Фармакология

минозов, гиповитаминозы симптоматически очерчены не столь четко, часто проявляясь общими симптомами (утомляемость, слабость, сухость кожи и т. д.; табл. 21). В экономически развитых странах витаминная недостаточность проявляется в форме гиповитаминозов, которые обычно имеют не алиментарное (пищевое) происхождение, но сопутствуют другим формам патологии или являются результатом повышенной потребности организма в витаминах. Гиповитаминозы, являющие следствием плохого всасывания витаминов, часто возникают при заболеваниях желудочно-ки- шечного тракта, сопровождающихся нарушением пищеварения и высвобождения витаминов из пищевых продуктов или нарушением их образования микрофлорой кишечника (при антибактериальной терапии). При болезнях желудка, кишечника и печени нарушается желчеобразование и желчевыведение, что особенно ухудшает всасывание жирорастворимых витаминов. Нарушение всасывания витаминов может иметь место при болезнях сердечно-сосудистой системы, например правожелудочковой хронической недостаточности, сопровождающейся застоем в системе воротной вены. При алкоголизме и некоторых других хронических интоксикациях или инфекциях нарушение кровообращения в системе воротной вены вследствие циррозирования печени тоже сопровождается ухудшением всасывания витаминов.

Гиповитаминозы могут возникать в результате возросшей потребности организма в витаминах. Это имеет место у беременных и кормящих женщин. У лиц пожилого и преклонного возраста в связи со снижением функции эндокринных желез также возрастает потребность в витаминах. Повышенная потребность в витаминах возникает при лихорадке, а также у лиц, попавших в трудные жизненные условия, к которым необходимо адаптироваться, например у рабочих горячих цехов, горнорабочих, участников геологических и полярных экспедиций и т. п.

Дефицит витаминов, возникающий при недостатке их в пище, обусловленный нарушением всасывания или повышенной потребностью в них особенно у детей (табл. 22), восполняется назначением витаминных препаратов (принцип заместительной терапии). Наличие объективных и субъективных признаков дефицита определенного витамина (признаки гиповитаминоза; см. табл. 21) служит основанием для его назначения. Выбор дозы и способ введения зависит от причин, механизма развития и выраженности гиповитаминоза. Например, при лечении анемии Аддисона-Бирмера, в основе которой лежит нарушение всасывания витамина В12 из-за отсутствия гастромукопротеина (внутреннего фактора Касла), эффективным может быть только парентеральное введение цианокобаламина. Его вводят в дозах 100-200мкг (1 мл 0,01% или 0,02 % раствора) через день, но при анемии осложненной поражением спинного мозга (фуникулярный миелоз) - по 500 мкг ежедневно в первую неделю, а затем еженедельно. При назначении витаминов в качестве адаптогенов, а также при гиповитаминозах, сопутствующих заболеваниям желудочно-кишечного тракта, сер- дечно-сосудистой системы, хроническим интоксикациям, предпочтительнее использовать поливитаминные препараты: Tab.”Pentovitum”, “Heptavitum”, “Decamevitum”, Dr.”Hexavitum”, “Undevitum”, “Hendevitum”.

Витамины могут использоваться для стимуляции обменных процессов при отсутствии дефицита витаминов и признаков гиповитаминоза (табл. 23). Например, снижение окисления субстратов и дефицит энергообразования являет-

210

ся важным патогенетическим механизмом развития тех форм сердечной недостаточности, которые обусловлены повреждением сердечной мышцы, его митохондриального аппарата (токсинами, воспалительным процессом или другими факторами; см. “Сердечные средства”). Назначение препаратов витаминов В1 (тиамина, кокарбоксилазы), В2 è Â6, повышая активность тиаминовых, флавиновых и пиридоксалевых ферментов, усиливают процессы энергообразования в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса). Нормализация энергети- ческого обмена этими витаминами повышает сократительную функцию сердца и существенно усиливает действие кардиотонических средств, в частности сердечных гликозидов, одновременно уменьшая их токсичность.

Витамины В1, Â6, Â12 назначают также при невритах, радикулитах, поскольку они нормализуют углеводный и белковый обмен, препятствуют накоплению лактата, пирувата и ацетальдегида, которые оказывают повреждающее влияние на нервные стволы и вызывают болевые ощущения. Применение при желчнокаменной болезни витамина А основано на его способности тормозить образование многослойного эпителия, его ороговевание и слущивание. Это уменьшает вероятность образования в желчном пузыре центров кристаллизации и образования камней.

Наконец, витамины при отсутствии дефицита могут применяться как вещества, обладающие собственной фармакодинамикой, не связанной с их витаминными свойствами, т.е. участием в обменных процессах в качестве коферментов. Так витамин РР (никотиновая кислота, но не никотинамид!) обладает выраженным сосудорасширяющим действием, что используется при необходимости устранения спазма сосудов мозга, сосудистой оболочки глаз, конечностей (болезнь Рейно). Никотиновая кислота активирует фосфодиэстеразу клеток жировой ткани и , уменьшая внутриклеточное содержание цАМФ, понижает активность липаз. Это уменьшает содержание в крови свободных жирных кислот и атерогенных липопротеинов.

Таким образом, препараты витаминов используются

1)для заместительной терапии авитаминозов и гиповитаминозов экзогенного (алиментарного) и эндогенного происхождения;

2)в качестве адаптогенов у лиц с повышенной потребностью в витаминах;

3)в качестве стимуляторов обмена при отсутствии дефицита витаминов;

4)как средства, изменяющие функцию некоторых клеток и органов вне связи

ñих витаминными свойствами.

Вместе с тем необходимо подчеркнуть нецелесообразность использования витаминов при отсутствии показаний к их применению (для так называемой “общеукрепляющей терапии”). Как и другие лекарственные вещества, витамины нередко вызывают нежелательные эффекты: аллергические реакции (особенно В1), повышение свертываемости крови (К, В12), жировую дистрофию печени (РР), повреждения почек (С). Гипервитаминоз А сопровождается сонливостью, тошнотой, рвотой, поносом, ломкостью ногтей, головными болями, а гипервитаминоз D отложением солей кальция в почках, сосудах, сердце, легких, что ведет к нарушению функции соответствующих органов (напр., почечной недостаточности и явлениям уремии).

211

7. ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ НАРУШЕННЫХ ФУНКЦИЙ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Гормоны - эндогенные биорегуляторы, которые продуцируются эндокринными железами и гуморально регулируют функции клеток и обмен веществ. По химическому строению гормоны делят на 2 группы - производные аминокислот и

производные стероидов.

Гормоны - производные аминокислот

1.Метаболиты аминокислот - адреналин, трийодтиронин, тетрайодтиронин (тироксин).

2.Полипептиды - окситоцин и вазопрессин (циклические октапептиды) образуются в гипоталамусе и транспортируются в нейрогипофиз; глюкагон (29 аминокислот) образуется альфа-клетками островков Лангерганса; прокальцитонин (32 аминокислоты) образуется в щитовидной железе; кортикотропин (39 аминокислот) образуется в аденогипофизе.

3.Белки - инсулин образуется бета-клетками островков Лангерганса; паратиреоидин образуется паращитовидными железами; соматотропин, тиреотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизизирующий и лактогенный гормоны аденогипофиза.

Гормоны - производные стероидов

1.17-оксикетостероиды (глюкокортикоиды), 11-дезоксикетостероиды (ми-

нералокортикоиды) образуются корой надпочечников; Андрогены (тестостерон, андростерон), эстрогены (эстрон, эстрадиол, эст-

риол) и гестагены (прогестерон) образуются половыми железами.

Большинство гормонов - производных аминокислот, действует по схеме, представленной на рис. 21. Мембранные рецепторы глюкагона, адреналина (бета-адре- норецепторы), кортикотропина связаны с ферментом аденилатциклазой, а мембранные рецепторы окситоцина и вазопрессина (V1) сопряжены с ферментом фосфолипазой С.

Иная структура и функция мембранных рецепторов инсулина. Последние являются сдвоенными гетеродимерами, состоящими из двух различных субъединиц (рис. 22). Альфа-субъединицы инсулинового рецептора выступают над наружной поверхностью цитоплазматической мембраны и в них имеются участки специфического связывания инсулина. Большая часть бета-субъединиц локализована внутриклеточно; в их структуре различают тирозинкиназные домены, осуществляющие фосфорилирование аминокислоты тирозина в различных белках. Взаимодействие инсулина с альфа-субъединицами рецептора вызывает повышение тирозинкиназной активности бета-субъединиц. Бета-субъединицы фосфорилируют остатки тирозина в структуре внутриклеточного регуляторного белка, называемого инсулиновым рецепторным субстратом-1 (ИРС-1). Фосфорилированный ИРС-1 присоединяется и повышает активность мембранной транслоказы глюкозы (GluT4), ферментов углеводного обмена (гликогенсинтетаза, фосфофруктокиназа), ферментов - регуляторов транскрипции белка (Ras, MAP и др.), ферментов биосинтеза липидов. Это приводит к усилению поглощения глюкозы клетками, стимуляции биосинтеза углеводов, белков и липидов, интенсификации углеводного обмена. Подобным образом функционируют мембранные рецепторы тканевых гормонов - факторов роста (эпидермального, тромбоцитарного, фибробластного и др.)

В отличие от мембранных рецепторов гормонов - производных аминокислот рецепторы стероидных гормонов, рецепторы тироксина и трииодтиронина, рецепто-

212

Рис.21. Молекулярные механизмы действия гормонов - производных аминокислот. Обозначения: М - цитоплазматическая мембрана клетки; Г1 и Г2 - гормоны; рг1 и рг2 - рецепторы гормонов; Gs è Gq - ГТФ - зависимые белки; Ац - аденилатциклаза; ФЛС - фосфолипаза С; цАМФ - циклический - 31,51 - аденозинмонофосфат; ДАГ - диацилглицерин

213

Рис.22. Молекулярные механизмы действия инсулина.

Обозначения: 1 и 2 - альфа- и бета - субъединицы инсулинового рецептора имеющих соответственно 21 и 30 аминокислотных остатков; 3 - участок связывания инсулина в альфа - субъединице; 4 - тирозинкиназный домен в бета - субъединице; 5- инсулиновый рецепторный субстрат -1; 6 - цитоплазматическая мембрана клетки; 7 - транслоказа глюкозы (GluT4); 8 - гликогенсинтетаза; 9 - синтетаза липидов; 10 - фактор активации транскрипции.

214

Рис.23. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов (на примере действия эстрогенов).

Обозначения: 1 - эстрогенные рецепторы ядра клетки; 2 - белки, связывающиеся с мономерными эстрогенными рецепторами; 3 - белки, активирующие эстрогенчувствительные гены; 4 - ДНК; 5 - эстрогенреагирующий элемент ДНК; 6 - эстрогенчувствительные гены; 7 - эстрогены. Другие пояснения в тексте.

ры витамина D3 и витамина А (ретиноевых кислот) располагаются в ядре клеток. Принципы функционирования этих рецепторов можно рассмотреть на примере эстрогенных рецепторов (рис. 23). В ядре клеток-мишеней, которые не подвергались действию эстрогенов, эстрогенные рецепторы (1) находятся в комплексе с другими белками (2). После взаимодействия с эстрогенами (7) происходит высвобождение эстрогенных рецепторов из этих комплексов (Б) и соединение двух эстрогенных рецепторов - димеризация (В). В структуре ДНК (4) имеется последовательность азотистых оснований - AGGTCA (аденин-гуанин-гуанин-тимин-цитозин-аденин), которая может взаимодействовать с определенными участками полипептидной цепи эстрогенного рецептора - эстроген-реагирующий элемент (5). Последний вступает в физико-химическое взаимодействие только с димерной формой эстрогенных рецепторов (Г). После образования комплекса эстрогенный рецептор - ДНК от рецептора отделяется белок - фактор активации транскрипции (3), который дерепрессирует расположенные вблизи эст- роген-реагирующего элемента гормон-чувствительные гены (6) и запускает процессы транскрипции генетической информации, т.е. биосинтез белка.

215

Принципы коррекции патологии эндокринных желез

Различают два основных варианта нарушения деятельности эндокринных желез - гипофункция и гиперфункция. Принципы коррекций этих нарушений различны. Коррекция гипофункций эндокринных желез может осуществляться по трем направлениям: усиление синтеза гормона, усиление их высвобождения и заместительная терапия.

Усиление синтеза гормона как направление терапии возможно в случае, когда имеет место функциональная недостаточность, а клетки железы не повреждены

èвозможна их функция. Это направление можно рассмотреть на примере лече- ния эндемического зоба. Заболевание это встречается в тех местностях, где в воде недостаточно йодидов, которые необходимы для синтеза тироксина и трийодтиронина. Йодиды из крови поступают и накапливаются в фолликулах щитовидной железы, где окисляются до атомарного йода, который йодирует тирозин в составе тиреоглобулина; йодированный тиреоглобулин подвергается протеолизу и образуются тироксин и трийодтиронин. Для лечения эндемического зоба назначают йодиды в виде раствора калия йодида или раствора Люголя (5 % раствор йода в 10 % растворе калия йодида). Устранение дефицита йодидов приводит к усилению биосинтеза тироксина и трийодтиронина. Для профилактики эндемического зоба к поваренной соли добавляют калия йодид.

Усиление высвобождения гормона как способ коррекции гормонального дефицита используется, например, при недостаточности коры надпочечников, обусловленной функциональным ее поражением. В этом случае применение кортикотропина для инъекций (препарата аденогипофиза) усиливает высвобождение глюкокортикоидов, устраняя явления надпочечниковой недостаточности.

При некоторых формах микседемы, обусловленных недостаточной продукцией тиреотропного гормона аденогипофиза, назначают препарат тиротропин, который усиливает секрецию в кровь гормонов щитовидной железы и устраняет явления микседемы.

При недоразвитии половых желез и связанном с этим бесплодии назначают гонадотропные гормоны гипофиза. Гонадотропин менопаузный ускоряет созревание фолликулов и яичек. После гонадотропина менопаузного назначают гонадотропин хорионический, который способствует образованию желтого тела и секреции гестагенов и андрогенов из яичек. Для лечения бесплодия используют также блокатор эстрогенных рецепторов кломифена цитрат, который ослабляет угнетающее действие эстрогенов (отрицательная обратная связь на уровне гипоталамуса

èгипофиза) на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза и усиливает выделение последних.

Бета-клетки островков Лангерганса секретируют в кровь инсулин. Количе- ство поступающего в кровь инсулина зависит от содержания глюкозы в крови. При концентрации глюкозы в крови 5 ммоль/л секреция инсулина удерживается на постоянном фоновом уровне. Когда содержание глюкозы в крови становится более 5 ммоль/л, усиливается секреция инсулина. Считают, что высокие концентрации

глюкозы способствуют “закрытию” т.е. переходу в непроводящее состояние особой популяции хемоуправляемых К+-каналов в мембранах β-клеток островков Лангерганса, проводимость которах уменьшается при повышении концентрации АТФ

216

в цитоплазме клеток. В результате происходит деполяризация мембран этих клеток, при которой активируются потенциалозависимые Са2+-каналы и в цитоплазму клеток впрыскивается определенное количество Са2+, обеспечивающих секрецию инсулина в кровь. При снижении концентрации глюкозы К+- каналы переходят в проводящее состояние, происходит реполяризация мембраны, уменьшается поступление Са2+ в клетки и секреция инсулина возвращается к фоновому уровню. Наряду с инсулин-зависимой формой сахарного диабета (I), в основе которой лежит недостаточное высвобождение инсулина поджелудочной железой, наблюдается инсулин-независимая (II или NIDDM = non-insulin-dependent diabetus mellitus), при которой снижается эффективность действия инсулина на клетки-мишени (адипоциты, гепатоциты, миоциты и др.), несмотря на повышенный уровень инсулина в крови.

Лечение диабета осуществляется введением препаратов инсулина или назначением орально применяемых синтетических сахароснижающих (гипогликемизирующих) средств.

Тяжелые формы диабета I лечатся по принципу заместительной терапии препаратами инсулина, которые назначают в первый год заболевания из расчета 0,5 ЕД/кг/сутки, в последующем эта доза увеличивается. Суточную дозу инсулина разделяют на 2-4 введения или вводят однократно в зависимости от используемого препарата: кратковременного (начало действия через 15-30 мин, пик - через 1-2 часа, продолжительность - 6-7 часов), продленного (начало через 2-6 часов, пик через 3-8 часов, продолжительность - 10-16 часов), или длительного (начало через 4-8 часов, пик через 8-12 часов, продолжительность 18-26 часов) действия. К препаратам инсулина короткого действия принадлежит Sol. Insulini HM pro injectionibus, представляющий раствор полученного генно-инженерным способом инсулина, идентичного инсулину человека (НМ = человеческий, монопиковый), и Monosuinsulinum (Actrapid) - высокоочищенный, монокомпонентный инсулин, экстрагированный из поджелудочных желез свиней. Insulin-semilong является суспензией цинк-инсулина с продленным действием. В виде суспензии, предназна- ченной для внутримышечного введения, выпускаются также препараты длительного действия: Isophan insulin HM, Iletin I lente и другие. Препараты инсулина короткого действия имитируют усиление его секреции при углеводной нагрузке, а препараты продленного действия - базальную, фоновую секрецию инсулина. Часто эти препараты комбинируют. Гипергликемическую кому купируют внутривенным введением короткодействующих препаратов инсулина. Инсулины среднего, продленного и длительного действия имеют серьезные недостатки – короткая (менее 24 часов) продолжительность действия, «пики» действия – при- чина гипогликемий, вариабельность сахароснижающего эффекта. Этих недостатков лишен новый аналог человеческого инсулина – лантус – препарат с беспиковым действием в течении 24 часов, похожим на физиологический ритм секреции инсулина у здорового человека.

Инсулиннезависимый сахарный диабет чаще возникает после 40 лет и наблюдается преимущественно у тучных людей. Эта форма сахарного диабета характеризуется инсулинорезистентностью, которая связана с уменьшением количества инсулиновых рецепторов в мембранах клеток и нарушением процессов трансдукции. Инсулинорезистентность существенно возрастает при ожирении.

217

В начале заболевания наблюдается гиперинсулинемия, которая усиливает ожирение, а затем угнетает ся продукция эндогенного инсулина . Гипергликемия усиливает инсулинорезистентность и угнетает эндогенную секрецию инсулина. Для лечения этой формы сахарного диабета назначают синтетические сахароснижающие средства, производные бигуанидов – Metforminum, и производные сульфонилмочевины – Glibenclamidum, Gliquidonum и, наконец, препараты инсулина.

Метформин – угнетает всасывание углеводов в кишечнике, уменьшает аппетит и потребление пищи, что ведет к снижению концентрации глюкозы

âкрови. Угнетает продукцию глюкозы печенью и поступление е¸ в кровь. Увеличивает количество инсулиновых рецепторов, стимулирует поступление и утилизацию глюкозы клетками. Не стимулирует секреции эндогенного инсулина и способствует снижению массы тела. Основной побочный эффект

– развитие молочнокислого ацидоза.

Производные сульфонилмочевины взаимодействуют с мембранными рецепторами АТФ и угнетают проводимость АТФ-чувствительных К+ каналов. Это приводит к усилению инсулинвысвобождающего действия глюкозы. Эти препараты используют при более поздних стадиях сахарного диабета II типа либо самостоятельно либо в комбинации с метформином и/или инсулином. Продолжительность действия глибенкламида 8-12 часов, а длительное усиление секреции инсулина способствует ожирению и увеличению массы тела. Действие гликвидона длится 3-4 часа и в меньшей степени увеличивает массу тела.

Наиболее эффективным средством для лечения сахарного диабета II типа

âнастоящее время считают производное сульфонилмочевины III поколения Glimepiridum (Амарил). Он обладает двойным действием: стимулирует и изменяет секрецию инсулина β-клетками и независимо от этого улучшает потребление глюкозы тканями. Он вызывает щадящую, экономную стимуляцию секреции инсулина в зависимости от содержания глюкозы в плазме крови и не истощает резервы поджелудочной железы. Назначается 1 раз в сутки. При тяжелых формах сахарного диабета II типа глимепирид сочетают с препаратами инсулина, в первую очередь, с лантусом.

Âслучае передозировки инсулина гипогликемическую кому купируют внутривенным введением глюкозы (Glucosum, 40 % раствор) и подкожной инъекцией адреналина гидрохлорида.

Âоснове несахарного мочеизнурения лежит недостаток вазопрессина в крови. В результате снижения концентрации вазопрессина уменьшается проницаемость канальцев для воды и ее реабсорбция, т.е. усиливается выведение воды. Для лече- ния несахарного мочеизнурения назначают содержащие вазопрессин препараты, к числу которых относятся Adiurecrinum - порошок из задних долей гипофиза скота (вводится интраназально) и Pituitrinum pro injectionibus - новогаленовый препарат из нейрогипофиза, который вводится подкожно.

Недостаточность щитовидной железы, которая не устраняется тиротропинвысвобождающим гормоном и тиротропином, лечится на основе принципа заместительной терапии. Так для лечения микседемы используют препарат из щитовидных желез скота Thyreoidinum, либо препарат гормона щитовидной железы Triiodthyronini hydrochloridum. Оба препарата назначают внутрь.

218

При надпочечниковой недостаточности, которая может быть следствием поражения коркового слоя надпочечников воспалительным процессом (болезнь Аддисона) либо угнетения секреции кортикотропина, также используют принцип заместительной терапии. При острой надпочечниковой недостаточности назначают препараты глюкокортикоидов, которые вводятся инъекционным путем, например, Prednisolonum. При хронической недостаточности коры надпочечников совместно назначают препараты глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Из препаратов глюкокортикоидов используют Hydrocortisoni acetas, а также его синтетические аналоги Prednisolonum, Methylprednisolonum, Dexamethasonum. В качестве минералокортикоидов используют Desoxycorticosteroni acetas.

При морфофункциональных поражениях половых желез, особенно если эти поражения носят необратимый характер, развиваются явления гипогонадизма. Основные направления в лечении данной группы заболеваний - заместительная терапия, т.е. введение половых гормонов. Для лечения мужского гипогонадизма используют Testosteroni propionas. Лечение женского гипогонадизма осуществляют попеременным назначением препаратов эстрогенов и гестагенов. В качестве эстрогенов используют препараты: Oestradioli dipropionas, Aethyniloestradiolum, Synoestrolum. После эстрогенов вводят гестагены - Progesteronum или синтетические его аналоги - Norethisteronum.

Коррекция деятельности эндокринных желез в случае их избыточной функции осуществляется путем угнетения синтеза гормона, угнетения высвобождения гормона или посредством использования антигормональных средств.

Угнетение синтеза гормона. При болезни Базедова (тиреотоксический зоб), щитовидная железа секретирует в кровь избыточное количество гормонов - тироксина и трийодтиронина. Для лечения болезни Базедова используют угнетающие синтез тироксина и трийодтиронина антитиреоидные средства, к числу которых относится Mercazolilum. Терапевтическая активность мерказолила связана с тем, что препарат нарушает йодирование тиреоглобулина. Этот процесс обеспечи- вается взаимодействием атомарного йода с входящими в состав тиреоглобулина остатками тирозина. В щитовидную железу йод поступает в виде ионов йода. Под действием окисляющих ферментов ионы йода превращаются в атомы йода. Мерказолил угнетает активность окисляющих ферментов, нарушает превращение ионов йода в атомы, угнетает йодирование тиреоглобулина и образование тироксина и трийодтиронина.

Угнетение высвобождения гормонов. В условиях лечения тиреотоксического зоба мерказолилом не происходит уменьшения выраженности таких симптомов заболевания как зоб и пучеглазие. Более того, лечение мерказолилом усиливает эти симптомы. Это обусловленно тем, что антитиреоидные средства снижают концентрацию в крови гормонов щитовидной железы, устраняя торможение секреции в кровь тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ).Наблюдаемое в этих условиях усиление секреции ТТГ усиливает разрастание щитовидной железы и пучеглазие. Для устранения этих симптомов необходимо уменьшить секрецию ТТГ. Для этой цели используют препараты йода или Diiodthyrosinum. Эта йодированная аминокислота (или йодированные белки плазмы крови) не обладает гормональной активностью, но уменьшает высво-

219