Фармакология

составляет 0,1-0,17 мкмоль/л; при напряжении, равном 1/2 максимального, - 2 мкмоль/л, а при максимальном напряжении - 20-30 мкмоль/л. ПД, распространяющийся из сино-аурикулярного узла на мышечные клетки предсердий и желудочков, открывает п/з Са-каналы сарколеммы и в миокардиоциты поступают ионы Са, но в количестве не более 20 % от того, которое необходимо для запуска сократительного механизма миокардиоцитов. Однако, вошедшие через п/з Са-каналы сарколеммы ионы Са активируют Са-каналы саркоплазматического ретикулума (СПР), цистерны которого накапливают значительные количества ионов Са. Выход этих ионов через Са-каналы цистерн СПР создает в саркоплазме концентрации ионов Са порядка 10-30 мкМ. Такие концентрации достаточны для инактивации тропонина С, что обеспечивает взаимодействие актина с миозином и сокращение мышечных клеток. Последующее расслабление этих клеток возникает при снижение внутриклеточной концентрации ионов Са до уровня покоя (0,1- 0,17 мкМ), когда вошедшие в клетки и высвобожденные из СПР ионы Са поглощаются трубочками СПР (закачиваются внутрь за счет работы Са-АТФазы СПР), удаляются из клетки посредством Na/Ca-обменника и Са-АТФазы (Са-насоса) сарколеммы. Далее весь цикл воспроизводится снова.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что СГ фиксируется на субстрате Саканалов цистерн СПР, повышая чувствительность (сродство) этих каналов к ионам Са, поступившим через п/з Са-каналы сарколеммы. В результате Са-каналы СПР открываются более часто, большее количество ионов Са выходит из цистерн СПР в саркоплазму и быстрее создается инактивирующая тропонин концентрация ионов Са. Этому содействует способность СГ увеличивать запасы (концентрацию) Са в саркоплазматическом ретикулуме. В терапевтических концентрациях СГ на 40-50 % ингибируют Na,K-АТФазу (Nа,К насос), что постепенно ведет к повышению внутриклеточной концентрации ионов Nа. В результате изменения градиента концентраций наружного и внутреннего натрия Na,Са-обменник сарколеммы изменяет направление переноса ионов, обменивая наружные ионы Са на внутренние ионы Na. Поступающие таким образом в миокардиоциты ионы Са поглощаются и постепенно накапливаются в СПР. Совокупность описанных процессов обеспечивает положительный инотропный эффект СГ.

Для понимания природы отрицательного хронотропного действия СГ существенны 2 факта. Во-первых, уменьшая ЧСС при введении животным, СГ не изменяют или учащают ритм сокращений изолированного сердца. Во-вторых, СГ не замедляют ЧСС у животных с перерезанными блуждающими нервами или у атропинизированных животных. Это означает, что отрицательный хронотропный эффект СГ не связан с прямым влиянием на сердце, а зависит от повышения гликозидами тонуса центров блуждающих нервов. Возбуждение этих центров гликозиды вызывают рефлекторно, повышая возбудимость барорецепторов дуги аорты и их чувствительность к давлению в аорте, а также чувствительность межмышечных механорецепторов к сдавлению их при систоле (аорто-кардиальный и кардио-кар- диальный рефлексы). Определенное значение имеет также способность СГ устранять венозный застой и снижать центральное венозное давление (Рис. 15), что делает невозможным учащение сердечного ритма в результате рефлекса Бейнбриджа с устьев полых вен. Рефлекторным возбуждением центров блуждающих нервов

140

объясняется также угнетающее влияние СГ на атрио-вентрикулярную проводимость.

Влияние СГ на функцию других органов и систем, как правило, является следствием вызываемого ими увеличения МОК. Так, СГ могут повышать САД, особенно если оно было сниженным. Повышение САД является следствием увеличения МОК (см. рис. 14), но не общего периферического сопротивления, которое сердеч- ные гликозиды снижают. Лишь гликозиды наперстянки оказывают прямое сосудосуживающее действие, в частности на венечные сосуды сердца. Хорошо известно мочегонное действие СГ. В основном оно обусловлено увеличением МОК, что устраняет гипоксию почек и выброс ренина юкстагломерулярными клетками. Вследствие этого уменьшается инкреция альдостерона и реабсорбция ионов Nа в канальцах почек; увеличивается выведение солей и воды с мочой. Поскольку моче- гонный эффект СГ часто выявляется раньше, чем их влияние на сердце и МОК, весьма вероятно, что мочегонное действие СГ обусловлено также прямым их действием на почки. Оно состоит в ингибиции Nа,К-АТФазы базальной мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев, что сопровождается понижением реабсорбции ионов Nа, усилением салуреза и диуреза (см. разд. 6.1).

Основным источником СГ и их препаратов до сих пор остаются гликозидоносные растения. Хотя СГ из разных растений фармакологически сходны (увели- чивают МОК, силу сердечных сокращений, замедляют ритм сокращений сердца, усиливают мочеотделение), их активность различается. Они сильно различаются фармакокинетическими свойствами. С учетом этих различий выделяют 4 группы СГ: гликозиды пурпурной наперстянки (Digitalis purpureа), шерстистой наперстянки (Digitalis lаnata), гликозиды строфанта (Strophanthus Kombe) и майского ландыша (Convallaria majalis), гликозидные препараты из адониса (Adonis vernalis) и желтушника (Erysimum diffusum).

Из 3-¸х индивидуальных гликозидов наперстянки пурпурной важнейшим является дигитоксин (Digitoxinum). Он хорошо (на 95 %) всасывается в ЖКТ, но действие его развивается медленно (через 12-24 часа),поскольку он легко адсорбируется белками плазмы крови. Будучи связанным белками плазмы, дигитоксин медленно выводится почками. В основном он выводится с желчью в кишечник, где снова всасывается почти полностью. Поэтому за сутки элиминирует не более 10 % введенной дозы и его действие (после отмены) продолжается 7-14 дней. Его систолическое действие не самое сильное, но отрицательное хронотропное и мочегонное выражены сильнее, чем у других СГ. Дигитоксин применяют как сердечное средство при хронической правожелудочковой недостаточности с выраженной тахикардией и отеками тела. Ввиду медленной элиминации дигитоксин легко кумулирует (сильнее других СГ), что делает весьма вероятным его передозировку. Обыч- но дигитоксин применяют в насыщающих дозах первые 1-2 дня или 3-5 дней, а затем переходят на поддерживающие дозы.

Важнейшим гликозидом наперстянки шерстистой является дигоксин (Digoxinum). В ЖКТ он всасывается частично (около 70 % введенной дозы), но быстро. При введении внутрь его действие наступает через 1,5-2 час, достигая максимума через 6-8 часов. При в/в введении признаки действия дигоксина наблюдаются через 20-30 минут, максимальный эффект через 2-4 часа. Выводится

141

дигоксин преимущественно с желчью, но так как в ЖКТ всасывается частично, то за сутки элиминирует примерно 30 % введенной дозы, а продолжительность действия дигоксина составляет 36-40 часов. Дигоксин кумулирует, хотя в меньшей степени, чем дигитоксин. Применяют дигоксин при хронической право- и левожелудочковой недостаточности преимущественно внутрь. При острой недостаточ- ности сердца его вводят внутривенно.

Строфантин (Strophanthinum) из ЖКТ практически не всасывается (5 %). Его вводят исключительно внутривенно. На белках плазмы адсорбируется слабо и действие его развивается через 7-10 минут, достигая максимума через 1,5-2 часа. Выделяется отчасти почками, но главным образом с желчью в кишечник. Поскольку выведенный в кишечник строфантин не всасывается, за сутки выделяется не менее 70 % введенной дозы и продолжительность действия составляет 16-18 часов. Строфантин кумулирует, но в значительно меньшей степени, чем гликозиды наперстянок. Он превосходит последние по выраженности инотропного, но уступает им по степени отрицательного хронотропного и мочегонного действия. Строфантиноподобный препарат, содержащий сумму 3-ех гликозидов майского ландыша, выпускается под названием Corglyconum. Основным показанием к применению строфантина и коргликона является острая левожелудочковая недостаточность, но они могут применяться и при других формах недостаточности.

Гликозиды адониса, как и содержащиеся в соке желтушника СГ, хорошо всасываются в ЖКТ. Действие их развивается через 40-100 минут, но продолжается 6- 7 часов, т.к. эти гликозиды быстро метаболизируются в печени и выводятся почками. Отсутствие кумуляции и невысокая кардиотоническая активность СГ адониса и желтушника позволяет применять препараты из этих растений (Adonisidum, Cardiovalenum) в амбулаторной практике для поддерживающего лечения сердеч- ной недостаточности. Амбулаторное применение других гликозидов нецелесообразно, т.к. их способность кумулировать создает условия для передозировки. Токсическое действие СГ проявляется нарушением ритма сердечных сокращений (ат- рио-вентрикулярная блокада, экстрасистолии) вплоть до мерцания желудочков, являющегося частой причиной смерти при передозировке этих средств. Сердеч- ным аритмиям нередко предшествуют или сопутствуют тошнота и рвота (обусловлены возбуждением триггерной зоны рвотного центра), тахикардия, мышечная слабость, нарушение зрения. Для лечения аритмий, вызываемых токсическими дозами СГ, используют противоаритмические средства, особенно соли калия, хелаторы ионов кальция (трилон Б) и унитиол.

4.2. ФАРМАКОЛОГИЯ НЕГЛИКОЗИДНЫХ КАРДИОТОНИКОВ

Эти средства (см. выше) используются относительно редко. Лишь в последние годы применяются ингибиторы фосфодиэстеразы-III, именно производные биспиперидина амринон и милринон. Они повышают сократительную активность миокарда, не влияя на ритм сердечной деятельности и потребление сердцем кислорода. В отличие от СГ амринон расширяет сосуды большого круга кровообращения. Хотя снижение ОПС частично компенсируется увеличением МОК, САД несколько снижается, что уменьшает нагрузку на сердце. Их положительный инот-

142

ропный эффект связывают с повышением внутриклеточной концентрации цАМФ

âмиокардиоцитах и усилением вхождения в них ионов Са. При внутривенном введении и оральном приеме эффект продолжается 5-7 часов. Амринон может вызывать тошноту, рвоту, гипотензию и тромбоцитопению. Применяют амринон исклю- чительно при устойчивых к воздействию СГ формах застойной сердечной недостаточности.

При острой недостаточности сердца у детей в качестве негликозидного кардиотоника иногда используют глюкагон. К группе негликозидных сердечных средств может быть отнесен дофамин (см.), применяемый в малых дозах (2-5 мкг/кг/мин в/

âкапельно).

4.3.ФАРМАКОЛОГИЯ КАРДИОСТИМУЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ

Êкардиостимулирующим средствам относятся метилксантины (Coffeinumnatrii benzoas, Euphyllinum) и некоторые адреномиметики. Из числа последних чаще других применяются Adrenalini hydrochloridum, Noradrenalini hydrotartras, Dobutaminum (Dobutrex). Все они увеличивают МОК, повышая силу сердеч- ных сокращений, но в отличие от СГ усиливают гликогенолиз, ускоряют окисление жиров и глюкозы в сердечной мышце, увеличивают поглощение кислорода (на единицу массы сердца) и могут увеличивать ритм сердечных сокращений.

Кардиостимулирующее действие метилксантинов обусловлено ингибирующим их влиянием на фосфодиэстеразы (I и II), что уменьшает распад цАМФ и ведет к повышению его внутриклеточной концентрации и активации протеинкиназ (ПК). ПКА способна фосфорилировать п/з Са-каналы сарколеммы миокардиоцитов (рис. 16). Фосфорилирование п/з Са-каналов достигается также Са/кальмодулин-зависимой киназой, активность которой в миокарде повышается альфа-адреномиметиками, напр. норадреналином. При изменении МП миокардиоцитов фосфорилированные Са-каналы открываются чаще, пропуская большее количество ионов Са. При этом значительно возрастает внутриклеточная концентрация ионов Са, необходимых для запуска актомиозинового механизма сокращения миокардиоцитов. Одновременно активируется киназа фосфорилазы (рис. 16) и киназа липаз, под влиянием которых усиливается распад гликогена и жиров, а дополнительная энергия, образующаяся при окислительном фосфорилировании продуктов метаболизма глюкозы и жиров и запасенная

âвиде макроэргов, используется для энергетического обеспечения усиленных сокращений сердца.

Вещества, обладающие β-адреномиметической активностью, напр. адреналин, повышают инотропную функцию сердца также в результате возрастания внутриклеточной концентрации цАМФ (см. гл. 3, разд. 2.1 ).

Бета-адреномиметики и адреналин всегда учащают ритм сердечных сокращений. Кофеин действует по-разному. Если превалирует его прямое влияние на сердце, кофеин учащает ритм сокращений (обычно при дозах 0,1-0,2 и более), но он его может урежать, если превалирует возбуждающее влияние кофеина на центры блуждающих нервов. Норадреналин вызывает брадикардию, рефлекторно обусловленную повышением давления в аорте. Добутамин — β1-

143

ÀÌ

ÌÊ

+

–

ÀÖ

ÔÄÝ

ÀÒÔ

öÀÌÔ

5’-ÀÌÔ

ï/ç Ñà2+ - каналы

фосфорилаза

(сарколеммы)

«â»

ÏÊÀ

ÏÊ-

фосфорилазы

ï/ç Ñà2+ - каналы,

фосфорилаза

фосфорилированная

«à»

форма

Ã-1Ô

Гликоген

усиление

вхождения

Ñà2+ в миокардиоциты

Ã-6Ô

Система

окислительного

фосфорилирования

ÀÒÔ

Рис.16. Схема, поясняющая роль цАМФ в кардиостимулирующих эффектах метилксанти-нов и бета-адреномиметиков.

АЦаденилатциклаза, ФДЭфосфодиэстераза, ПКАпротеинкиназа А, Г-1Ф, Г-6Ф –глюкозофосфаты; АМ- бета-адреномиметики, МКметилксантины; (+) и (-) - повышение и снижение активности ферментов. Сплошные стрелки - процессы, пунктирные - влияние.

адреномиметик, повышающий силу сердечных сокращений и лишь отчасти увеличивающий их частоту. На α-адренорецепторы добутамин не действует и не повышает ОПС. Как кардиостимулирующее средство используется для кратковременного усиления сокращений миокарда при угрозе острой сердечной недостаточности, в том числе при операциях на сердце.

Способностью увеличивать энергообразование в сердечной мышце кардиостимуляторы существенно отличаются от СГ. Патохимической (молекулярной) основой сердечной недостаточности является нарушение взаимодействия сократительных белков - актина и миозина. Ухудшение актомиозинового взаимодействия возникает в результате нарушения 1) кальциевого механизма за-

144

пуска этого процесса и 2) его энергетического обеспечения. Дефицит энергообеспечения может быть следствием либо нарушения утилизации запасенной в форме АТФ энергии, либо недостаточного ее накопления (запасания в форме АТФ). При недостаточности сердца обе формы дефицита энергообеспечения имеют место, но нарушения утилизации энергии преобладают при недостаточ- ности от перегрузки (гипертрофированного сердца), а дефицит энергообразования и синтеза АТФ — при недостаточности от повреждения.

СГ улучшают, прежде всего, кальциевый механизм актомиозинового взаимодействия и утилизацию запасенной в форме АТФ энергии. Метилксантинами и адреномиметиками кальциевый механизм улучшается лишь частично, но эти вещества устраняют дефицит энергообразования и оптимизируют синтез АТФ. В отличие от сердечных гликозидов кардиостимулирующие средства мало эффективны при недостаточности гипертрофированного сердца (“недостаточ- ность от перегрузки”, см. выше), но эффективны при недостаточности от повреждения. Способность кардиостимуляторов усиливать энергообразование в сердечной мышце имеет, по-видимому, существенное значение при этой патогенетической форме сердечной недостаточности, поскольку повреждение митохондрий сопровождается дефицитом энергообразования в миокардиоцитах. Однако СГ, которые не интенсифицируют энергообразования, но оптимизируют использование энергии, часто являются и при этой форме сердечной недостаточности предпочтительными средствами, т.к. не истощают энергетических запасов миокарда. Вместе с тем установлено, что СГ, улучшая течение хрони- ческой сердечной недостаточности и качество жизни, не увеличивают продолжительности жизни больных. Поэтому при лечении этой формы патологии наряду с СГ и мочегонными рекомендуется терапия, направленная на уменьшение перегрузки сердца, а именно назначение ингибиторов ангиотензин-конвер- тирующего энзима и других средств, снижающих ОПС и САД.

Средства и препараты.

Digitoxinum (список А) в табл. по 0,0001 (0,1 мг) и ректальных суппозиториях, содержащих 0,00015 (0,15 мг).

*Digoxinum (список А) в табл. по 0,00025 (0,25 мг) и в амп. по 1 мл 0,025 % раствора (0,25 мг). Ампульный раствор вводят в/в медленно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора хлорида натрия или глюкозы.

*Strophanthinum (Oubainum) (список А) в амп. по 1 мл 0,05 % раствора, который вводят в/в, как и дигоксин.

Adonisidum - новогаленовый препарат из травы горицвета весеннего. Выпускается во флаконах по 15 мл, назначается внутрь по 15-30 капель на прием 3-4 раза в день.

Cardiovalenum - комбинированный препарат, содержащий сок желтушника, адонизид, камфору, экстракт валерианы и бессмертника. Выпускается и назначается как адонизид.

*Coffeinum-natrii benzoas в амп. по 1 и 2 мл 10 % и 20 % раствора. Dobutaminum во флаконах емкостью 20 мл, содержащих 0,25 добутамина.

Растворяют в 20 мл воды и смешивают с 5 % раствором глюкозы так, чтобы скорость внутривенного введения составила 2,5-10мкг\кг в минуту.

145

5. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоаритмическими называют ЛВ, нормализующие частоту и последовательность сокращений сердца. Их основное действие направлено на процессы электрогенеза и проведения возбуждения в сердечной мышце.

В мышечной массе сердца отчетливо выявляется сократительный миокард, представленный миокардиоцитами предсердий и желудочков, и проводящая система сердца, состоящая из пучков и скоплений эмбриональных мышечных волокон, бедных миофибриллами, но богатых саркоплазмой. Морфологически разли- чаемые клетки различаются и функционально. Мембранный потенциал (МП) пейсмекерных клеток сино-аурикулярного узла, составляющий - 60 - 70 мВ, способен самопроизвольно уменьшаться, что ведет к медленной (диастолической) деполяризации клеток синусного узла (рис. 17,б; фаза 4 потенциала действия).По достижении порога возбудимости (критического уровня деполяризации, КУД) возникает “взрывная” (быстрая) деполяризация этих клеток (рис. 17,б; фаза 0) и последующая их реполяризация (рис. 17,б; фаза 3). Возникшее в клетках синусного узла возбуждение (ПД) распространяется по мышечной ткани предсердий и после некоторой задержки переходит к атрио-вентрикулярному узлу, откуда по пучку и ножкам пучка Гиса к мускулатуре желудочков. Не способный уменьшаться самопроизвольно, МП миокардиоцитов желудочков, составляющий - 80 - 90 мВ, изменяется этим импульсом, а генерируемый ПД (рис 17,а) сильно отличается от того, который регистрируется в клетках проводящей системы.

Аритмии сердца наблюдаются при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (атеро- и кардиосклероз, ИБС, пороки сердца, гипертоническая болезнь, миокардиты), эндокринных нарушениях (тиреотоксикоз), отравлениях (сердечные гликозиды, наркозные средства, антидепрессанты), при нарушениях ионного равновесия (гипо-, гиперкалиемия, гипонатриемия). Аритмии возникают в результате нарушения возбудимости (способности генерировать ПД), проводимости (способности к последовательной деполяризации рядом расположенных участков возбудимой ткани) и ритмической автоматии, присущих сердечной мышце. Возбудимость, автоматизм и проводимость могут изменяться как в сторону повышения, так и в сторону угнетения этих функций, что соответственно проявляется в форме тахиаритмий (синусовая, пароксизмальная тахикардии, экстрасистолии, мерцания, трепетания и фибрилляции предсердий или желудочков) или брадиаритмий (синусовая брадикардия, синоаурикулярная и атрио-вентрикулярная блокады). Естественно, что лекарственная коррекция тахи- и брадиаритмий основана на применении ЛВ, оказывающих не одинаковое, а часто противоположное, действие на возбудимость, автоматизм, проводимость сердечной мышцы. Однако, все противоаритмические средства восстанавливают нарушенный ритм сердечной деятельности, прямо или косвенно воздействуя на эти функции сердца.

При брадиаритмиях находят применение ЛВ, повышающие функцию или имитирующие влияние адренергических нервов (эфедрина гидрохлорид, изадрин; см. гл. 3, разд. 2.1) либо ЛВ, устраняющие парасимпатические влияния на сердце (атропина сульфат, метацин; см. гл. 3, разд. 1.2). Уменьшая МП клеток миокарда, эти ЛВ приближают МП к уровню порога возбудимости (КУД), ускоряют диастолическую деполяризацию клеток синусного узла (учащают ритм сокращений) и проводимость.

146

Рис.17. Внутриклеточно зарегистрированные потенциалы действия клеток желудочка (а), синоаурикулярного узла (б) и предсердия (в) до и после (аа, бб) воздействия хинидина. ШкалаПД в мВ (каждое деление - 20 мВ). Тиреуровень мембранного потенциала и порога возбудимости. Цифры в рисунках: 0- фаза быстрой (систолической) деполяризации, обусловленной вхождением катионов; 1-3 - период реполяризации с фазой 1 и 2 ( “плато” обусловленное вхождением Са и выходом ионов К через активируемые ионами Са К-каналы) и фазой 3 (выход ионов К через селективные п/з К-каналы); 4 - мембранный потенциал покоя и медленная (диастолическая) деполяризация. То же при воздействии хинидина (аа, бб).

147

Для лечения тахиаритмий используются ЛВ, блокирующие ионные каналы сарколеммы клеток миокарда (мембранодепрессоры); средства, уменьшающие симпатические (β-адреноблокаторы) или усиливающие парасимпатические (сердеч- ные гликозиды) влияния на сердце, и средства, изменяющие электролитный состав крови и миокарда (гл. обр. соли калия). В соответствии с принятой классификацией Вон-Вильямса, дополненной Гаррисоном, антитахиаритмические средства подразделяются на 5 классов (табл. 16). С точки зрения ведущего механизма противоаритмического действия вещества 1-го, 111-1V-го классов следует рассматривать

как мембранодепрессоры.		Таблица 16
	Классификация антиаритмических средств
	(ïî E.Vaughan-Williams è D.Harrison)
Класс	Характер действия	Важнейшие представители
I À	Мембраностабилизаторы,	Chinidini sulfas,
	блокирующие гл.обр.п/з Na+-	Novocainamidum,
	каналы и замедляющие	Aetmozinum
	деполяризацию
I Â	-"-	Lidocaini hydrochloridum,
		Mexiletinum, Dipheninum
I C	-"-	Propafenonum (Rithmonorm)
II	β-Адреноблокаторы,	Anaprilinum, Metoprololum,
	уменьшающие	Talinololum
	адренергические влияния на
	сердце
III	Блокаторы п/з К+-каналов,	Amiodaronum (Cordaronum),
	замедляющие реполяризацию	Sotalolum
IV	Блокаторы п/з Са2+-каналов	Verapamilum (Isoptin)
V	Гликозиды наперстянки	Digoxinum, Digitoxinum

5.1. МЕМБРАНОДЕПРЕССОРЫ

Мембранодепрессорами (мембраностабилизаторами) называют группу веществ, которые, прямо действуя на мышечные клетки сердца, уменьшают проницаемость их мембран для ионов Nа+, Ca2+, Ê+. Поскольку эти вещества угнетают проводимость всех или некоторых из этих ионов, можно выделить 4 разновидности мембранодепрессоров.

Хинидин и хинидиноподобные вещества, к которым принадлежат новокаинамид, этмозин, аймалин и др., затрудняют вхождение ионов Nа и Са внутрь миокардиоцитов и выход ионов К. Результатом замедления Са,Nавходящего тока является снижение скорости развития диастолической деполяризации клеток синусного узла (рис. 17, бб и б; фаза 4) и замедление ритма сокращений сердца. Понижение Nа-проводимости мембран клеток миокарда замедляет проведение импульса в желудочках (рис. 17, аа; фаза0). Затрудняя выход К+ из клетки, хинидин и подобные ему вещества удлиняют реполяризацию миокардиоцитов (рис. 17, аа; фаза 3), увеличивая тем са-

148

мым эффективный рефрактерный период сердечной мышцы (диапазон между передним и задним фронтом ПД на уровне примерно - 60 мВ; рис. 17, аа) и снижая ее возбудимость. Таким образом, прямое влияние хинидина на сердечную мышцу сопровождается угнетением автоматизма, проводимости и возбудимости. Уменьшая поток входящих в миокардиоциты ионов Са, хинидин уменьшает сократимость миокарда, что ограничивает его применение при тахиаритмиях, сопутствующих сердечной недостаточности. Новокаинамид и особенно этмозин в меньшей степени, чем хинидин, угнетают сократительную функцию миокарда. Хинидин и новокаинамид обладают миотропной сосудорасширяющей активностью, понижают ОПС и САД. После внутривенного или даже внутримышечного введения новокаинамида могут наблюдаться коллаптоидные реакции. Хинидин обычно, а новокаинамид часто вводят внутрь по 0,2 4-5 раз и по 1,0 4 раза в сутки соответственно. При этом действие хинидина продолжается до 6-8 часов (ввиду адсорбции белками крови до 60 % вещества), а новокаинамида - 3-4 часа. При длительном применении последний может вызывать агранулоцитоз и аллергические реакции. Хинидин обладает малой широтой терапевтического действия и назначать его предпочтительнее под контролем концентрации в крови.

Вторая группа мембранодепрессантов представлена лидокаином и мексилетином. Оба вещества угнетают натриевую проводимость мышечных клеток сердца и повышают порог возбудимости (сдвигают КУД в сторону нуля). При этом медленная деполяризация клеток проводящей системы позже достигает порога возбудимости и автоматизм синусного узла несколько угнетается. Подавляется возбудимость эктопических очагов генерации ПД. На проводимость существенного влияния не оказывают. Поскольку эти вещества не изменяют К-проводимость мембран клеток, они не изменяют и скорости реполяризации и рефрактерного периода. При внутривенном введении действие лидокаина развивается быстро (3-5 мин.), но продолжается не более 20 мин., в течение которых лидокаин биотрансформируется в пе- чени. Дифенин и мексилетин в отличие от лидокаина могут применяться внутрь. Действие дифенина развивается медленно, т.к. он всасывается в ЖКТ не полностью и до 90 % его адсорбируется белками крови; время полувыведения - более суток. Существенно, что лидокаин, дифенин и мексилетин не угнетают сократительной функции сердца.

Амиодарон и соталол - 3-я разновидность мембранодепрессоров - угнетают К-проводимость мембран миокардиоцитов и выход этих ионов из клеток, замедляя тем самым скорость реполяризации (удлиняя задний фронт ПД). Ввиду увеличения продолжительности ПД и эффективного рефрактерного периода эти вещества понижают возбудимость и автоматизм сердца. Этому способствует угнетающее влияние веществ на симпатическую иннервацию сердца: амиодарон неконкурентно блокирует адренорецепторы, а соталол – неселективный конкурентный блокатор β-адренорецепто- ров. Его D-изомер лишен свойств адреноблокатора, но блокирует п/з калиевые каналы и замедляет реполяризацию. Эффективен при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях. Эффективная доза составляет 4-6 мг/кг в сутки (за 2-3 приема). Побочные эффекты (бронхоспазм, снижение сокра-

149