Фармакология

2.2. ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)

Как вещества нормализующие чрезмерную функциональную активность ЦНС (напр., при неврозах), транквилизаторы (от лат. tranquillium - покой, спокойствие) тоже являются успокаивающими (седативными) средствами. Однако, уже в малых терапевтических дозах эти вещества устраняют внутреннее эмоциональное напряжение, тревогу и страх (страх невротической природы). Название “анксиолитики” (от лат. anxius - тревожный, охваченный страхом) отражает именно эту очень важную особенность их действия.

Анксиолитическими свойствами обладают этиловый алкоголь, фенибут, амизил (см. М-холиноблокаторы), но наиболее многочисленная группа транквилизаторов представлена производными 1,4- бензодиазепина. К бензодиазепиновым транквилизаторам относятся хлордиазепоксид (хлозепид, элениум), диазепам (сибазон, седуксен, реланиум), феназепам, мезапам (рудотель) и др. Бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ) быстро всасываются в ЖКТ, их действие развивается через 15-40 мин, и продолжается от 4 до 8 часов. Наиболее продолжительно действие феназепама.

Обладая седативным и даже угнетающим влиянием на ЦНС, бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ) устраняют характерные для невроти- ческих состояний раздражительность, эмоциональную возбудимость и неустойчивость, эмоциональное напряжение, тревогу. Они понижают тонус скелетных мышц, притупляют внимание, замедляют скорость мыслительных процессов, ухудшают память. Снотворным действием обладают феназепам и диазепам, но все вызывают сонливость и, устраняя эмоциональное напряжение и тревогу, способствуют наступлению сна при невротических состояниях. Эти вещества потенцируют эффекты наркозных и снотворных средств, опиатов, обладают противосудорожным действием и усиливают эффекты других противосудорожных средств. Таким образом, у большинства БДТ выражены седативно-гипнотические, миорелаксирующие и другие угнетающие ЦНС свойства. В меньшей степени они присущи мезапаму, что позволяет использовать его, главным образом, в качестве противотревожного средства (“дневной транквилизатор”). Небензодиазепиновые транквилизаторы обладают избирательным анксиолитическим действием. К ним относятся фенибут, буспирон (буспар), которые не вызывают сонливости, миорелаксации и лишь слабо потенцируют эффекты снотворных и алкоголя, не обладают противосудорожными свойствами.

Транквилизирующий эффект БДТ обусловлен, преимущественно, влиянием на структуры лимбического мозга (круг Пейпеса) и коры больших полушарий. БДТ усиливают ГАМК-ергическое торможение нервных клеток этих структур мозга в результате прямого влияния на ГАМК-ергические синапсы в них. При этом БДТ взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКÀ рецепторов (см. рис. 8Б, слева). Связывающие БДТ аллостери- ческие регуляторные центры ГАМКÀ рецепторов локализуются на внеклеточных цепях субъединиц этих рецепторов. В результате взаимодействия молекул БДТ с регуляторным центром ГАМКÀ рецепторов сродство последних к медиатору (ГАМК) возрастает. Активация ГАМКÀ рецепторов в этом случае достигается при более низких концентрациях ГАМК в синаптических щелях и вероятность открытия Cl-каналов ГАМКÀ рецепторов увели-

90

чивается, что сопровождается усиленным поступлением ионов Cl- внутрь нейронов и их гиперполяризацией (гиперполяризация эквивалентна тормозному состоянию нейронов, т.к. затрудняет их возбуждение при воздействии на них возбуждающих медиаторов).

В анксиолитических эффектах бензодиазепиновых транквилизаторов существенное значение имеет также уменьшение влияния на структуры переднего мозга серотонинергических нейронов ядер шва моста. Подавление функциональной активности этих нейронов осуществляется посредством усиления бензодиазепинами ГАМК-ергического их торможения ГАМКсо- держащими интернейронами (рис. 11). Избирательно действующие анкси-

Рис.11. Схема, поясняющая роль серотонинергических нейронов в противотревожном эффекте анксиолитиков

Серотонинергический нейрон (1), иннервирующий клетку конечного мозга (2) и иннервируемый ГАМК-ергическим интернейроном (3). Понижение функциональной активности нейрона 1 может достигаться усилением тормозящего влияния нейрона 3 через посредство ГАМКÀ рецепторов (крестики), сродство которых к ГАМК увеличивается бензодиазепинами. Фенибут подобно ГАМК активирует пресинаптические ГАМКÂ рецепторы (кружки), нарушая высвобождение серотонина. Буспирон, активируя подобно серотонину НТ1À рецепторы в соматодендритных синапсах серотонинергических нейронов (точки), гиперполяризует их, снижая функциональную активность этих клеток. Квадраты и треугольники - НТ2 è ÍÒ1Â рецепторы серотонина.

олитики тоже угнетают функциональную активность серотонинергических нейронов ядер шва. Фенибут угнетает высвобождение серотонина аксонами этих нейронов, активируя пресинаптические ГАМКÂ рецепторы (рис. 11), а буспирон понижает активность нейронов ядер шва посредством активации НТ1À рецепторов в соматодендритных синапсах (рис. 11). Не усиливая, в отличие от БДТ, прямого ГАМК-ергического торможения нервных клеток переднего мозга, избирательно действующие анксиолитики не оказывают общеугнетающего (седативно-гипнотического) действия. Не вызывают они миорелаксации и атаксии, тогда как БДТ понижают тонус скелетных мышц, усиливая ГАМК-ергическое торможение полисинаптических рефлексов спинного мозга.

Практика применения показывает очевидную полезность БДТ в тех случаях, когда они используются однократно или короткими курсами для премедикации перед операцией, для устранения тревоги, судорог. Но при длительном применении они вызывают сонливость, мышечную слабость, нарушают концентрацию внимания и память. Седативно-гипнотическое, миорелаксирующее и атаксическое действие БДТ исключает их амбулатор-

91

ное применение у лиц, работающих на транспорте и у движущихся механизмов. Длительное применение БДТ может вызвать депрессию, приводить к самоубийству, вызывать психическую зависимость в форме устойчивой тревоги и страха. Чаще наблюдается психологическая зависимость в виде беспокойства и страха перед жизненной ситуацией, которая может потребовать применения транквилизатора (“спокойнее, когда транквилизатор в кармане”).

Показания к применению.

Транквилизаторы прежде всего применяются в качестве антиневротических средств при неврозах и невротических состояниях с явлениями раздражительности, эмоциональной возбудимости и неустойчивости, тревоги и страха. Их используют для премедикации перед хирургическими операциями с целью подавления эмоционального напряжения, тревоги, страха и для потенцирования последующего наркоза; для усиления действия снотворных средств и анальгетиков; в качестве противосудорожных для лече- ния эпилептической болезни; при патологически повышенном мышечном тонусе, напр., при кривошее, др. миозитах, артритах или спастических параличах. В увеличенных дозах и парентеральном введении их можно применять для купирования психомоторного возбуждения (при инфекционном или токсическом делирии).

Средства и препараты.

*Diazepamum (Sibazonum) выпускается в табл. по 0,001 и 0,002 (для детей) или 0,005 (5 мг). Под названием “Seduxen” и “Relanium” выпускается также в ампулах по 2 мл 0,5 % раствора (10 мг).

Phenazepamum â òàáë. ïî 0,0025 (2,5 ìã). Mezapamum (Medazepam, Rudotel) - â òàáë. ïî 0,01ã. Buspironum (Buspar) - â òàáë. ïî 0,01ã.

2.3.НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Êним относят вещества с угнетающим влиянием на ЦНС, способные подавлять характерные для психозов бред и галлюцинации, либо устранять их эмоциональное переживание. В связи с влиянием на главные проявления психозов эта группа веществ называется также антипсихотическими средствами. По особенностям химического строения можно выделить не менее 11-ти классов нейролептиков, из которых важнейшие принадлежат к производным фенотиазина (аминазин, трифтазин, фторфеназин, тиоридазин), бутирофенона (галоперидол, дроперидол), бензамида (сульпирид), тиоксантена (клопиксол) и дибензодиазепина (клозапин). С точки зрения особенностей действия и клинического применения их можно подразделить на две группы: нейролептикиантипсихотики (трифтазин, фторфеназин, галоперидол, сульпирид) и нейролептики-атарактики (аминазин, дроперидол, клозапин).

Характерное свойство антипсихотиковантигаллюцинаторное и антибредовое действие, то есть способность устранять нарушения восприятий, проявляющиеся в форме галлюцинаций ( слуховых, зрительных, осязательных, обонятельных), и нарушения мышления, выступающие в виде бреда

92

(словесной продукции несоответствующей реальной действительности). Антипсихотики могут устранять также психотические нарушения поведения (кататоническое, гебефреническое). Антигаллюцинаторное и антибредовое их действие сочетается с влиянием на эмоции. Они устраняют эмоциональное напряжение, тревогу, страх, существенно не влияя на положительные эмоции и не вызывая безразличия к окружающему. Напротив, при курсовом лечении, например больных шизофренией, они оживляют их поведение, устраняют замкнутость, повышают общительность, облегчают включение в доступную трудовую деятельность.

Нейролептики-атарактики (“седативные” нейролептики) прежде всего угнетают эмоции. Они подавляют тревогу, страх, злобность, агрессивность, но угнетают также и положительные эмоции (удовольствие, радость), вызывая атараксию (от греч. ataraktos - безразличный, равнодушный) и делая человека неспособным эмоционально воспринимать окружающий мир. Выраженность психотических продуктивных симптомов эти вещества несколько сглаживают главным образом потому, что делают невозможным эмо-

Таблица 10 Особенности клинической эффективности нейролептиков

	Синдромы-мишени	Àìè-	Òðè-	Ôòîð-	Ãàëî-	Êëî-	Ñóëü-
	и особенности	назин	ôòà-	ôåíà-	ïåðè-	çà-	пирид
	применения		çèí	çèí	äîë	ïèí
	Суточная доза при	300-	30-			200	100-
	хронически текущих			10-30	10-15	-
		600	80				700
	психозах, мг					400
	Психомоторное
	возбуждение с тревогой,	+				+
	злобностью,агрессивностью
	Галлюцинаторно-бредовое,
	гебефреническое,	+	+		+	+
	маниакальное возбуждение
	Депрессивно-бредовый и
	депрессивно-			+			+
	ипохондрический синдромы
	Дефицитарные симптомы
	(вялость, апатия,
	двигательная и умственная					+	+
	заторможенность) при
	вялотекущей шизофрении
							93

циональное переживание бреда и галлюцинаций, которые становятся безразличными (не актуальными) для больного. Некоторые нейролептики в дополнение к их антипсихотическим или атарактическим свойствам обладают “энергизирующим” и/или “антидепрессивным” действием, что позволяет делать выбор оптимальных средств для воздействия на определенные психотические синдромы (табл. 10).

Вместе с тем обе группы нейролептиков обнаруживают много общих свойств. Сильнее чем транквилизаторы, они притупляют внимание, замедляют мышление, ухудшают запоминание; у животных затрудняют выработку и воспроизведение условных рефлексов. Все нейролептики потенцируют действие наркозных и снотворных средств, наркотических анальгетиков, понижают температуру тела на 1-3° C ниже нормального уровня, подавляют многие интероцептивные рефлексы. В связи с угнетающим влиянием на рвотный центр, особенно его триггерную зону, нейролептики обладают противорвотным действием; снотворного и противосудорожного действия не обнаруживают.

Большинство нейролептиков оказывают выраженное влияние на эфферентную иннервацию органов. Аминазин, дроперидол и клозапин являются блокаторами альфа-адренорецепторов в связи с чем вызывают гипотензию. Последняя отчасти обусловлена также прямым угнетающим влиянием на сосудодвигательный центр (аминазин) и подавлением интероцептивных сосудосуживающих рефлексов. Адреноблокирующую активность, хотя и менее выраженную, обнаруживают трифтазин и галоперидол. Фенотиазиновые нейролептики обладают атропиноподобной (М-холиноблокирующей) активностью, являются блокаторами гистаминовых (Н1) и серотониновых (НТ2) рецепторов. Все нейролептики конкурентно блокируют Д1 è Ä2, но сульпирид избирательно блокирует Д2 подтип дофаминовых рецепторов.

Хотя многие эффекты нейролептиков обусловлены влиянием на специфи- ческие образования мозга (рвотный, сосудодвигательный центры продолговатого мозга, терморегулирующий центр гипоталамуса и т. д.), нейролептические их свойства определяются влиянием на модулирующие и ассоциативные структуры. Нейролептики угнетают РФ ствола мозга, что находит выражение в их синхронизирующем влиянии и способности устранять десинхронизацию биопотенциалов электроэнцефалограммы (ЭЭГ), вызываемую стимуляцией фенамином РФ. Угнетение функций РФ обусловлено блокадой α-адренорецепто- ров постсинаптических мембран е¸ нейронов и устранением НА-ергического возбуждающего влияния нейронов голубого пятна. Угнетая РФ, нейролептики снижают функциональную активность нервных клеток коры, а подавление нисходящих облегчающих влияний РФ на спиной мозг сопровождается понижением тонуса скелетных мышц. Через посредство РФ и в результате прямого влияния на лимбические структуры нейролептики подавляют эмоции. Это действие существенно более выражено у атарактиков, обладающих и более выраженной альфа-адреноблокирующей активностью. Угнетение РФ объясняет общеугнетающий характер действия нейролептиков, но в антипсихотических эффектах играет, вероятно, лишь вспомогательную роль.

Антипсихотическое действие нейролептиков связывают с влиянием на модулирующие ДА-ергические системы мозга (мезо-лимбическую, мезо-кор-

94

тикальную и отчасти нигро-стриатную), через посредство которых антипсихотики изменяют функциональное состояние прежде всего неокортекса (особенно височной и лобной долей), а также образований старой коры (поясная извилина), базальных ганглиев (striatum) и их вентрального продолжения (nucl. accumbens). “Дофаминовая гипотеза шизофрении” (Matysse S., 1974) постулирует, что свойственные этому заболеванию бред и галлюцинации являются следствием избыточной активности ДА-ергических систем, а нейролептики устраняют избыточную их функцию. Убедительным подтверждением связи антипсихотического эффекта нейролептиков с влиянием на ДА-ергические системы является установленный (1981) факт тесной корреляции между сродством нейролептиков к Д2 рецепторам (мозга животных) и способностью их устранять продуктивные симптомы у больных шизофренией. Методом фотонной эмиссионной томографии в прижизненных исследованиях мозга больных шизофренией также показано (1990), что несмотря на 100-кратное различие сродства нейролептиков любой антипсихотик в терапевтически эффективных дозах (см. табл. 10) оккупирует 85-100 % Д2 рецепторов клеток коры, а в стриатуме от 50% до 90 %. Лишь клозапин (азалептин) и, вероятно, сульпирид оккупируют в стриатуме не более 50 % Д2 рецепторов. Однако клозапин эффективно блокирует НТ2-рецепторы нейронов переднего мозга.

Антипсихотический эффект нейролептиков развивается медленно, через 3-6 недель систематического применения, и это соответствует полученным на животных данным: только через 2-4 недели ежедневного введения снижается спайковая активность ДА-ергических нейронов среднего мозга и уменьшается высвобождение ими ДА в синапсах проекционных структур. Тела ДА-ергичес- ких нейронов локализуются в вентро-латеральных отделах покрышки и в черной субстанции (subst. nigra) среднего мозга. Их аксоны достигают лобных полушарий и поясной извилины, n. accumbens и striatum, образуя 3 пучка ДАергических аксонов: мезо-кортикальный, мезо-лимбический и нигро-стриатный. Хвостатое ядро и n. accumbens (ПЯП) выполняют во взаимодействии с лобной корой и таламусом роль “фильтра” сенсорной информации, необходимой для осуществления программы адекватного для данного момента поведения. При избыточной тормозящей активности ДА-ергической системы кора и указанные ядра не в состоянии осуществлять отбор существенных от несущественных сенсорных сигналов. Поступающие в избытке сенсорные сигналы препятствуют формированию и осуществлению программы адекватного поведения. Так, больной шизофренией отвечает на вопрос “мимоговорением” или не отвечает вовсе; он видит, слышит, обоняет или осязает то, что в данный момент на его органы чувств не воздействует. У здоровых людей перегрузка коры избыточ- ной сенсорной информацией не возникает, поскольку тормозное влияние ДАергических нейронов на структуры переднего мозга саморегулируется посредством сомато-дендритных синапсов: при возбуждении ДА-ергических нейронов ДА высвобождается не только в синапсах, образованных аксонами ДА-ер- гических нейронов на нервных клетках переднего мозга, но и в соматодендритных синапсах самих ДА-ергических нейронов, спайковая активность которых снижается при активации Д2-рецепторов, локализованных на дендритах ДАергических нейронов среднего мозга (топографию см. рис. 10). Самоторможение ДА-ергических нейронов обусловлено тем, что активация дофамином ДА

95

рецепторов, сопряженных посредством G0 белка с К+-каналами, сопровождается повышением К+-проводимости и гиперполяризацией ДА-ергических нейронов.

Будучи мощными блокаторами ДА-рецепторов, антипсихотики при их курсовом применении вначале (первая неделя) устраняют механизм самоторможения и усиливают функцию ДА-ергических нейронов. При длительной блокаде Д2-рецепторов сомато-дендритных синапсов (2-4 недели) возникает стойкий дефицит аутоторможения и, как при любой другой форме денервации, усиливается синтез de novo Д2-рецепторов, их встраивание в мембрану дендритов. Поскольку плотность (число на единицу площади) Д2- рецепторов в мембране дендритов возрастает, повышается чувствительность ДА-ергических нейронов к воздействию даже низких концентраций ДА в соматодендритных синапсах. Это сопровождается усилением аутоторможения ДА-ергических нейронов и уменьшением их тормозного влияния на структуры переднего мозга, участвующие в отборе сенсорной информации. Регулирующие функции этих структур восстанавливаются, что сопровождается устранением бреда, галюцинаций и других продуктивных симптомов.

Вызываемое нейролептиками растормаживание стрио-паллидарной системы сопровождается явлениями паркинсонизма (ригидность мышц, гипокинезия, тремор), что требует коррекции назначением антипаркинсонических средств (см. 4). Клозапин и сульпирид не вызывают экстрапирамидных нарушений, поскольку эти вещества действуют преимущественно через посредство n. accumbens и мезо-кортикальных нейронов.

Показания к применению.

1.Для лечения психозов с выраженной продуктивной симптоматикой назначаются антипсихотики; при психозах с дефицитными симптомами (эмоциональная вялость, двигательная и интеллектуальная заторможенность, апатия) предпочтительнее клозапин; при психотическом рече-двига- тельном возбуждении с явлениями страха, злобности и агрессивности применяются нейролептики-атарактики (см. табл. 10).

2.Для лечения маниакальных состояний.

3.В качестве противорвотных средств при рвотах центрального происхождения, возникающих при токсикозах беременных (“неукротимая рвота беременных”), отравлениях, при лучевой и химиотерапии онкобольных, при лучевой болезни.

4.Для нейролептанальгезии - современного способа хирургического обезболивания, основанного на усилении обезболивающего действия опиатов (коротко и сильно действующего фентанила) нейролептиком-атаракти- ком (обычно дроперидолом -атарактиком с кратковременным, 3-4 часа, действием) и взаимным усилением влияния на эмоции. Сохранность сознания при нейролептанальгезии позволяет общаться с больным во время операции.

Средства и препараты

*Triftazinum (Trifluoperazini hydrochloridum) в таблетках по 0,005 и 0,01 (5 и 10 мг) и ампулах по 1 мл 0,2 % раствора (2 мг).

*Aminazinum (Chlorpromazini hydrochloridum)в таблетках по 0,05 и 0,1 и в ампулах по 1, 2, 5 и 10 мл 2,5 % раствора.

*Droperidolum не применяется в психиатрии, но широко используется в анестезиологии. Выпускается в ампулах по 5 и 10 мл 0,25 % раствора

96

(12,5 и 25 мг). Входит в состав препарата “Thalamonal” - комбинации фентанила (0,05 мг) и дроперидола (2,5 мг) в 1 мл. Выпускается в ампулах по 2 и 10 мл.

Haloperidolum в табл. по 0,005 (5 мг), 0,2 % раствор внутрь каплями (10 капель=1 мг) и 0,5 % раствор в амп. по 1 мл.

Sulpiridum (Eglonyl) в табл. по 0,2, капсулах по 0,05 и 5 % раствор в амп. по 2 мл.

Clozapinum (Azaleptinum) в табл. по 25 и 100 мг и в амп. по 2 мл 2,5 % раствора.

Zuclopentixoli acetas (Clopentixol - acufas) предназначен для купирования острого психоза или обострения хронического. Выпускается масляный раствор, содержащий 50 мг в 1-ом или 2-х мл. Вводится внутримышечно по 50-150 мг один раз в 2-3 дня. Суммарная курсовая доза

– 400 мг. Антипсихотический эффект наступает быстро – через 8-12 час.; продуктивные симптомы исчезаютчерез 2-3 недели.

2.4. СОЛИ ЛИТИЯ (НОРМОТИМИКИ)

Длительные изменения настроения являются частым симптомом психических болезней. Классической формой такой патологии является циркулярный (маниакально-депрессивный) психоз (МДП), при котором фаза мании сменяется фазой дерессии. Маниакальный синдром характеризуется патологически повышенным настроением, ускорением темпов мыслительной деятельности и усилением двигательно-волевой активности. Напротив, депрессивный синдром проявляется патологически сниженным настроением, замедлением темпов мышления, снижением двигательной активности. Мания и депрессия, однако, не обязательно проявляются в виде МДП, но могут (особенно депрессии) существовать как отдельные формы патологии.

Маниакальный синдром (маниакальное возбуждение) может быть купирован нейролептиками (см . выше), бензодиазепиновыми т ранквилизаторами (см . 2 . 2) . Нормотимиками, т. е . веще ствами нормализующими настроение при мании, являются соли лития. Они нашли применение в психиатрической практике в качестве средств, подавляющих психотическое возбуждение и оказались особенно эффективными при маниакальном возбуждении. Выяснилось также, что при систематическом применении (месяцами, годами) соли лития обеспечивают профилактику как маниакальных, так и депрессивных фаз циркулярного (маниакальнодепре ссивного) психоза (МДП), уменьшая повторяемость фаз, их продолжительность и число госпитализаций больных. Для купирования мании можно использовать лития оксибутират, для лечения мании и профилактики фаз маниакально-депрессивного психоза применяется лития карбонат, который назначается внутрь. В кишечнике ионы лития хорошо всасываются, но в мозг проникают медленно и их концентрация в спинномозговой жидкости в 2-3 раза ниже, чем в крови. Выделяются ионы лития почками тоже медленно (50 % за 24 часа), т. к . хорошо реабсорбируются в канальцах почек.

Антиманиакальное действие карбоната лития заметно через 7-12 дней систематического применения: становится менее выраженной “скачка” идей и мыслей, речевое и двигательное возбуждение, удлиняется продолжительность ночного сна, упорядочивается поведение.

97

В механизме антиманиакального действия ионов лития основное зна- чение первоначально придавалось их антагонизму с ионами натрия, уча- ствующими в процессе электрогенеза нервных клеток, или способности ингибировать аденилатциклазу. Недавно обнаружилось, что наиболее вероятной молекулярной мишенью ионов лития является инозитол-1-фосфатаза. Ингибиция этого фермента ионами лития нарушает внутриклеточное образование инозитола, необходимого нервной клетке для синтеза фосфоинозитидов, гидролиз которых фосфолипазой С сопровождается образованием IP3 и диацилглицерина. Эти вторичные посредники обеспечивают возбуждение нервных клеток медиаторами, которые способны активировать рецепторы, сопряженные с Gq белком. При невозможности образования IP3 и ДАГ нервные клетки утрачивают чувствительность к медиаторам, влияние которых на нейроны осуществляется через посредство рецепторов, сопряженных с метаболизмом фосфатидилинозитидов (НТ2, α1, Ì1 è äð.; ñì. ðèñ. 3).

При назначении солей лития следует проводить контроль их концентрации в крови (не выше 1,6 мэкв/л), т.к. они легко кумулируют, особенно при нарушении выделительной функции почек, и могут вызвать отравление (рвоту, понос, нарушения координации, кому).

Средства и препараты

Lithii carbonas в таблетках, покрытых оболочкой, или в капсулах по 0,3.

2.5. АНТИДЕПРЕССАНТЫ (ТИМОЛЕПТИКИ)

Депрессии могут быть проявлением психоза (“эндогенные” депрессии, например при МДП) или иметь невротическую природу (реактивные депрессии). Для лечения депрессий любого происхождения используются антидепрессанты - вещества, способные нормализовать настроение и устранять другие проявления депрессии. Термин “тимолептик” (от греч. thymos - душа; оживляющий душу, настроение) подчеркивает это важнейшее свойство антидепрессантов.

Через 10-20 дней систематического назначения антидепрессантов у депрессивных больных постепенно смягчается и исчезает гнетущее, тягостное настроение (нередко достигающее степени отчаяния и доводящее больного до самоубийства), тоска и тревога, повышается двигательная и мыслительная активность (обычно сниженные при депрессиях), наступает душевное облегчение, исчезает мимика печали и скорби.

Нейрохимической основой действия большинства антидепрессантов служит влияние их на функцию моноаминергических синапсов (норадрен- и серотонинергических). Существующая классификация антидепрессантов отражает именно это их свойство. Антидепрессанты подразделяются на ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) - фермента, осуществляющего окислительное дезаминирование моноаминов (см. рис. 7) - и ингибиторы обратного нейронального захвата (возврата) моноаминов (ингибиторы транслоказ НА и серотонина, НТ). Среди ингибиторов МАО выделяют неселективные, напр. ниаламид, ингибирующие МАО А и Б типов. Более широко используются ИМАО, ингибирующие преимущественно МАО-А, дезаминирующую НА, НТ (пиразидол). Ингибиторы МАО-Б как антидепрессанты не

98

используются, но некоторые, например депренил, применяются для лече- ния паркинсонизма. В лечении депрессий наиболее широко используются трициклические антидепрессанты неизбирательно ингибирующие нейрональный захват НА, ДА и НТ (имизин, амитриптилин) и ЛВ, преимущественно ингибирующие транслоказу норадреналина (мапротилин) или серотонина (флуоксетин, циталопрам).

Ингибируя МАО или обратный захват моноаминов (норадреналина, серотонина), антидепрессанты увеличивают их концентрацию в синаптических щелях соответствующих синапсов. Однако, непосредственной причи- ной антидепрессивного эффекта являются последствия повышения концентрации медиаторов. Об этом свидетельствует тот факт, что повышение концентрации НА и серотонина (НТ) в мозге можно зарегистрировать уже че- рез 30 мин после введения ингибиторов МАО или ингибиторов захвата моноаминов, а устранение симптомов депрессии наблюдается лишь через 10-20 дней их ежедневного применения. При этом некоторый уровень высвобождения НА нейронами голубого пятна (ГП) и НТ нейронами ядер шва (ЯШ) важен для антидепрессивного эффекта.

Настроение отражает чувственно-эмоциональную субъективную оценку удовлетворения или неудовлетворения биологических и социольных потребностей личности и в конечном итоге зависит от соотношения активности физиологических систем «награды» и «наказания» («центров удовольствия и неудовольствия»). Преобладание активности центров неудовольствия при депрессии обеспечивается активностью нейронов, которые чувствительны к глутамату и к моноаминам и могут интегрировать влияние этих медиаторов. При депрессиях интеграция проявляется тем, что избыточная функция моноаминергических синапсов и избыточное образование вторичных посредников (цАМФ, ДАГ, IP3) сопровождается повышением сродства и увеличением числа ионотропных глутаматных рецепторов (iGlu Rs) в интегрирующих нейронах. Это ведет к усилению возбуждения интегрирующих нейронов и регулируемых ими центров неудовольствия.

При длительном введении антидепрессантов создаются чрезмерно высокие концентрации НА и НТ в соответствующих синапсах. Следствием этого является десенситизация и интернализация β-ÀÐ è ÍÒ2-Rs, уменьшение концентрации вторичных посредников и невозможность усиления функций глутаматергических синапсов. Ввиду снижения глутаматергического возбуждения интегрирующих нейронов растормаживаются центры удовольствия.

У ингибиторов МАО сильно выражен психостимулирующий компонент действия, что позволяет использовать их при астенических формах депрессий, протекающих с явлениями апатии, заторможенности, безынициативности. Из-за высокой гепатотоксичности и несовместимости с некоторыми пищевыми продуктами (сыр, пиво, кофе) их применяют редко. Трицикли- ческие антидепрессанты хорошо всасываются в ЖКТ. Имизин(имипрамин) частично биотрансформируется в более активный дезметилимипрамин. Амитриптилин выделяется почками в неизмененном виде и в форме конъюгатов. От имипрамина он отличается отсутствием психостимулирующего

99