Фармакология

Показания к применению.

Дезинфицирующие средства в условиях большинства медицинских (особенно хирургических) лечебных учреждений применяются с профилактической целью, а при наличии патогенного заражения (инфекционные больницы) и для текущей дезинфекции, в частности для уничтожения возбудителей в выделениях больных. Антисептические средства также могут применятся с профилактической целью: обработка мест инъекции, операционного поля, рук хирурга, но и с терапевтической целью: лечение гнойничковых поражений кожи, ран, ожогов, гнойных воспалений полостей, слизистых оболочек и т. д.

Большинство широко используемых антисептических и дезинфицирующих средств являются синтетическими и классифицируются по химической структуре. Кроме того в качестве антисептических средств нередко применяют антибиотики

èдругие химиотерапевтические средства, свойства которых будут изложены в соответствующих разделах.

Галогеносодержащие средства. К этой группу относятся соединения хлора и йода. Высвобождающиеся (или содержащиеся) из этих веществ галогены способны прямо взаимодействовать с белками, а также вызывают образование атомарно-

го кислорода (в водных растворах: Cl2 + H2O = HCl + HClO = 2HCl + O) - высокоактивного реагента, окисляющего органические вещества. По выраженности противомикробного действия относятся к числу наиболее активных. Феноловый коэффициент хлорамина 150-300. Ценность их обеспечивается и широким спектром противомикробного действия, охватывающим и вегетативные формы прокариотов, и простейших, и грибы, и вирусы, и, даже споры. Более активны свободный хлор и гипохлориты, менее хлорамин. Действуют, как правило, бактерицидно. Например, вегетативные формы могут гибнуть в 0,0002 % растворе хлорамина, но сибиреязвенные споры уничтожаются только через несколько часов экспозиции в 10 % растворе этого вещества.

Раствор йода спиртовой применяется как антисептическое средство. Недостатком является раздражающее действие, которое для лиц с высокой чувствительностью (идиосинкразия) может представлять серьезную опасность. Поэтому нашли применение комплексные соединения йода с поверхностно активными и высокомолекулярными веществами (йодинол, йодонат, йодопирон, йодовидон), противомикробное действие которых не уступает йоду, а раздражающее действие существенно ниже, что позволяет использовать их не только для профилактической обработки кожи, но и для лечения ран и ожогов (йодопирон, йодинол).

Хлорамин Б - органическое соединение, содержащее 25-29 % активного хлора и в отличие от хлорной извести стойкое при хранении. Используется как дезинфицирующее и антисептическое средство.

Алифатические спирты и альдегиды включают этиловый, пропиловый, изопропиловый спирты и формальдегид. Все эти вещества вызывают денатурацию белка

èоказывают дегидратирующее действие на клетки и ткани. Этиловый спирт активен в отношении вегетативных форм микробов начиная с 40 % - 50 %. К более высоким концентрациям чувствительны и большинство вирусов. Как антисепти- ческое средство применяется для обработки кожи. Дегидратирующее действие про-

230

является уплотнением кожи, сужением выводных протоков желез. Это затрудняет проникновение этилового спирта в глубину кожи и предотвращает гибель микробов там. Так как противомикробное и дегидратирующее действие неодинаково зависят от концентрации этилового спирта, то для максимального уничтожения микробов рекомендуется 70 % раствор, а для уплотнения кожи 90 %.

Формальдегид - мощное противомикробное средство, обладающее цидным действием в отношении вегетативных форм микробов, вирусов, грибов уже в концентрации 0,005 %, а в больших концентрациях уничтожает и споры. Выраженное раздражающее действие на слизистые оболочки, неприятный запах затрудняют антисептическое применение формальдегида. Чаще всего используется как дезинфицирующее средство: для консервации анатомических и гистологических препаратов, вместе с фенолом и содой в составе тройного раствора Крупенина и жидкости Каретникова с целью обработки металлического инструментария и аппаратуры гемосорбции, в пароформалиновых камерах для обработки меховой одежды и других изделий не допускающих нагревания до высоких температур.

Окислители включают: перекись водорода. Мощное противомикробное средство с бактерицидным, вирулицидным и споронтоцидным действием в условиях in vitro. Действие усиливается при смешении с моющими средствами, муравьиной кислотой (“первомур”), что используется при стерилизации кетгута, наркозной аппаратуры. В живых тканях, содержащих защитные ферменты (каталазы), разрушающие перекись с образованием молекулярного кислорода, противомикробная активность резко снижается. Поэтому перекись водорода в качестве антисепти- ческого средства применяются главным образом для механического очищения ран, для обработки воспаленных слизистых.

Калия перманганат. Этот окислитель переносит атомарный кислород непосредственно на окисляемый субстрат. Активен лишь в отношении вегетативных форм микробов и используется как антисептическое средство.

Кислоты и щелочи, изменяя концентрацию водородных ионов, вызывают денатурацию белка, а также разрушение (гидролиз) компонентов ткани. В больших концентрациях могут вызывать необратимые изменения - некроз (сухой и колликвационный соответственно). Поэтому с антисептическими целями используются лишь слабые кислоты и щелочи. Раствор аммиака в приемлемых концентрациях обладает, главным образом, моющим, а не противомикробным действием. Применяется для подготовки рук хирурга по способу Спасокукоцкого-Кочергина. Салициловая кислота обладает бактериостатическим, фунгицидным и кератолитическим действием. В виде присыпок-аппликаций может использоваться при ле- чении ран как антисептик и как средство, ускоряющее отторжение некротизированных масс. Борная кислота не обладает раздражающим действием, но действует бактериостатически на вегетативные формы микробов. Споры остаются жизнеспособными даже после многочасового пребывания в растворах борной кислоты. Применяется для антисептических целей.

Детергентами (мылами) называют поверхностно активные вещества, способные снижать поверхностное натяжение на границе раздела фаз (в частности водной и жировой). Представляют собой липофильные вещества, одна часть молекулы которых представлена углеводородным остатком, придающим ей липофиль-

231

ность, а другая содержит диссоциирующую на ионы группу, что обеспечивает наличие гидрофильности. В зависимости от знака заряда, приобретаемого органи- ческой частью молекулы при диссоциации, детергенты делятся на катионные и анионные (бытовые мыла). Сосредотачиваясь в силу амфифильности на границе раздела фаз, способствуют эмульгированию жиров, разрушению клеток, очищению от грязи и т. п. Анионные детергенты активны, главным образом, в отношении грамположительных микробов, а катионные — в отношении вегетативных форм микробов, независимо от окраски по Граму, и сложных вирусов. Споры, грибы и простые вирусы малочувствительны к действию детергентов.

Этоний – катионный детергент, бисчетвертичное аммониевое соединение, действующее на стафилококков, стрептококков и других возбудителей. Применяется в растворах и мазях для лечения ран, язв, стоматитов, тонзиллитов, кератитов, отитов. Хлоргексидин формально может быть отнесен к хлорсодержащим веществам, но характеризуется наличием детергентной активности, а также способностью ингибировать мембранные ферменты (аденозинтрифосфатазы). Оказывает бактерицидное и фунгицидное действие. Используется как антисептик широкого профиля. Декаметоксин применяют при кожных заболеваниях и поражении слизистых разной локализации.

Группа фенола включает различные соединения ароматического ряда, которые обладают выраженным бактерицидным и фунгицидным действием, но споры и многие вирусы резистентны. В основе противомикробного эффекта - физическая денатурация белков, что обеспечивает его сохранение в значительной степени даже в присутствии органических загрязнений. Первый представитель группы - фенол, предложенный Дж. Листером для промывания ран и обработки инструментов, имеет в настоящее время второстепенное значение. Лизол - раствор трикрезолов в зеленом калийном мыле - используется как дезинфицирующее и моющее средство. Триклозан - хлорсодержащее производное фенола - активен в отношении грамположительных и большинства грамотрицательных микробов и грибков, применяется для обработки рук медперсонала, кожи перед хирургическим вмешательством, ран. Деготь березовый - продукт сухой перегонки коры березы, содержащий фенол, толуол, ксилол и др. ароматические производные. Обладает противомикробным, инсектицидным, кератолитическим и раздражающим действием. Ихтиол - продукт переработки горючих сланцев. Оказывает противовоспалительное, кератолитическое и слабое противомикробное действие.

Соединения металлов.Ионы металлов, образующиеся при диссоциации солей и взаимодействующие со свободными карбоксильными группами белков, вызывают их денатурацию. Солеподобные соединения белков с металлами (альбуминаты) могут различаться по своей плотности. Ряд металлов (Pb..Al..Zn..Cu.. Ag..Hg..) перечисляет их в порядке увеличения рыхлости продуктов денатурации. Соединения металлов денатурируют как белки микробов, так и тканей (кожи, слизистых). В достаточных концентрациях убивают вегетативные формы микробов, а на ткани оказывают вяжущее действие. Выраженность и характер возникающих эффектов связаны с физико-химическими свойствами альбуминатов. Т.к. плотные альбуминаты образуют непрерывную пленку, затрудняющую диффузию ионов металлов в глубину (микробной клетки, ткани), то стоящие в начале ряда средства обладают

232

слабым противомикробным, но выраженным вяжущим и противовоспалительным действием. Замыкающие ряд металлы действуют бактерицидно, но в высоких концентрациях могут повреждать ткани.

Серебра нитрат используется в офтальмологии для лечения конъюнктивитов, профилактики бленнореи у новорожденных. Может применятся как фармакотерапевтическое средство для прижигания бородавок, эрозий, язв и т. п. Протаргол - слабо диссоциирующий протеинат серебра - и сульфат цинка используются для лечения гнойно-воспалительных заболеваний слизистых оболочек. Цинка окись - нерастворимое вещество, используемое при лечении кожных заболеваний.

Красители в отличие от других антисептиков обладают отчетливой противомикробной избирательностью. Действуют преимущественно на гноеродных (грамположительных) кокков. Обладают заметным действием на грибы (в частности кандиды). Механизм действия не связан с денатурацией белков. Предполагается, что используемые в качестве антисептиков основные (щелочные) красители взаимодействуют с ДНК нуклеоида микробов. Этакридина лактат используется для промывания полостей, гнойных ран, при лечении фурункулов, карбункулов, абсцессов. Обладает достаточно сильным, но медленно развивающимся эффектом. Бриллиантовый зеленый и метиленовый синий применяются при лечении пиодермий, блефаритов, микротравм.

Производные нитрофурана активны в отношении вегетативных форм грамположительных и грамотрицательных микробов, простейших. В основе бактерицидного действия нитрофуранов лежит восстановление нитрогруппы с образованием активных метаболитов необратимо повреждающих ДНК микробов. Назнача- ется фурацилин как универсальное средство местного лечения гнойно-воспали- тельных заболеваний кожи, слизистых, для промывания ран, полостей рта, зева, плевральной, брюшной, мочевого пузыря.

Средства, лекарственные формы и препараты, применение

*Jodum. Выпускается 5 % спиртовой раствор. Применяется для обработки микротравм, обеззараживания кожи, лечения эпидермофитии.

Jodonatum. Применяется в разведении 1:4,5 для обеззараживание операционного поля.

*Chloraminum B. Применяется в водных растворах для дезинфекции (1-5 %), мытья рук (0,25-0,5 %), промывания ран (1-2 %).

*Spiritus aethylicus. Применяется для обработки кожи с целью обеззараживания (70 %), уплотнения (90 %).

Sol. Formaldehydi (Formalinum). Применяется для дезинфекции.

*Sol. Hydrogenii peroxydi diluta. Применяется для промывания ран (per se), обработки слизистых оболочек (в разведении 1:10).

*Kalii permanganas. Применяется в водных растворах для промывания полостей (0,01-0,1 %), гнойных ран (0,1-0,5 %), обработки ожогов (2-5 %).

Sol. Ammonii caustici. Используется 0,5 % водный раствор для мытья рук хирурга.

Acidum boricum. Применяются водные растворы (2-4 %) для полоскания полости рта, зева; мази, присыпки (5-10 %) при заболеваниях кожи.

233

Acidum salicylicum. Используются мази (1-10 %) и спиртовой раствор (1-2 %) в качестве противогрибкового и противомозольного средства.

Aethonium. Порошок, 0,5% и 1% мазь для лечения гнойных заболеваний кожи и слизистых оболочек.

*Chlorhexidini bigluconas. Применяется в виде 0,5 % спиртового раствора для обработки операционного поля, рук хирурга, стерилизации инструментов, водного раствора для промывания мочевого пузыря (0,02 %), обработки ран, ожогов (0,5 %).

Decamethoxinum. Табл. по 0,1 для наружного применения. Применяется в виде водных растворов для лечения заболеваний мочевыводящих путей, прямой кишки, слизистых полости рта, кожи (от 0,003 % до 0,5 % в зависимости от локализации).

Lysolum. Водные растворы 3-10 % для дезинфекции.

Pix liquida Betulae. В составе мазей и линиментов (3-30 %) для лечения гнойных ран (Вишневского), грибковых инфекций, чесотки (Вилькинсона).

Ichthyolum. Мази (5-30 %) для лечения гнойных заболеваний кожи. Argenti nitras. Водные растворы для лечения конъюнктивитов (0,1-

0,5 %), профилактики бленнореи (2 %).

Protargolum. Водные растворы для лечения конъюнктивитов (1-3 %), циститов, уретритов (0,25-2 %).

Zinci sulfas. Водные растворы (0,1-0,5 %) для лечения глазных и урологических болезней.

Zinci oxydum. Применяется в виде мазей, паст, присыпок (10-25 %) для лече- ния кожных болезней.

Aethacridini lactas. Используются водные растворы (0,1-0,5 %) для промывания ран, полостей.

*Viride nitens. Применяется спиртовой раствор (1-2 %) для лечения пиодермии, микротравм.

Methylenum coeruleum. Применяется спиртовой раствор (1-3 %) для лечения пиодермии, водный раствор (0,02 %) для лечения циститов, уретритов.

*Furacilinum (Nitrofuralum). Выпускаются табл. по 0,02 для наружного применения. Используется в водном растворе (0,02 %) для промывания ран, полостей, мази (0,2 %) для лечения заболеваний кожи, слизистых.

234

2. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Молекулярные основы действия

Механизмы действия большинства химиотерапевтических средств могут быть отнесены к одному из типовых вариантов.

1. Средства, нарушающие образование микробной стенки.

Микробная стенка состоит из высокополимерного пептидогликана (муреина), представляющего собой трехмерную сеть из продольных цепей аминосахаров, соединенных пептидными мостиками. Противомикробные средства могут действовать на уровне синтеза мономера муреина (циклосерин), миколовых кислот (производные изоникотиновой кислоты), полимеризации аминосахаров (ванкомицин, ристомицин), образования поперечных полипептидных мостиков (беталактамы). Как правило, это средства бактерицидного действия, направленного на растущих и размножающихся микробов. Часть этих веществ (бета-лактамы), мишень действия которых расположена наиболее поверхностно и потому сравнительно легко достижима, относятся к числу наиболее активных химиотерапевтических средств.

2. Средства, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны. Вещества циклической структуры (полимиксины, грамицидин, полиеновые

антибиотики) могут встраиваться в цитоплазматическую мембрану, повышая ее проницаемость и вызывая гибель клеток. Химиотерапевтические средства этого типа могут действовать как на размножающихся, так и на покоящихся микробов. В эту же группу могут быть отнесены противогрибковые средства, производные имидазола, избирательно нарушающие синтез специфического компонента цитоплазматической мембраны грибов эргостерина.

3. Средства, нарушающие синтез нуклеиновых кислот.

К этой группе относятся многочисленные вещества, угнетающие участвующие в этом процессе ферменты (производные налидиксовой кислоты, фторхинолона, рифамицины, азидотимидин),химически взаимодействующие с нуклеиновыми кислотами (противомалярийные средства производные аминохинолина, противоопухолевые антибиотики, алкилирующие цитостатики, производные нитрофурана, нитроимидазола, хиноксалина). Синтез азотистых оснований и нуклеотидов, необходимых для образования нуклеиновых кислот, нарушается сульфаниламидами, некоторыми противомалярийными средствами и противоопухолевыми антиметаболитами. Средства нарушающие синтез нуклеиновых кислот оказывают цидное или статическое действие в зависимости от обратимости возникающих повреждений. Вероятно, к этой группе веществ должен быть отнесен и специфический фактор противовирусной защиты - интерферон, который через специфические рецепторы способен подавлять трансляцию вирусной информации.

4. Средства, нарушающие рибосомальный синтез белков.

Антибиотики - макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и левомицетин - могут взаимодействовать с разными участками рибосом, блокируя их функциональные свойства. Характер противомикробной активности перечисленных групп может быть любым в зависимости от прочности связывания рибосомами.

5. Средства, нарушающие энергетический обмен.

235

Любые процессы жизнедеятельности требуют энергетического обеспечения и многие химиотерапевтические средства создают противомикробный эффект, нарушая энергообразование. Это может достигаться за счет угнетения тиоловых ферментов (производные мышьяка и висмута), металлосодержащих ферментов (производные оксихинолина), окислительного фосфорилирования и использования глюкозы (противоглистные средства).

Принципы химиотерапевтической избирательности

Различия в действии химиотерапевтических средств на возбудителя и его хозяина могут быть связаны с тем, что мишень, имеющаяся у микроба, отсутствует у человека. Так, в частности, клетки человека лишены стенки и ферментов ее синтеза. Это обеспечивает высокую степень избирательности беталактамов. У млекопитающих отсутствует синтез фолиевой кислоты, чем определяется избирательность сульфаниламидов, угнетающих названный процесс у микробов. Однако, даже наличие однотипных процессов не исключает избирательности действия, т.к. они могут осуществляться с помощью структур аналогичных функционально, но не тождественных химически. В частности, рибосомы животных и микробов существенно отличаются по константе седиментации. 80S рибосомы животных оказываются нечувствительными к большинству веществ, угнетающих 70S рибосомы прокариотов. Аналогично фолатредуктаза животных оказалась в 30000 раз менее чувствительна к триметоприму, чем соответствующий фермент бактерий. Причи- ной химиотерапевтической избирательности могут быть различные условия доступа веществ к аналогичным субстратам хозяина и паразита. Например, у животных - эукариотов ядерный материал защищен ядерной мембраной, а ферменты окисления - двойной мембраной митохондрии, тогда как у микробов - прокариотов ДНК расположена непосредственно в цитоплазме и отсутствуют митохондрии как морфологически оформленные образования. Облегченное поступление некоторых химиотерапевтических средств в объекты их действия (тетрациклины, аминогликозиды) может быть следствием их активного транспорта специальными механизмами микробов через цитоплазматическую мембрану.

Причины противомикробной специфичности

В силу биологических особенностей возбудителей между ними возможны различия в структуре, химизме и способе функционирования (наборе мишеней). Например, микоплазмы и простейшие не имеют оболочки, а грибы эукариоты, хотя и имеют оболочку, но не пептидогликанную, а хитиновую. Это делает перечисленные группы микроорганизмов нечувствительными к бета-лак- тамам. Наличие в цитоплазматической мембране прокариотов холестерина, а не эргостеринов, как у грибов, исключает действие на них полиеновых антибиотиков, производных имидазола и некоторых других специфических противогрибковых средств. Природная устойчивость истинных (мелких) вирусов к антибиотикам объясняется отсутствием молекулярного субстрата (стенка, цитоплазматическая мембрана, рибосома и т. д.) их действия.

Очень часто в основе противомикробной специфичности лежат различия проникновения химиотерапевтических средств в организм возбудителей. Эубакте-

236

рии по характеру строения оболочки делятся на фирмакутные (твердооболочеч- ные, красящиеся по Граму) и грациликутные (тонкооболочечные, грамотрицательны, как правило). У фирмакутных микробов имеется мощная пептидогликанная стенка, придающая высокую механическую прочность всей оболочке, позволяющая поддерживать высокий тургор (осмотическое давление цитоплазмы может достигать 20-30 атм за счет наличия большого количества низкомолекулярных метаболитов). Поэтому фирмакутные микробы очень чувствительны к веществам, нарушающим образование муреина. Губчатая структура пептидогликана формирует поры диаметром 1-6 нм, что обеспечивает свободное проникновение в глубину стенки путем диффузии водорастворимых веществ с молекулярной массой до 100000Д.

Грациликутные микробы также имеют пептидогликанную стенку. Но она отличается меньшей толщиной и соответственно меньшей механической прочностью. Цитоплазма этих микробов характеризуется низкой осмолярностью. Расположена стенка не на поверхности клетки, а в так называемой периплазме - пространстве между цитоплазматической и внешней мембранами. Внешняя мембрана - специфический элемент оболочки грациликутных микробов - построена по такому же плану, что и цитоплазматическая. Она имеет в основе бимолекулярный слой липидов с дополнительным включением липополисахаридов и липопротеинов. Внешняя мембрана плотнее и прочнее чем цитоплазматическая, и представляет собой труднопреодолимый барьер для веществ, не обладающих способность растворяться в жирах. Питание (обмен) обеспечивается включением во внешнюю мембрану специфических белков - поринов, формирующих каналы диаметром 0,7 нм, пропускающих молекулы с массой до 600-700Д, но не более 900Д. При равных размерах через каналы легче (в 2-4 раза) проникают катионы, чем анионы. Все эти обстоятельства делают грациликутных (грамотрицательных) микробов менее чувствительными к химиотерапевтическим средствам, чем фирмакутные.

Легкость проникновения объясняет различия спектра действия антибиотиков нарушающих рибосомальный синтез белка. Ввиду общности мишени он должен быть тождественным или хотя бы очень близким. На самом деле широким спектром охватывающим почти всех микробов обладают только левомицетин, характеризующийся высокой липофильностью, позволяющей ему сравнительно легко диффундировать как через внешнюю так и через цитоплазматическую мембрану, и тетрациклины. Тетрациклины (ММ<500) легко диффундируют через поры внешней мембраны, а через цитоплазматическую переносятся путем энергозависимого активного транспорта, создающего внутри клетки концентрации антибиотика в 20-30 раз превышающие таковые в окружающей среде, но макролиды, хотя и обладают большей липофильностью, чем тетрациклины (но существенно меньшей, чем левомицетин) плохо проникают через внешнюю мембрану грациликутных микробов (ММ>700), что значительно суживает их спектр. Высокополярные аминогликозиды (молекулярная масса 400-600Д) не способны проникать через цитоплазматическую мембрану путем диффузии, и лишь у прокариотов-аэробов (облигатных и факультативных) они транспортируются внутрь с помощью энергозависимых пермеаз-транспортеров полиаминов. Поэтому к ним могут быть чувствительны и фирма- и грациликутные микробы, но

237

не анаэробы и не внутриклеточные паразиты.

Особенности чувствительности к действию химиотерапевтических средств могут быть обусловлены условиями существования различных видов возбудителей. Среди них можно обнаружить облигатных паразитов, комменсалов, живущих во взаимовыгодном сожительстве с макроорганизмами, и сапрофитов, питающихся неживыми остатками, отходами других организмов. Каждая из этих групп контактирует с другими микробами (среди которых есть и антибиотикопродуцирующие) с разной интенсивностью. При этом у возбудителей в природных условиях могут формироваться механизмы инактивации антибиотиков. Вероятность возникновения таких механизмов растет в ряду паразиты - комменсалысапрофиты. Поэтому паразитические виды, вызывающие специфи- ческие болезни, как правило более чувствительны к антибиотикам, чем вызывающие неспецифические гнойно-воспалительные заболевания комменсалы (кишечная палочка, протей) или сапрофиты (псевдомонады).

Устойчивость к действию химиотерапевтических средств

Устойчивость может быть врожденной - природной, связанной с морфофизиологическими или экологическими особенностями вида (см. выше), и приобретенной. Приобретенная устойчивость может иметь мутационно-селекци- онную или трансмиссивную природу. В первом случае толерантность возникает как следствие спонтанного изменения генетического материала возбудителя (мутация) с последующим отбором (селекцией) устойчивых особей. Возникновение устойчивости может иметь в основе одногенную мутацию, что обусловливает ее быстрое развитие (стрептомициновый тип). Этот вид толерантности характерен для макролидов, рифамицинов, налидиксовой кислоты. Полигенные мутации (пенициллиновый тип) лежат в основе медленно развивающейся устойчивости к цефалоспоринам, тетрациклинам, левомицетину, аминогликозидам, сульфаниламидам. Вероятность (скорость) возникновения устойчивости может быть связана с видовыми особенностями возбудителей. Частота антибиотикоустойчивости ниже у стрептококков, пневмококков, менингококков, сальмонелл, бруцелл, выше у стафилококков, кишечной палочки, клебсиелл, энтерококков, протея, псевдомонад, микобактерий, шигелл.

Трансмиссивный механизм устойчивости связан с относительно автономным внехромосомным генетическим материалом (плазмиды), который способен к самостоятельной репликации и переходу от особи к особи (путем трансформации, трансдукции и конъюгации), что обеспечивает “эпидемическое” распространение устойчивости среди совместно живущих микробов.

Механизмы устойчивости, возникающие описанными способами, могут быть достаточно разнообразны. Один из основных способов обеспечения устойчивости - это ферментативная инактивация химиотерапевтических средств, имеющая, как правило, плазмидную природу. Большинство природных антибиотиков, содержащих бета-лактамное кольцо, могут разрушаться специфическими ферментами - бета-лактамазами. Известно много видов бета-лактамаз: пенициллиназы, цефалоспориназы, ферменты грамположительных и грамотрицательных микробов. Многие из них индуцибельны, т. е. синтезируются толь-

238

ко при наличии в среде соответствующего антибиотека. Они могут быть внеклеточными (грамположительные) и периплазматическими (грамотрицательные). Периплазматические ферменты, действующие в ограниченном пространстве, из-за этого оказываются более мощными, и природные бета-лактамы менее активны в отношении грамотрицательных микробов. Аминогликозиды могут подвергаться ферментативному фосфорилированию или аденилированию по разным гидроксильным группам и ацетилированию по аминогруппам. Хлорамфеникол инактивируется в результате специфического ацетилирования.

Другим способом развития толерантности является модификация мишени (субстрата) действия. Обнаружено появление транспептидаз, не взаимодействующих с бензилпенициллином, рибосом, не связывающих макролиды, РНКполимераз, не блокируемых рифампицином, дигидрофолатсинтетазы, обладающей низким сродством к сульфаниламидам и т. д. Устойчивость может быть следствием ухудшения поступления веществ в клетку. Понижение транспорта тетрациклинов, вероятно, является примером такого рода явления. Из других возможных способов достижения толерантности называют возникновение альтернативного пути синтеза, повышение концентрации существенного метаболита или чувствительного фермента.

Характеризуя клиническое значение устойчивости, следует учесть, что “дикий” тип возбудителя, сложившийся в ходе миллиарднолетнего развития, вероятно, обладает какими-то эволюционными преимуществами. Поэтому отказ от применения химиотерапевтического средства на длительное время ведет к восстановлению чувствительности к нему. Этим можно руководствоваться в стратегии борьбы с внутригоспитальными инфекциями. Существенную роль играет тактика химиотерапии, которая должна быть рациональной, а не беспоря- дочно-эмпирической.

Механизм терапевтического действия химиотерапевтических средств

Инфекционное заболевание — процесс активной борьбы возбудителя и макроорганизма, который может быть разрешен в благоприятном для че- ловека смысле двумя способами: уничтожением возбудителя медикаментом или вследствие усиления функций защитных механизмов. Надеяться на полную стерилизацию только при помощи химиотерапии было бы не реалистично. Даже в самых благоприятных условиях химиотерапевтические средства уничтожают не всю популяцию, а лишь ее большую часть (до 99,9 %). Поэтому выздоровление обеспечивается совместным действием противомикробного средства и механизмов фагоцитарной и иммунной защиты. Основным эффектом химиотерапевтических средств является уменьшение дозы инфекции (в результате цидного действия), снижение скорости увели- чения числа микробов (в результате статического действия), снижение патогенного действия возбудителя на органы и ткани (подавления токсинообразования в результате нарушения синтетических процессов), повышение чувствительности к фагоцитозу и другим механизмам защиты.

239