метаболизируется в печени путем деконъюгации, затем реабсорбиру ется и включается в энтерогепатическую циркуляцию, в связи с чем концентрация препарата в плазме не достигает высоких значений. Силибинин экскретируется преимущественно (80%) с желчью в форме

глюкуронидов и сульфатов, в незначи тельной степени – с мочой. Т1/2 — 6,3 ч. Не кумулирует. После многократного приема по 140 мг 3 раза в день достигается ста бильный уровень выделения с желчью.

Показания

2токсические поражения печени, в ча стности отравление грибами (за рубе жом в тяжелых случаях применяется форма для внутривенного введения, не зарегистрированная в России);

2хронические гепатиты и циррозы, осо бенно при невозможности проведения этиотропной терапии.

При токсических гепатопатиях ускоряет нормализацию показателей цитолиза и синтетической функции печени. Имеются отдельные указания на повышение продол жительности жизни больных циррозом на фоне длительного лечения силибинином.

Противопоказания и предостереже& ния не описаны.

Побочные эффекты. Редко: диарея, аллергические реакции.

Лекарственное взаимодействие не описано.

Аминокислоты и их производные

	Адеметионин	Реакции трансметилирования являются
		важным этапом синтеза фосфолипидов
	Механизм действия	(в первую очередь фосфатидилхолина),
		обеспечивающих текучесть мембран и их
	Адеметионин (S аденозил L метионин) –
		поляризацию, которая играет важную
	природное вещество, эндогенно синтези	роль в синтезе желчи. Нарушение транс
	руемое из метионина и аденозина. Адеме	сульфурирования приводит к дефициту
	тионин участвует по крайней мере в 3 ти	глутатиона — важнейшего клеточного ан
	пах биохимических реакций: трансмети	тиоксиданта. Недостаток глутатиона сни
	лировании, транссульфурировании и син	жает устойчивость гепатоцитов к повреж
	тезе полиаминов.	дающему действию свободных радикалов.

88

Глава 9. Гепатопротекторы

Помимо этого адеметионин служит пред шественником других тиоловых соедине ний, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наконец третья группа реакций, в кото рой принимает участие адеметионин — синтез полиаминов, имеет непосредствен ное отношение к процессам пролифера ции гепатоцитов и регенерации печени.

Экспериментальные и клинические дан ные свидетельствуют о том, что адеметио нин оказывает антиоксидантное, детокси цирующее действие, ускоряет регенерацию печеночной ткани и замедляет развитие фиброза. На фоне его применения у боль ных алкогольным циррозом отмечено повы шение исходно сниженных концентраций глутатиона, цистеина и таурина в сыворот ке и ткани печени, что свидетельствует о нормализации метаболических процессов. Известно, что основной токсический про дукт метаболизма этанола — ацетальдегид

— блокирует систему восстановления глу татиона, что обусловливает повреждение гепатоцитов продуктами перекисного окис ления липидов. Адеметионин, являясь доно ром сульфгидрильной группы, способствует ликвидации дефицита глутатиона.

Обладает умеренным антидепрессив ным эффектом, механизм которого не ясен.

Фармакокинетика

При приеме внутрь 400 мг однократно Cmax 0,7 мг/дл. Время достижения Cmax 2—6 ч. Биодоступность при приеме

внутрь 5%, при введении в/м — 95%. Связь с белками плазмы крови незначи тельная, проникает через ГЭБ. Незави симо от пути введения, отмечается зна чительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидко сти. Метаболизируется в печени. Т1/2 — 1,5 ч, экскретируется почками. Некото рые показатели фармакокинетики пред ставлены в таблице 9.1.

Показания

2Алкогольная болезнь печени на стадии хронического гепатита и цирроза.

2Лекарственные и токсические пора жения печени, особенно сопровождаю щиеся внурипеченочным холестазом.

При алкогольной болезни печени при менение адеметионина ведет к улучше нию общего самочувствия (по видимому, определенную роль играет антидепрес сивный эффект), снижению уровня сыво роточного билирубина, активности трансаминаз и γ ГТ. Имеются отдельные сообщения о статистически значимом по вышении выживаемости больных алко гольным циррозом. Так, в одном рандо мизированном исследовании двухлетняя выживаемость пациентов с компенсиро ванным и субкомпенсированным цирро зом (класс А и В по Чайлд Пью) состави ла 90% по сравнению с 73% в группе, по лучавшей плацебо. Эти результаты были подтверждены более поздней работой

Таблица 9.1 Некоторые показатели фармакокинетики адеметионина

Cmax	0,7 мг/дл
Тmax	2—6 ч
Биодоступность при приеме внутрь	5%
Биодоступность при введении в/м	95%
Т1/2	1,5 ч
Экскреция с мочой	~100%

89

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

той же группы: летальность или потреб ность в трансплантации печени за двух летний период при лечении адеметиони ном в дозе 1200 мг/сут снизилась с 29 до 12% по сравнению с группой плацебо.

При внутрипеченочном холестазе раз личного генеза назначение адеметионина ведет к уменьшению зуда (у некоторых пациентов — к его полному исчезнове нию), снижению уровней ЩФ и γ ГТ, в меньшей степени — сывороточного били рубина и трансаминаз.

Противопоказания и предостережения

2Гиперчувствительность к препарату.

2I и II триместры беременности.

Всвязи с недостаточным количеством клинических наблюдений препарат не обходимо с осторожностью применять в педиатрической практике.

Побочные эффекты

У некоторых больных отмечаются не приятные ощущения в эпигастрии, не

служащие, как правило, поводом для отмены ЛС.

Лекарственное взаимодействие не описано.

Литература

1.Буеверов А.О. Место гепатопротек" торов в лечении заболеваний печени. Бол. орг. пищевар. № 2, 2001; с. 16—18.

2.Гундерманн К."Й. Новейшие данные о ме" ханизмах действия и клинической эф" фективности эссенциальных фосфоли" пидов. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол., 2002; с. 21—24.

3.Широкова Е.Н. Первичный билиарный цирроз: естественное течение, диа" гностика и лечение Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. № 3, 2002; с. 2—7.

4.Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S"adenosylmethionin in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo" controlled, double"blind, multicenter clin" ical trial. Hepatology, 1999; v. 30, p. 1081—1089.

5.Poupon R.E. Management of primary bil" iary cirrhosis resistant to UDCA therapy. J. Hepatol. 2000; v. 32, suppl. 2, p. 19—20.

Место Эссенциале Н в современной медицине

Лечение и профилактика заболеваний				численные функции в организме, среди
печени является одной из наиболее акту				которых основными являются структур
альных проблем современной медицины.				ная функция, стимуляция активности
Особое место среди лекарственных				ферментных систем, участие в процессах
средств, применяемых с этой целью, при				молекулярного транспорта, деления и
надлежит эссенциальным фосфолипидам				дифференцировки клетки. Встраиваясь в
(EPL). Фосфолипиды выполняют много				мембраны поврежденных гепатоцитов,
				полиненасыщенные фосфатидилхолины
				EPL занимают там большее пространст
* Автор ст. Е.А. Ушкалова

90

Глава 9. Гепатопротекторы

во, чем свойственные организму насы щенные или мононенасыщенные жирные кислоты, и способствуют активации мем бронозависимых процессов обмена ве ществ, обеспечивая одновременно непре рывность и текучесть мембран.

EPL были тщательно изучены в 106 экспериментальных исследованиях на 30 различных моделях у 7 видов животных и в 186 клинических исследованиях, вклю чая 18 двойных слепых, с участием 11 206 пациентов. При помощи современных клинических, биохимических, гистологи ческих и электронномикроскопических методов подтверждено, что при токсичес ком повреждении печени, вызванном ле карственными средствами и химически ми веществами, остром вирусном и хро ническом гепатите, жировой дистрофии и циррозе печени EPL приводят к нормали зации структуры мембран и органелл клетки, уменьшению или исчезновению жировой дистрофии и некроза гепатоци тов и улучшению биохимических показа телей функции печени. Они влияют на мембраны всех структур печени, которые составляют до 80% ее массы и определяют дезинтоксикационный потенциал. Под влиянием EPL наблюдается уменьшение образования соединительной ткани, за медление развития фиброза печени, вы званного токсичными веществами, и ус корение регрессии предсуществующего фиброза. Предполагают, что эти эффекты обусловлены уникальной способностью основного компонента EPL (дилинолеоил фосфатидилхолина) активировать колла генозу липоцитов. EPL также способству ют увеличению количества клеток, уси ливающих продукцию коллагена, и уси лению синтеза фосфатидилхолинов. Ис следования позволяют предположить на личие у EPL и других важных механиз мов действия, обусловливающих их ком плексный гепатозащитный эффект, кото рый приводит к нормализации функции

печени и ферментной активности клеток печени; уменьшению уровня энергетиче ских затрат печени; восстанавлению и со хранению клеточной структуры печени и фосфолипидзависимых энзиматических систем; преобразованию нейтральных жиров и холестерина в формы, облегчаю щие их метаболизм; стабилизации физи ко химических свойств желчи; нормали зации обмена липидов, белков и детокси кационной функции; замедлению форми рования соединительной ткани.

EPL используют при хронических гепа титах, циррозе и жировой дистрофии пе чени, печеночной коме, лекарственном и алкогольном поражении печени, для про филактики рецидивов желчекаменной болезни, для предоперационной подго товки больных и послеоперационного ле чения, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных пу тях. Их назначают больным с поражени ем печеночных клеток при сахарном диа бете, радиационном синдроме и других заболеваниях и для лечения отравлений. EPL входят в стандарты лечения нарко логических больных (злоупотребление алкоголем, опийная, кокаиновая и канна биоидная наркомания, интоксикация и наркомания, вызванная другими стиму ляторами и галлюциногенами, седатив ными и снотворными веществами, лету чими растворителями), утвержденные Министерством здравоохранения РФ.

Показания к применению EPL постоян но расширяются. Так, в последнее время они получили широкое применение для лечения токсикозов беременности, для профилактики нарушений функции пе чени у беременных женщин и для лече ния псориаза. Они привлекают внимание исследователей и с точки зрения благо приятного воздействия на жировой обмен и окисление липопротеидов низкой плот ности. Таким образом, EPL могут рассма триваться не только в качестве гепато

91

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

протекторов, но и средств, обладающих антисклеротическим действием.

В настоящее время предпочтение ре комендуют отдавать препаратам EPL, не содержащим витаминных добавок, по скольку в клинических исследованиях доказано, что терапевтический эффект обеспечивают именно эссенциальные фосфолипиды. Препараты, содержащие в своем составе витамины, отличаются худшей переносимостью и имеют ряд других существенных недостатков: рез ко ограничивают суточную дозу; не поз воляют назначать длительные курсы ле

чения (3 мес и более) в связи с риском развития гипервитаминоза; не позволя ют принимать их пациентам с гиперчув ствительностью к витаминам.

Прототипом соединений, содержащих субстанцию EPL без витаминных доба вок, является Эссенциале Н (Авентис Фарма), эффективность и безопасность которого были подтверждены в адекват ных клинических исследованиях. По итогам 2002 г., Эссенциале Н занял вто рое место по продажам в аптечной сети России среди всех лекарственных пре паратов.

92

Глава 10. Средства для лечения печеночной энцефалопатии

Глава 10. Средства для лечения печеночной энцефалопатии

Указатель описаний ЛС

Алифатические аминокислоты:

Орнитин аспартат

ЛС с осмотическими свойствами:

Лактулоза

Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен нарушением обезвреживающей функции печени, портокавальным шунтированием и, как следстви! ем, воздействием токсических веществ на ЦНС. Ос! новное значение имеет токсическое действие амми! ака и нейротоксинов кишечного происхождения. Церебротоксическое действие аммиака и других веществ значительно усиливается в связи с нару! шением КЩС и перераспределением электролитов.

Лечение печеночной энцефалопатии должно включать диетические мероприятия (исключение животных белков), коррекцию нарушений гид! роионного обмена и КЩС, применение гипоаммони! емических ЛС. Последние подразделяются на сни! жающие поступление аммиака в кровь из кишечни! ка (лактулоза) и усиливающие утилизацию аммиа! ка в организме (орнитин!аспартат).

Лактулоза

Механизм действия и фармакологические эффекты

Лактулоза представляет собой невсасывающийся дисахарид. В ободочной кишке расщепляется под действием бактерий с образованием низкомолеку! лярных органических кислот. Увеличивает осмо

тическое давление и понижает рН в просвете тол стой кишки. Объем каловых масс возрастает и усиливается перистальтика, что обусловливает слабительное действие препарата. При печеночной энцефалопатии она подавляет активность протео

литических и увеличивает число ацидофильных бактерий; последние утилизируют аммиак и дру! гие азотсодержащие токсические вещества, ис! пользуя их в процессах белкового синтеза. Кроме того, установлено облегчение диффузии аммиака

из кровеносных сосудов слизистой оболочки в про! свет толстой кишки.

93

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Показанием служит печеночная энце! фалопатия (любая стадия). ЛС также применяется при лечении запоров.

См. гл. 14 — "Слабительные средства".

Положительный эффект лактулозы проявляется у 60—70% больных и зави! сит от тяжести цирроза и выраженнос! ти портальной гипертензии.

Противопоказания

2Гиперчувствительность.

2Галактоземия.

2Кишечная непроходимость.

Учитывая возможное гипергликемиче! ское действие, с осторожностью приме! няют при сахарном диабете.

Побочные эффекты

2Метеоризм (10—19%).

2Диарея (5—10%).

2Боль в животе.

2Анорексия.

2Электролитный дисбаланс (при дли! тельном применении).

Лекарственное взаимодействие. Изме! няет рН!зависимое высвобождение ки! шечнорастворимых ЛС.

Орнитин+аспартат

Механизм действия

Снижает повышенный уровень аммиака в крови и в спинномозговой жидкости при нарушении дезинтоксикационной функции печени. Гипоаммониемическое действие орнитин!аспартата обусловле! но несколькими механизмами:

2в перипортальных гепатоцитах орни! тин стимулирует активность карбамо! илфосфатсинтетазы I — основного фермента синтеза мочевины;

лоты орнитин и аспартат, которые всасы! ваются в тонкой кишке путем активного транспорта через кишечный эпителий.

Выводится с мочой через цикл моче! вины, участие в котором контролирует! ся клеточным рН, определяемым пре! имущественно концентрациями гидро! карбоната и углекислого газа. Снижение синтеза мочевины при ацидозе влечет за собой повышенный расход бикарбо! ната и выделение ионов аммония с мо! чой (почечный аммониегенез). При та! ких условиях нетоксичной формой,

2аспартат стимулирует глутаматсинте! транспортирующей аммиак из печени в тазу в перивенозных гепатоцитах, почки, служит глутамин. При ацидозе

	мышцах и головном мозге;		снижаются содержание печеночной глу!
	2 орнитин и аспартат сами являются		таминазы и скорость цикла мочевины, в
	субстратами цикла синтеза мочевины.		то время как активность печеночной
			глутаминсинтетазы и почечной глута!
			миназы повышается.
	Фармакокинетика		Показанием служит печеночная энце!
			фалопатия (любая стадия).
	Орнитин!аспартат диссоциирует на со!
			На первом этапе тяжелой печеночной
	ставляющие его компоненты — аминокис!		энцефалопатии орнитин!аспартат на!

94

Глава 10. Средства для лечения печеночной энцефалопатии

значают в виде медленной внутривенной инфузии в дозе 20—40 г/сут, при этом скорость введения не должна превышать 5 г/час. На втором этапе лечения, при уменьшении степени энцефалопатии, используют пероральную форму ЛС в средней дозе 18 г/сут, разделенной на три приема.

Клиническая эффективность колеб! лется от 40% при тяжелых формах пече! ночной энцефалопатии до 70—90% при легких. Вероятность достижения клини! ческого эффекта повышается при совме! стном назначении с лактулозой.

Противопоказания:

2 Выраженные нарушения функции почек (при уровне креатинина более 3 мг/100 мл плазмы).

В период беременности назначается только по строгим показаниям. В случае

необходимости назначения ЛС в период лактации желательно прекратить груд! ное вскармливание.

Побочные эффекты:

2Редко — тошнота, рвота (обычно при увеличении скорости инфузии).

2Кожная сыпь.

Лекарственное взаимодействие не описано.

Литература

1.Буеверов А.О. Клинические формы и под! ходы к лечению печеночной энцефалопа! тии. Бол. орг. пищевар., №1, 2003; с. 34—37

2.Надинская М.Ю. Печеночная энцефало! патия. В кн.: Болезни печени и желче! выводящих путей. Под ред. В.Т. Иваш! кина. М., 2002; с. 177—189

95