Фармакология

CH2	CH NH2
	COOH	À	Á

1ÔÀ

		CH2		CH NH2				ÌÀÎ		α2
HO				COOH	ïÒ	ÔÀ					α
2						ïÒ
								ÍÀ			β
		CH	CH NH
						ÄÎÔÀ 5 7
HO			2	COOH	2
					ÄÎÔÀ	ÄÀ		ÄÀ ÍÀ ÍÀ			ÍÀ
HO
		3					6			8
		CH2 CH2 NH2						Òë			ÊÎÌÒ
								ÍÀ
HO					ÄÀ
HO
		4

CH2 CH2 NH2

HO OH ÍÀ

HO

Рис.7. Морфо-функциональная организация адренергического синапса, образованного варикозой аксона (А) и клеткой исполнительного органа (Б)

Стадии синтеза медиатора норадреналина (НА) и участвующие в них ферменты: фенилаланин-гидроксилаза (1), тирозин-гидроксилаза (2), ДОФАдекарбоксилаза (3), дофамин-b-оксидаза (4) - представлены слева и на рисунке, где видны синаптические пузырьки в стадии депонирования медиатора (5), экзоцитоза (7) и его торможения посредством альфа-2-рецепторов, а также вневезикулярное депо медиатора (6), его пополнение из везикул (8) и за счет обратного захвата, осуществляемого транслоказой норадреналина (Тл). КОМТ- катехол-О-метил-трансфераза, МАОмоноаминоксидаза, a - и b - адренорецепторы. Сплошные стрелки - процессы, пунктирные - влияние. ФА - фенилаланин, пТ пара-тирозин, ДОФА - диоксифенилаланин, ДА - дофамин, НАнорадреналин.

внутрь терминали, пополняя вневезикулярные запасы норадреналина, а затем редепонируясь в везикулах. Транслоказа пресинаптических терминалей не является строго специфическим переносчиком. Почти так же хорошо как норадреналин она переносит внутрь терминалей адреналин (гормон надпочечников) и значительно хуже - другие вещества, структурно сходные с медиатором, например тирамин, эфедрин.

Высвобожденный из синаптических пузырьков норадреналин, диффундируя в синаптической щели, достигает поверхности постсинаптической мембраны, где часть его инактивируется катехол-О-метил-трансферазой (КОМТ), но большая часть молекул медиатора взаимодействует с альфа- и бета-адренорецепторами (АР), что сопровождается их активацией. Актива-

60

Таблица 7 Локализация адренорецепторов в клетках разных органов и опосредуемые ими эффекты

	Òèï	Ответная реакция при активации	Клетки, органы
	рецепторов	рецепторов
	Альфа1	Гладкие мышцы сосудов (артерий, вен)	Сокращение, сужение сосудов
		кожи, внутренних органов брюшной
		полости (мезентериальные сосуды),
		сердца (коронарные сосуды)
		Гладкие мышцы трабекул селезенки,	Сокращение
		семывыводящих протоков, матки
		(человека), бронхов.
		Радиальная мышца радужки	Сокращение,расширение зрачка
		Миокард (желудочки)	Увеличение силы сокращений
		Гепатоциты	Гликогенолиз,гипергликемия
		Скелетные мышцы (терминали аксонов	Усиление импульсного
		мотонейронов)	высвобождения ацетилхолина,
			облегчение нервно-мышечной
			передачи
	Альфа2	Гладкие мышцы сосудов	Сокращение, сужение сосудов
		Гладкие мышцы желудка, кишечника	Расслабление
		Терминали адренергических аксонов	Уменьшение импульсного
			высвобождения медиатора
		Сома, дендриты адренергических	Гиперполяризация, подавление
		нейронов симпатических ганглиев	спайковой активности
		Клетки Лангерганса поджелудочной	Уменьшение инкреции инсулина
		железы
		Жировые клетки	Угнетение липолиза
		Тромбоциты	Усиление агрегации
	Áåòà1	Сердце (предсердия, желудочки)	Повышение автоматизма,
			возбудимости, проводимости, силы
			сокращений,усиление гликогенолиза,
			липолиза
		Гладкие мышцы коронарных артерий	Расслабление, расширение
		Гладкие мышцы кишечника	Расслабление
		Юкстагломерулярные клетки	Увеличение высвобождения ренина
		Гепатоциты	Гликогенолиз,гипергликемия
	Áåòà2	Гладкие мышцы артериол скелетных	Расслабление, расширение
		мышц, коронарных сосудов
		Гладкие мышцы бронхов	Расслабление, расширение
		Гладкие мышцы матки	Расслабление, подавление сокращений
			беременной матки
		Скелетные мышцы	Гликогенолиз, лактацидемия,
			повышение силы и скорости
			сокращений быстросократимых мышц
		Клетки Лангерганса поджелудочной	Увеличение секреции инсулина
		железы
		Лейкоциты (базофилы), тучные клетки	Торможение дегрануляции клетки и
			уменьшение выброса медиатора
			немедленной аллергии
	Áåòà3	Жировые клетки	Усиление липолиза

61

ция адренорецепторов преобразуется известными путями (см. рис. 3) в конечное изменение функций клеток рабочих органов: сокращение или расслабление мышц, изменение секреции и т.п. (табл. 7).

Белковые молекулы адренорецепторов, вмонтированные в постсинаптические мембраны клеток разных исполнительных органов, получающих адренергическую иннервацию, различаются строением, молекулярной массой и способностью образовывать тройные комплексы с разными G-белка- ми, активируя АЦ или ФЛС и ионные каналы (см. рис. 3). В связи с этим адренорецепторы подразделяют на несколько разновидностей (табл. 7). Клетки разных исполнительных органов, получающих адренергическую иннервацию, могут иметь несколько подтипов адренорецепторов или только одну их разновидность (табл. 7).

Рецепция и другие протекающие в синапсах процессы - синтез, депонирование, импульсное высвобождение, обратный захват и энзиматическая инактивация норадреналина - поддаются лекарственной регуляции, что позволяет усиливать или ослаблять функциональную активность адренерги- ческих синапсов. Соответственно вещества, действующие на адренергическую иннервацию органов, подразделяются на адренопозитивные и адренонегативные средства.

2.1. АДРЕНОПОЗИТИВНЫЕ СРЕДСТВА

Широко используемыми средствами являются адреномиметики. Это вещества, которые усиливают влияние (непрямые адреномиметики) или имитируют влияние (прямые адреномиметики) адренергических нервов на исполнительные органы.

Непрямые адреномиметики

К ним принадлежат тирамин, эфедрин, фенамин. Для усиления адренергической иннервации внутренних органов обычно используют эфедрина гидрохлорид. Как и катехоламины эфедрин - производное фенилалкиламина. Лишенный в отличие от катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина) фенольных гидроксилов, эфедрин не взаимодействует с адренорецепторами клеток исполнительных органов, а действует исключительно пресинаптически. Он переносится транслоказой пресинаптических мембран (см. рис. 7) внутрь варикозных расширений адренергических аксонов и вытесняет норадреналин преимущественно из вневезикулярных депо. Вытесненный эфедрином медиатор выходит по градиенту концентрации за пределы варикоз, попадая в том числе в синаптические щели, и, взаимодействуя с адренорецепторами постсинаптических мембран, активирует их. Таким образом, эфедрин активирует адренорецепторы иннервируемых адренергическими нейронами клеток не прямо, но косвенно через посредство высвобождаемого из пресинапсов медиатора норадреналина. Повышая функциональную активность пресинапсов, эфедрин вызывает эффекты, какие можно наблюдать при раздражении симпатических нервов: сокращение радиальной мышцы радужки и мидриаз, учащение и повышение силы сердеч- ных сокращений, сокращение селезенки, сужение артериальных и венозных сосудов в связи с чем повышается системное артериальное и центральное венозное давление, расслабление гладких мышц бронхов и увеличение

62

их просвета (бронходилатация). На метаболизм углеводов и жиров существенного влияния эфедрин не оказывает.

Проникая через гематоэнцефалический барьер и облегчая функционирование катехоламинергических синапсов мозга, эфедрин оказывает возбуждающее (психостимулирующее) действие на ЦНС. В наибольшей степени психостимулирующее влияние свойственно другому непрямому адреномиметику фенамину.

Эфедрин быстро и полно всасывается в желудочно-кишечном тракте, но действие его развивается сравнительно (с прямо действующими адреномиметиками) медленно даже при внутривенном введении. Поскольку эфедрин не инактивируется КОМТ и МАО, вызываемые им эффекты продолжаются 4-5 часов. Ввиду этих особенностей фармакокинетики эфедрин используется не столько для купирования, сколько для профилактики и лече- ния патологических состояний и процессов, в основе которых лежит недостаточность влияния адренергических нервов на исполнительные органы.

Эфедрин используют для профилактики возможного коллапса, например при спинномозговой анестезии; для лечения бронхоспастических состояний, в частности бронхиальной астмы; при аллергических реакциях немедленного типа в качестве антилибератора гистамина и местно при носовых кровотечениях и ринитах. В последнем случае эфедрин, суживая артериолы слизистой носа, уменьшает кровенаполнение капилляров и образование экссудата.

Повторное и достаточно частое применение эфедрина сопровождается истощением запасов медиатора в местах его депонирования в адренергических нейронах и прогрессирующим уменьшением вызываемых им эффектов. Тахифилаксия ограничивает длительное применение этого средства.

Прямые адреномиметики

Прямыми адреномиметиками являются катехоламины и ближайшие их структурные аналоги (мезатон, изадрин, орципреналин, фенотерол), а также некоторые производные аралкилимидазолина: клофелин, ксилометазолин, нафтизин.

Способные прямо активировать адренорецепторы (АР) клеток исполнительных органов, т.е. действуя постсинаптически подобно медиатору норадреналину, эти вещества имитируют влияние симпатических (адренерги- ческих) нервов на органы, вызывая свойственные им эффекты независимо от того функционируют адренергические нейроны или функция их подавлена.

В зависимости от особенностей химического строения адреномиметики прямого действия активируют только или преимущественно альфаАР, либо бета-АР, либо оба их типа. Поскольку в клетках некоторых органов могут преобладать или исключительно присутствовать АР альфа-типа, а в клетках других органов - бета-типа, разные адреномиметики вызывают не однозначные эффекты и соответственно применяются по разным показаниям. В связи с этим прямые адреномиметики подразделяют на альфа-, бета- и смешанного типа адреномиметики.

63

Альфа-адреномиметики

К альфа-адреномиметикам следует отнести норадреналин (α1=α2>> β1>β2), мезатон (α1>α2>>β), нафтизин (α2>α1). Активируя альфа-адреноре-

цепторы гладких мышц сосудов (табл. 7), они вызывают их сокращение и сужение артериол и венул, особенно кожи и внутренних органов брюшной полости (мезентериальных сосудов). Сужение артериальных сосудов сопровождается повышением их общего периферического сопротивления (ОПС), кровь выжимается из артериол и венул в крупные магистральные сосуды и системное артериальное давление (САД) возрастает. Такая “централизация кровообращения” может быть полезной при коллапсе, когда из-за падения САД ухудшается кровоснабжение жизненно важных органов: мозга, сердца, почек. Повышая системное артериальное давление, сниженное при коллапсе (до 80-70 мм. рт. ст.), норадреналин или мезатон нормализуют кровоснабжение мозга и сердца, но не почек, артериолы которых суживаются этими адреномиметиками.

Активируя альфа1-АР миокардиоцитов желудочков сердца (табл. 7), норадреналин и мезатон увеличивают силу его сокращений, но мезатон, ввиду почти полного отсутствия влияния на β-АР и вызываемой им рефлекторной брадикардии, не увеличивает сердечного выброса (МОК). Увеличение частоты сердечных сокращений при воздействии этих веществ можно наблюдать на изолированном сердце, но введение норадреналина или мезатона в организм сопровождается снижением частоты сокращений сердца. Брадикардия обусловлена повышением САД, что ведет к возбуждению барорецепторов дуги аорты и рефлекторному возбуждению центров блуждающего нерва (аорто-кардиальный рефлекс).

В связи с сокращением радиальной мышцы радужки (табл. 7) норадреналин (при системном введении) и мезатон (при системном введении и инстилляции его раствора в конъюнктивальный мешок глаза) вызывают расширение зрачка. Они усиливают также сокращения беременной матки и вызывают сокращения трабекул селезенки. Депонированные в селезенке форменные элементы крови поступают при этом в общий кровоток.

Норадреналин и мезатон не всасываются в желудочно-кишечном тракте, т.к. инактивируются в стенке кишечника. При подкожном и внутримышечном введении их всасывание затруднено ввиду местного сужения сосудов. Поэтому норадреналин всегда, а мезатон предпочтительно вводятся внутривенно. После одномоментного внутривенного введения действие норадреналина продолжается не более 5 мин, поскольку он быстро подвергается захвату терминалями адренергических аксонов и инактивируется КОМТ (рис. 7). Для достижения продолжительного действия норадреналин вводят капельно в виде разведенных ампульных растворов (1 мл на 125 мл физиологического раствора). Мезатон и нафтизин не подвергаются захвату и инактивации КОМТ, но быстро инактивируются в печени; продолжительность их действия - 1,5-2 часа.

Применяют альфа-адреномиметики (норадреналина гидротартрат, мезатон) при острой сосудистой недостаточности (коллапс) ортостатической, инфекционной или токсической природы, а норадреналин, но не мезатон, и при кардиогенном шоке для купирования острой сердечно-сосудистой недостаточности. При других видах шока (геморрагическом, травматическом)

64

их применение противопоказано из-за ухудшения микроциркуляции в органах и тканях. Мезатон может применяться для профилактики коллапса, например связанного с внутривенным введением новокаинамида. Нафтизин обычно используют местно при носовых кровотечениях и ринитах.

Бета-адреномиметики

Бета-адреномиметиками являются изадрин (β1=β2>>α), орципреналин (β2>β1), сальбутамол и фенотерол (β2>>β1), а также добутамин (β1>>β2) Ввиду отсутствия сколько-нибудь выраженного влияния (сродства) на альфа-АР эти вещества не вызывают присущих норадреналину альфа-миметических эффектов. Они не повышают артериального давления, не вызывают мидриаза, сокращения селезенки или гладких мышц матки. Активируя бета1-АР предсердий и желудочков сердца, вещества увеличивают ритм сердечных сокращений, повышают силу сокращений, ускоряют атрио-вентрикулярную проводимость. Увеличение частоты и силы сокращений сердца сопровождается возрастанием минутного объема кровотока (МОК, сердечного выброса). Такое увеличение выполняемой сердцем работы ведет к возрастанию потребления сердечной мышцей кислорода и повышенной потребности в нем. Кислород используется сердечной мышцей для усиленного окисления субстратов, которые образуются в сердечной мышце в результате гликогенолиза, гликолиза и липолиза. Усиление этих процессов бета-мимети- ками является следствием активации бета1-АР сердца (табл. 7), повышения внутриклеточной концентрации цАМФ (см. рис. 3) и активации цАМФ-за- висимых протеинкиназ. Это ведет к повышению каталитической активности фосфорилазы и липаз, соответственно обеспечивающих гликогенолиз и катаболизм жиров. Дополнительно образующаяся энергия расходуется на обеспечение усиленных сокращений миокарда. Усиление сокращений сердца также связано с повышением концентрации цАМФ в миокардиоцитах, ибо это облегчает функционирование потенциалозависимых Са2+ -каналов в мембранах этих клеток, увеличивает поступление Са2+ внутрь миокардиоцитов и облегчает актомиозиновое взаимодействие (см. рис. 16).

Повышение концентрации цАМФ в миокардиоцитах приводит также к усиленному поглощению ионов Са2+ саркоплазматическим ретикуломом и более полному расслаблению миокарда в фазу диастолы. Согласно закона Старлинга, сила последующего сокращения при этом возрастет.

Описанное кардиостимулирующее действие бета-адреномиметиков иногда используется в случаях острой сердечной недостаточности, наблюдаемой при шоках. Однако при кардиогенном шоке, в основе которого лежит ишемия миокарда, способность бета-миметиков резко увеличивать потребность сердца в кислороде усугубляет ишемию и является крайне нежелательной.

Хотя изадрин увеличивает сердечный выброс (β1-эффект), повышения системного артериального давления не наблюдается, т.к. изадрин одновременно расширяет сосуды скелетных мышц (β2-эфект; табл. 7). Добутамин (2,5-10мкг/кг/мин) увеличивает МОК, существенно не влияя на частоту сердечных сокращений и ОПС сосудов. Орципреналин и фенотерол обычно несколько снижают САД, поскольку их влияние на β1-адренорецепторы сер-

65

дца, а следовательно и кардиостимулирующее действие, выражено слабее, чем влияние на β2-адренорецепторы мышц сосудов. Орципреналин, сальбутамол и фенотерол в дозах, которые почти не влияют на функцию сердца, эффективно расширяют бронхи ( β2-эффект; табл. 7). Это обстоятельство, а также способность подавлять дегрануляцию базофильных лейкоцитов и тучных клеток, препятствуя высвобождению депонированных в них гистамина и медленно действующей субстанции аллергии, делает эти средства наиболее пригодными для лечения бронхоспастических состояний, особенно аллергической природы (бронхиальная астма).

Орципреналин, сальбутамол и фенотерол эффективнее изадрина подавляют ритмические сокращения беременной матки (токолитический эффект) в результате активации β2-адренорецепторов гладких мышц этого органа и расслабляют мышцы шейки матки.

Поступление всех трех веществ, принятых внутрь, в систему кровообращения ненадежно, поскольку они легко инактивируются МАО печени. При ингаляционном и инъекционных способах введения они быстро всасываются, их эффекты развиваются в течение 3-10 мин. Вещества не подвергаются захвату адренергическими аксонами, но изадрин достаточно быстро инактивируется КОМТ. Поэтому продолжительность его действия не превышает 40 мин. Орципреналин действует 4-5, сальбутамол и фенотерол - 6-7 часов.

Применяются бета-адреномиметики прежде всего как бронхорасширяющие и антиаллергические средства для купирования приступов и лече- ния бронхиальной астмы, хронических астматических бронхитов, а так же в качестве токолитических средств при угрозе позднего аборта и преждевременных родов. Изадрин и орципреналин находят применение при атриовентрикулярной блокаде и для профилактики приступов Адамса-Сто- ксаМорганьи. Ввиду выраженного кардиостимулирующего действия добутамин применяют при острой сердечной недостаточности, обусловленной хирургическим вмешательством на сердце, и при некоторых формах хронической недостаточности.

Адреналин

Адреналин является естественным гормоном хромаффинных клеток надпочечников. Он воздействует на альфа- и бета-АР. Активируя α-адрено- рецепторы, адреналин вызывает свойственные катехоламинам α-мимети- ческие эффекты: суживает артериолы и венулы, повышает системное артериальное и центральное венозное давление, расширяет зрачок, но снижает внутриглазное давление нормальных и глаукоматозных глаз; сокращает гладкие мышцы селезенки, матки. Адреналин угнетает перистальтику кишеч- ника и расслабляет мышцы желудка, увеличивая К+ -проницаемость мембран гладких мышц этих органов (альфа2-эффект), но повышает тонус мышц пилорического сфинктера, илеоцекальной заслонки, сфинктера Одди и жома мочеиспускательного канала (альфа1-эффекты).

Системное артериальное давление адреналин повышает не только в результате возрастания ОПС сосудов, но и потому, что увеличивает сердеч- ный выброс (МОК). Это обусловлено активацией бета1-АР сердца, что ведет к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, а также ускорению внутрисердечной проводимости и повышению возбудимости миокар-

66

да. В связи с повышением возбудимости и автоматизма сердца адреналин может провоцировать или вызывать тахиаритмии. Он эффективно расширяет бронхи (бета2-эффект).

Выраженное влияние адреналин оказывает на метаболизм углеводов и жиров. Он активирует альфа1- è áåòà1-АР печеночных клеток, что сопровождается усилением распада гликогена до гексозо-1-фосфата, превращением последнего в глюкозу, поступающую в кровоток, и гипергликемией. Помимо этого адреналин угнетает инкрецию инсулина бетаклетками поджелудочной железы (альфа2-эффект; табл. 7), что тоже ведет к гипергликемии. В скелетных мышцах вызываемое адреналином усиление гликогенолиза сопровождается образованием молочной кислоты и лактацидемией (бета2-эффект). В сердце через посредство бета1, а в клетках жировой ткани посредством активации бета3-АР адреналин стимулирует липолиз, в результате чего в крови возрастает содержание свободных жирных кислот.

Фармакокинетика адреналина сходна с фармакокинетикой норадреналина (см. выше). Действие адреналина гидрохлорида при подкожном введении в дозе 1 мг (взрослому) продолжается до 15 минут; более продолжительны (до 30 мин и более) метаболические эффекты адреналина.

Адреналин используется для купирования бронхоспазма, при аллергических реакциях немедленного типа, в том числе в комплексной терапии анафилактического шока, при инсулиновой гипогликемии, а также в каче- стве местного гемостатика и средства, пролонгирующего инфильтрационную анестезию.

Дофамин

Формально он может быть отнесен к смешанным адреномиметикам, с преимущественным влиянием на альфа1 и меньшим сродством к бета1- адренорецепторам. Однако специфическим свойством дофамина является способность активировать дофаминовые рецепторы (Д1 è Ä2). Последние локализуются главным образом в нервных клетках мозга, но имеются также в постсинаптических мембранах гладкомышечных клеток мезентериальных и почечных сосудов, сосудов сердца и мозга, в гладких мышцах сфинктеров желудочно-кишечного тракта.

Ввиду высокого сродства дофамина к ДА-рецепторам (Д1>α1-ÀÐ>β1-АР) его внутривенное капельное введение со скоростью 2-5 мкг/кг/ мин сопровождается в первую очередь активацией этих рецепторов. Поэтому дофамин в указанных дозах расширяет сосуды почек, кишечника, брыжейки, сердца, улучшая кровообращение в этих органах. Через посредство альфа1-АР он повышает сократительную способность сердца и увеличивает ударный и минутный его объем (МОК), не изменяя частоты сокращений и потребности миокарда в кислороде (кардиотонический эффект). Поскольку дофамин увеличивает сердечный выброс, но одновременно снижает ОПС (за счет расширения мезентериальных и почечных сосудов), он повышает только систолическое артериальное давление; постнагрузка на сердце не изменяется. Сочетание этих эффектов позволяет использовать дофамин при кардиогенном и других (септическом, ожоговом, травматическом) шоках, ибо прогрессирующее их течение во многом обусловлено нарушением микроциркуляции в системе мезентериальных сосудов и задерж-

67

кой в организме ионов натрия ввиду ухудшения почечного кровотока. Применяется также при острой сердечной недостаточности, возникающей при хирургических вмешательствах на сердце.

В высоких дозах (5-15 мкг/кг/мин) дофамин активирует и бета1-АР сердца и увеличивает частоту сердечных сокращений, а также повышает ОПС и системное артериальное давление в значительной степени потому, что высвобождает НА из варикоз адренергических нейронов (эфедриноподобное действие).

Дофамин не всасывается из желудочно-кишечного тракта и вводится исклю- чительно внутривенно. Ввиду быстрой инактивации КОМТ и МАО (печени) действие его кратковременно. Как и другие катехоламины дофамин не проникает в мозг через гематоэнцефалический барьер и поэтому при внутривенном введении не влияет на ЦНС.

Средства и препараты

*Ephedrini hydrochloridum - гидрохлорид алкалоида эфедрина, содержащегося в эфедре хвощевой (кузмичевой траве). Выпускается в табл. по 0,01 (детские) и 0,025, в ампулах по 1 мл 5 % раствора (50 мг).

*Mesatonum (Phenylephrini hydrochloridum)- синтетический альфа-адрено- миметик. Выпускается в ампулах по 1 мл 1 % раствора, который вводится (0,3-1 мл) подкожно; для внутривенного капельного введения 1 мл разводят в 250 мл 5 %-го раствора глюкозы.

Noradrenalini hydrotartras (Norepinephrini hydrotartras)в ампулах по 1 мл 0,2 % раствора. Для в/в инфузии содержимое амп. разводят в 125 мл изотонического раствора глюкозы или хлорида натрия.

Naphthyzinum (Naphazolini nitras)в виде 0,1 % раствора применяют при острых ринитах (насморке) и конъюнктивитах.

Isadrinum (Isoprenalini sulfas)в виде 0,5 % и 1 % растворов (выпускаются по 25 и 100 мл) используют для ингаляций; выпускается в табл. по 0,005 (5 мг).

Salbutamolum в табл. по 0,002; ингаляторах, содержащих аэрозоль (200 или 400 доз по 0,1 мг).

*Fenoterol под названием “Berotec” выпускается в ингаляторах, содержащих аэрозоль (300 доз по 0,2 мг), и под названием “Partusisten” в табл. и свечах по 0,005 (5 мг), предназначенных для применения в акушерской практике (через каждые 2-3 часа до 20 мг/сутки). Входит в состав комбинированных препаратов: “Berodual”, содержащий фенотерол и ипратропия бромид (в аэрозольных баллонах), и “Ditec” - комбинация фенотерола и кромолин-натрия. Оба применяются для лечения бронхиальной астмы.

Dobutaminum выпускается в ампулах по 5 мл 5%-го раствора (250 мг в ампуле). После разбавления в подходящем изотоническом растворе вводится в/в капельно.

Dofamini hydrochloridum в ампулах 0,5 % и 4 % раствора по 5 мл (25 и 200 мг в ампуле) и под названием “Dopmin” - в ампулах по 2 мл 2,5 % раствора (50 мг в ампуле). Для в/в инфузии 25 мг и 200 мг дофамина разводят в 125 мл или 400 мл 5 % раствора глюкозы.

*Adrenalini hydrochloridum (Epinephrini hydrochloridum)во флаконах по 10 мл 0,1 % раствора для наружного применения и в амп. по 1 мл 0,1 % раствора для инъекций.

68

2.2. АДРЕНОНЕГАТИВНЫЕ (АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА

Этим названием объединяют вещества, которые подавляют функцию адренергических нейронов или устраняют влияние симпатических нервов на исполнительные органы. Адренонегативное действие первых обусловлено влиянием на пресинапс, вторых - на постсинапс. Соответственно их подразделяют на симпатолитические и адреноблокирующие средства.

Симпатолитические средства

Симпатолитиками являются резерпин, октадин и некоторые другие вещества, например альфа-метил-ДОФА. Все они подавляют функцию адренергических нейронов, делая невозможным импульсное высвобождение медиатора норадреналина аксонными терминалями.

Конкретные механизмы, посредством которых вещества нарушают импульсное высвобождение медиатора адренергическими аксонами, различ- ны у симпатолитиков, принадлежащих к разным классам химических веществ: производным гуанидина (октадин), индольным алкалоидам (резерпин).

Резерпин ингибирует систему транспорта дофамина и норадреналина через мембрану синаптических везикул. Ввиду невозможности поступления дофамина в везикулы нарушается синтез норадреналина в них. Запасы медиатора в везикулах не могут пополняться ни из вневезикулярных его депо, ни тем норадреналином, который возвращается в аксоны из синапти- ческой щели. Какое-то время адренергические нейроны еще функционируют за счет наполненных медиатором везикул, но вновь образуемые синаптические пузырьки не накапливают медиатора. Через 8-18 часов после приема резерпина функция адренергических нейронов снижается.

Октадин переносится транслоказой норадреналина, локализованной в пресинаптической мембране (рис. 7), внутрь аксона и, занимая транспортную систему, ухудшает обратный захват (возврат) норадреналина. Накапливаясь в терминалях, октадин высвобождает норадреналин из везикулярных и вневезикулярных депо. При этом медиатор частично разрушается МАО в адренергических нейронах, частично поступает в синаптические щели, чем обусловлена адреномиметическая начальная фаза действия октадина. Через 2-3 часа по мере истощения запасов медиатора в везикулах уменьшается импульсное высвобождение медиатора и влияние симпатических нервов на органы.

В связи с уменьшением симпатических влияний на исполнительные органы, в частности на сосуды и сердце, симпатолитики вызывают снижение системного артериального давления (САД), хотя после приема октадина наблюдается первоначальная фаза его повышения (2-3 часа). При приеме октадина и резерпина максимальная гипотензия развивается на 2- 3-ие

èсоответственно 4-6 сутки. После их отмены САД остается пониженным в течение 2-4 недель. Снижение САД обусловлено прежде всего расширением артериальных сосудов и уменьшением ОПС, но также понижением силы

èчастоты сердечных сокращений и сердечного выброса. Уменьшая симпатические влияния, симпатолитики косвенно усиливают моторную и секреторную функции желудка и кишечника, что иногда сопровождается болями

69