Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Глава 7. Желчегонные средства

Указатель описаний ЛС

Желчегонные ЛС:
Барбариса обыкновенного
препараты
Гимекромон	756
Магния сульфат	813

ЛС смешанного действия:

Сорбитол

ЛС, стимулирующие секрецию желчных кислот (холеретики)

ЛС, содержащие желчь и желчные кислоты:

Никотиновой кислоты оксиметиламид

Фитопрепараты
Спазмолитики:
Атропин	728
Белладонны листья
Изосорбида динитрат
Нитроглицерин
Платифиллин	892

К желчегонным ЛС относятся средства, повышающие секрецию желчи и способствующие ее выходу в двенадцатиперстную кишку. Желчегонные ЛС приня то делить на 2 группы: средства, усиливающие образо вание желчи и желчных кислот (холеретики), и сред ства, способствующие выделению желчи из желчного пузыря в кишечник (холекинетики). Однако не всегда то или иное ЛС можно отнести к определенной группе желчегонных медикаментов, так как эффект многих из них оказывается сложным, комбинированным, обеспе чивающим как усиленное образование желчи, так и стимуляцию ее эвакуации из желчных путей.

Основным физиологическим стимулятором сек реции желчи выступает холецистокинин — поли пептид, секретируемый слизистой оболочкой две надцатиперстной кишки, который в качестве ЛС для регулярного приема не используется.

В качестве желчегонных ЛС применяются спазмоли тики группы М холиноблокаторов, которые оказывают неселективное спазмолитическое действие в отноше нии различных отделов желудочно кишечного тракта, в том числе в отношении желчевыводящих путей.

См. гл. 23 — “Спазмолитики”.

Расслабление тонуса желчных путей и сфинктера Одди вызывают и другие ЛС со спазмолитическим действием, но не все они нашли применение в каче стве желчегонных ЛС. Так, нитраты расслабляют сфинктер Одди, нижний пищеводный сфинктер, снижают тонус желчных путей и пищевода. Однако они редко используются для регулярного примене ния из за выраженных системных эффектов и не обходимости часто принимать формы ЛС с корот ким действием. Пролонгированные формы облада ют меньшим эффектом. Кроме того, при регулярном приеме к ним быстро развивается толерантность.

Все использующиеся желчегонные ЛС достаточно эффективны и с учетом индивидуальной переносимос ти могут назначаться для получения холеретического ихолекинетического эффекта. Метод “шахматного” на значения этих ЛС, их непрерывное чередование (выбор достаточно значителен) позволяют предотвратить при выкание организма к тем или иным ЛС и оказать доста точный терапевтический эффект.

76

Глава 7. Желчегонные средства

Лекарственные средства, стимулирующие секрецию желчных кислот (холеретики)

ЛС, содержащие желчные кислоты и желчь

Это комбинированные ЛС, которые на ряду с желчью (в сухой, лиофилизиро ванной форме) могут содержать экс тракты лекарственных растений, тка ней печени, высушенные ткани подже лудочной железы, слизистых оболочек тонких кишок крупного рогатого скота в различных сочетаниях. Основным действующим веществом этих ЛС яв ляется желчь.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Эти ЛС являются истинными холерети ками. Они оказывают желчегонный эф фект, усиливают секреторную функцию печени и поджелудочной железы, син тез желчных кислот, включаются в эн терогепатическую циркуляцию, увели чивают холато холестериновый коэф фициент, моторную функцию желудоч но кишечного тракта, уменьшают про цессы гниения и брожения в кишечнике. Желчегонное действие могут усиливать другие компоненты ЛС: экстракт чесно ка или крапивы, которые могут также оказывать холеретическое или холеки нетическое действие. ЛС этой группы, содержащие также пищеварительные ферменты животного происхождения (поджелудочной железы и кишечника убойного скота), можно использовать для лечения легких расстройств пище варения, которые часто развиваются при нарушениях желчеотделения. Желчные кислоты стимулируют мото

рику тонкой и в меньшей степени тол стой кишки, что вызывает мягкий по слабляющий эффект.

Место в терапии

ЛС используются при гипокинетичес кой дискинезии желчного пузыря, хро нических холециститах, холангитах, а также при привычных запорах. Кроме того, в отличие от других желчегонных ЛС препараты, содержащие желчь и желчные кислоты, могут служить сред ством заместительной терапии при эн догенной недостаточности желчных кислот.

Побочные эффекты

В отдельных случаях возможны аллерги ческие реакции, а также диарея (вследст вие стимуляции моторики кишечника).

Противопоказания

Острые гепатиты, обтурационная жел туха, язвенная болезнь желудка и две надцатиперстной кишки, острый пан креатит.

Взаимодействия

Сведения о неблагоприятных взаимо действиях с другими ЛС отсутствуют.

77

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

ЛС химического синтеза

К синтетическим желчегонным ЛС отно	ний могут назначаться в комбинации
сится прежде всего гидроксиметилнико	с ферментами, антибиотиками, а также
тинамид и цикловалон.	спазмолитиками и анальгетиками.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фармакологическое действие — холере тическое, холекинетическое, бактерио статическое, бактерицидное, противо воспалительное, что у оксиметиламида пиридин 3 карбоновой (никотиновой) кислоты (никодина) связано с отщепле нием формальдегидной части молекулы ЛС. Другая часть молекулы (никотина мид) обладает свойствами витамина РР.

Место в терапии

Препараты применяют при холецисти тах, гастроэнтеритах (особенно при ин фекции, вызванной кишечной палочкой), лямблиозе, дискинезии желчевыводя щих путей, дискинезии сфинктера Одди. Безусловным преимуществом ЛС данно го ряда является их противовоспали тельный эффект. При наличии показа

Фитопрепараты

В качестве желчегонных ЛС используют ся: почки березы, цветки василька синего, трава душицы, цветки бессмертника пес чаного, сухой концентрат бессмертника песчаного, кукурузные рыльца, масло аирное, масло терпентинное, масло мяты перечной, водный экстракт плодов ши повника, листья скумпии, трава ландыша дальневосточного, корень куркумы, кру

Побочные эффекты

В первые дни лечения нередко возника ют ощущение давления в области пече ни, чувство горечи во рту, иногда усили ваются диспепсические явления. Воз можны аллергические реакции (крапив ница, зуд, парестезии, отек кожи и сли зистых оболочек и др.).

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, ост рые воспалительные и дистрофические поражения печени, обтурация желчных протоков.

Взаимодействия

Сведения о неблагоприятных взаимо действиях с другими ЛС отсутствуют.

шина. В состав перечисленных ЛС входят прежде всего различные эфирные масла, флавоны, терпены, сапонины, гликозиды, ментол, эфиры ментола, дубильные ве щества, виноградный сахар, кислота ас корбиновая, флавоноиды, фитонциды, го речи. Кроме того, в состав некоторых ЛС входят магния салицилат, этиловый спирт, оливковое масло, сахар.

78

Глава 7. Желчегонные средства

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фармакологическое действие — желче гонное, мочегонное, стимуляция секре ции желудка и поджелудочной железы, увеличение содержания в желчи хола тов, уменьшение вязкости желчи, повы шение тонуса желчного пузыря, проти вовоспалительное, дезинфицирующее, усиливающее перистальтику кишечника при его атонии.

холециститах, дискинезии желчных пу тей, а также при запорах.

Побочные эффекты

Возможно развитие аллергических ре акций.

Противопоказания

Обтурационная желтуха, аллергические заболевания.

Место в терапии

Принципы клинического применения аналогичны таковым у ЛС вышепере численных подгрупп. Назначаются при

Взаимодействия

Сведения о неблагоприятных взаимо действиях с другими ЛС отсутствуют.

79

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Лекарственные средства, вызывающие повышение тонуса желчного пузыря и снижение тонуса желчных путей (холекинетики)

Магния сульфат

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фармакологическое действие магния сульфата зависит от пути введения. При приеме внутрь он оказывает жел чегонное и слабительное действие, при парентеральном введении – гипотен зивное и успокаивающее. Попадающий в кишечник (при приеме внутрь) гипер тонический раствор стимулирует ре цепторный аппарат, активирующий ки шечную перистальтику. Следствием этого является выделение холецистоки нина, стимулирующего эвакуаторную функцию желчного пузыря, что дает желчегонный эффект. Ионы магния плохо всасываются слизистой оболоч кой тонкой кишки (около 20%), поэтому системные эффекты практически не развиваются. Выводятся ионы магния почками.

Место в терапии

Используется в терапевтической практике с целью получения желче

гонного, слабительного эффекта, а также для очищения кишечника пе ред исследованием желудочно ки шечного тракта, при отравлениях, пе ред проведением дуоденального зон дирования.

Побочные эффекты

Тошнота, рвота, полиурия, обострение воспалительных заболеваний кишечни ка. Побочные эффекты имеют рефлек торный генез и стимулируются раздра жением рецепторов, локализованных в слизистой оболочке двенадцатиперст ной кишки.

Противопоказания

Нарушения функции почек, острые га строэнтериты, беременность, менст руация.

Взаимодействия

При сочетании с тетрациклинами или фенотиазином всасывание снижается.

80

Глава 7. Желчегонные средства

Лекарственные средства смешанного действия

К ним относятся многоатомные спирты сорбит и ксилит.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Многоатомные спирты, участвуя в угле водном обмене, благоприятно влияют на функцию печени, способствуя нормали зации углеводного, липидного, пигмент ного, белкового обмена, оказывают влия ние на процессы желчеобразования и желчевыделения.

Препараты оказывают: холеретичес кое и холецистокинетическое дейст вие, стимулируют выделение дуоде нальной желчи и эндогенного панкрео зимина, расслабляют сфинктер Одди, вызывают высвобождение холецисто кинина, способствующего сокращению желчного пузыря и расслаблению сфинктера Одди.

Место в терапии

В настоящее время препараты этой группы сохранили свое значение при проведении дуоденального зондирова ния. Так, например, при приеме 20 г сор

бита в 100 мл воды сокращение желчно го пузыря наступает через 5—6 мин, т.е. заметно раньше, чем эффект магния сульфата.

Противопоказания

Учитывая особенности механизма дейст вия, многоатомные спирты противопока заны при диарее любого генеза, а также при хронических колитах.

Взаимодействия

Сведения о неблагоприятных взаимо действиях с другими ЛС отсутствуют.

Литература

1.Руководство по гастроэнтерологии под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева, А.И. Хазанова. М.: Медицина, 1995; 528 с.

2.Машковский М.Д. Лекарственные сред1 ства. Пособие для врачей. Ч. 1. М.: Меди1 цина, 1993; 736 с.

3.Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиничес1 кая фармакология: в 2 т. Т 2. Пер. с англ. М.: Медицина, 1991; 704 с.

81

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Глава 8. Холелитолитические средства

Указатель описаний ЛС

Производные деоксихолевой кислоты:

Урсодеоксихолевая кислота	948
Урсофальк	951
Хенодеоксихолевая кислота	964
Хенофальк	966

Холестериновые желчные камни образуются из за

повышенной секреции холестерина в желчные пу ти. Для изменения состава желчи с целью уменьше ния образования и растворения холестериновых конкрементов предложено применение желчных кислот — производных деоксихолевой кислоты: хе нодеоксихолевой кислоты (ХДХК) и урсодеоксихо левой кислоты (УДХК). УДХК является изомерной формой ХДХК и сходна с ней по механизму дейст вия и фармакологическим свойствам. В физиологи ческих условиях ХДХК и УДХК синтезируются пе ченью и в значительных количествах находятся в кишечнике.

Механизм действия

ХДХК и УДХК ингибируют микросомальный фер мент — 3 гидрокси 3 метилглутарил коэнзим А (ГМГ КоА) редуктазу, вследствие чего тормозят синтез холестерина в печени и уменьшают его сек рецию в желчь, в меньшей степени — угнетают его всасывание из кишечника и повышают раствори мость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы. Они снижают концентрацию в желчи холестерина и повышают содержание в ней конъю гированных желчных кислот, ингибируют всасыва ние жиров и липофильных желчных кислот в ки шечнике, стимулируют выведение токсичных желчных кислот через желчевыводящие пути в ки шечник. ХДХК уменьшает соотношение триокси холовых и диоксихоловых кислот, увеличивает со держание гликохоловой кислоты по сравнению с таурохоловой, повышает концентрацию фосфо липидов. В результате литогенный (холато холес териновый) индекс желчи снижается, холестерин мобилизуется из конкрементов и холестериновые камни постепенно растворяются. При прекращении терапии состав желчи возвращается к прежнему.

Кроме того, ХДХК и УДХК оказывают холерети ческое действие, увеличивая объем секретируемой желчи.

82

УДХК стимулирует желудочную и панкреатическую секрецию, активи рует липазу и улучшает пищеваре ние, снижает концентрацию глюкозы в крови.

Кроме того, УДХК тормозит иммуно логические реакции в печени: умень шает экспрессию антигенов гистосов местимости HLA 1 на мембране гепато цитов и HLA 2 на холангиоцитах (при длительном применении у больных би лиарным циррозом), уменьшает число эозинофилов и цитотоксичных Т лим фоцитов, снижает активность иммуног лобулинов IgМ, экспрессию дипепти дилпептидазы 4 и образование интер лейкина 2.

Фармакокинетика

При пероральном приеме ЛС почти полностью абсорбируются: в тощей кишке — путем пассивной диффузии и в подвздошной — посредством актив ного транспорта. После приема внутрь 500 мг УДХК концентрация в плазме крови через 30, 60 и 90 мин составляет 3,8, 5,5 и 3,7 ммоль/л соответственно. УДХК и ХДХК проникают в печень, соединяются там с аминокислотами и выделяются с желчью. Терапевтичес кий эффект зависит от концентрации препаратов в желчи. Максимальная концентрация УДХК в желчи отмеча ется при суточной дозе 10—14 мг/кг. При дальнейшем увеличении дозы концентрация УДХК в желчи не повы шается. С белками связывается на 96— 99%. УДХК и ХДХК проникают через плаценту. Оба ЛС участвуют в энтеро гепатической циркуляции. ХДХК час тично подвергаются биотрансформа ции с образованием литохолевой кис лоты. На 50—70% выводятся с желчью и калом.

Глава 8. Холелитолитические средства

Место в терапии

Показания.

2“Плавающие” (не спаянные со стенкой) рентгенонегативные холестериновые камни желчевыводящих путей и желчного пузыря до 1,5—2 см в диаме тре при наличии проходимости пузыр ного и общего желчного протоков и со храненной функции желчного пузыря.

2Для УДХК — первичный билиарный цирроз печени, первичный сколерози рующий холангит, острый гепатит (хо лестатическая форма), хронический алкогольный гепатит, билиарный реф люкс гастрит, билиарный рефлюкс эзофагит, дискинезия желчевыводя щих путей, атрезия внутрипеченочных желчных ходов, холестаз при паренте ральном питании, профилактика пора жения печени при приеме гормональ ных контрацептивов и цитостатиков.

Растворение холестериновых камней в желчном пузыре производными дезок сихолевой кислоты эффективно лишь у больных с открытым пузырным прото ком и нормальной функцией желчного пузыря, у которых имеются мелкие кам ни, наполняющие желчный пузырь ме нее чем на 50%.

Растворение холестериновых камней желчных путей продолжается от 3 мес до 2—3 лет в зависимости от размера и состава камней. Если через 1 год камни не уменьшаются в размере, продолже ние фармакотерапии нецелесообразно. При правильных показаниях, достаточ ных дозах и регулярном приеме ЛС в те чение 1 года удается растворить или уменьшить желчные камни у 50—88% больных. Старые холестериновые камни полностью не растворяются. Растворе ние может останавливаться, если по верхность камня покрыта солями каль

83

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

ция или пигментом. У больных, страдаю щих ожирением, желчные камни раство ряются медленнее. Если не удается до биться снижения массы тела, дозу ЛС у таких больных следует увеличить. Важное значение имеет регулярный прием ЛС. Прерывание лечения на не сколько недель приводит к необходимос ти начинать терапию заново.

Во время лечения рекомендуется кон тролировать активность трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровень билиру бина через 1 месяц после начала лече ния, а затем через каждые 2—3 месяца. Пероральную холеграфию или УЗИ про водят каждые 6 месяцев. После раство рения камней препарат следует приме нять еще в течение 3 мес. После прекра щения приема ХДХК или УДХК желчь в большинстве случае становится вновь литогенной, чрезмерно насыщенной хо лестерином.

В связи с этим рекомендуют три вари анта ведения больных.

2Ежедневный прием пшеничных отру бей, адсорбирующих холестерин, что препятствует образованию желчных камней. У тучных больных важно од новременное снижение массы тела.

2Постоянная терапия с использованием уменьшенной дозы ХДХК или УДХК.

2После растворения камней — только рентгенологический контроль каждые 12 месяцев.

Вслучае образования новых холесте риновых камней проводят новый курс терапии.

Противопоказания и предостережения

Производные деоксихолевой кислоты противопоказаны при рентгенопозитив ных (кальцифицированных) камнях,

циррозе печени, воспалительных забо леваниях желчного пузыря и желчных протоков, эмпиеме желчного пузыря, полной или частичной обструкции желч ных путей и частых коликах, энтеритах и колитах, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, пече ночной или почечной недостаточности, беременности, кормлении грудью, повы шенной чувствительности к ЛС.

Взаимодействия

При одновременном применении холес тирамин, колестипол и содержащие гид роксид алюминия антациды связывают кислоты желчи, снижают всасывание и эффективность ХДХК и УДХК. При на значении одновременно с пероральными гипогликемическими средствами их дей ствие усиливается. При сочетании с цик лоспорином его абсорбция увеличивается. Не рекомендуется одновременный прием ЛС, увеличивающих содержание холес терина в желчи (эстрогены, фибраты).

Побочные эффекты

Диарея, тошнота, боли в эпигастрии, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, кальциниро вание желчных камней, сыпь, кожный зуд, аллергические реакции.

Литература

1.Голочевская В.С., Геня Л.П. Консерва тивное лечение больных желчнока менной болезнью препаратами хено дезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот. Клин. мед. № 7—8; 1992; с. 60—63.

2.Гребенев А.Л., Геня Л.П. Отдаленные ре

84

	Глава 8. Холелитолитические средства
зультаты холелитолитической тера	гольного гепатита. Клин. мед. № 5,
пии у больных желчнокаменной болезнью	1998; с. 26—28.
препаратами хено и урсодезоксихолевой	4. Шептулин А.А. Новые возможности
кислот. Клин. мед. № 6, 1991; с. 63—67.	применения урсодезоксихолевой кисло
3. Преображенский В.Н., Гаяновский В.Ю.	ты в гастроэнтерологии. Клин. мед.
Эффективность урсодезоксихолевой	№ 4, 1996; с. 8—10.
кислоты в лечении хронического алко

85