Фармакология

(рис. 6) действует подобно АХ, но более продолжительно (до 2 часов), т.к. не гидролизуется холинэстеразами. Оба вещества не обладают избирательностью действия, активируя как М- , так и Н-ХР, и в настоящее время утратили практическое значение. Существуют, однако, структурные аналоги АХ, имеющие основные структурные особенности его молекулы, но и существенные отличия (рис. 6). Такие вещества способны избирательно активировать либо М-ХР, либо Н-ХР. Их соответственно называют М-холиноми- метиками и Н-холиномиметиками.

Фармакология М-холиномиметиков

Давно известно, что яд мухоморов мускарин (рис. 6) воспроизводит эффекты раздражения парасимпатических нервов, но в отличие от ацетилхолина не влияет на скелетные мышцы, хромаффинные клетки надпочеч- ников и каротидных телец, не возбуждает вегетативных ганглиев, т.е. не изменяет функцию клеток, которые возбуждаются никотином (алкалоид табака). Отсюда появилось первоначальное представление о мускарино- и никотиночувствительных клетках, избирательная чувствительность которых к мускарину и никотину, как выяснилось позже, обусловлена наличием в них либо М-, либо Н-холинорецепторов (аббревиатуры “М” и “Н(N)” происходят от первых букв названий этих ядов).

Ввиду высокой токсичности мускарин не используется в медицинской практике, но другие вещества с аналогичными свойствами (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин) находят применение. Избирательно активируя М- ХР, эти вещества изменяют функцию только тех клеток, которые иннервируются постганглионарными парасимпатическими нейронами, а также потовых желез и некоторых нейронов интрамуральных ганглиев, т.е. клеток, имеющих М-ХР. Эти вещества усиливают функцию слезных , слюнных, потовых желез, секреторных клеток слизистых желудка, кишечника, бронхов. Они повышают тонус мышц и моторику желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчного пузыря и протока, бронхов. Вызывая сокращение круговой и цилиарной мышц глаза, М-холиномиметики суживают зрачок, понижают внутриглазное давление, вызывают спазм аккомодации. Они уменьшают частоту и силу сердечных сокращений в результате чего снижается МОК, вызывают расширение сосудов, уменьшение ОПС и снижение САД. Применяются при атониях мочевого пузыря и кишечника (ацеклидин в инъекциях), для лечения глаукомы (1-5 % растворы пилокарпина в виде глазных капель).

Фармакология Н-холиномиметиков

Способностью активировать Н-ХР обладают алкалоиды табака (никотин; см. рис. 6), лобелии одутлой (лобелин) и цитизин - алкалоид термопсиса. Их медицинское применение ограничено тем, что эти вещества вызывают многие нежелательные эффекты (слюнотечение, фасцикуляции скелетных мышц, нарушения аккомодации и др.), а также обладают двухфазным действием: активируя Н-ХР, они вызывают десенситизацию последних, переводя Н-ХР в конформацию неспособную активироваться медиатором. Таким образом Н-холи- номиметическое действие этих веществ быстро сменяется холиноблокирующим. Однако способность Н-холиномиметиков кратковременно активировать Н-ХР клеток каротидных телец и рефлекторно возбуждать дыхательный центр по-

50

зволяет использовать их (Lobеlini hydrochloridum, внутривенно) при рефлекторном угнетении и параличе дыхательного центра, сопровождающемся угнетением или прекращением дыхания. Такие нарушения функции дыхательного центра возникают при действии раздражающих веществ (аммиак, “черемуха”) на слизистые оболочки верхних дыхательных путей, при утоплении .

Никотин представляет интерес для врача как широко распространенный бытовой яд, вводимый в организм обычно посредством курения табака. Первоначально при ингаляции никотина (с табачным дымом) наблюдается стимуляция дыхания, брадикардия, сменяющаяся тахикардией, гиперсаливация, тошнота, рвота, изменение диаметра зрачка, нарушения зрения, незакономерные колебания САД. По мере употребления никотина к нему развивается привыкание и описанные преимущественно вегетативные симптомы становятся все менее выраженными или исчезают. На первый план выступает психостимулирующий эффект никотина, обусловленный его влиянием на мозг. Никотин подавляет жажду, голод, уменьшает сонливость, утомление, временно повышает работоспособность, мыслительную деятельность. Этот эффект никотина обусловлен активацией н-холинорецеп- торов в аксонных терминалях холинергических, НА-, ДА- и глутаматерги- ческих нейронов мозга, что сопровождается усилением высвобождения соответствующих медиаторов (табл. 6)и их влияния на постсинаптические нейроны мозга. Психостимулирующие свойства служат основой формирования психической зависимости к никотину. Однако, систематическое вдыхание табачного дыма приводит к частым воспалительным заболеваниям верхних дыхательных путей, увеличивает вероятность заболевания раком гортани и легких. Табачный дым содержит весьма активный генотоксич- ный канцероген 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутан-он. Поскольку этот канцероген обезвреживается восстановлением до соответствующего спирта посредством дегидрогеназы 11−β-гидростероидов, ингибирующие этот энзим вещества (алкоголь, желчные кислоты, холестерин, дексаметазон) повышают вероятность развития рака у курильщиков.

Таблица 6

Ауто- и гетерорецепторы пресинаптических аксонных терминалей, участвующих в регуляции высвобождения нейромедиаторов *

	Нейромедиатор	Ауторецепторы		Гетерорецепторы
		тормозящие	облегчающие	тормозящие	облегчающие
	Ацетилхолин	Ì2	Í-ÕÐ	α2, D2/D3, ÍÒ3	NMDA
	Норадреналин	α2	β2	опиатные, М2, D2	À1, Í-ÕÐ
	Дофамин	D2/D3	—	Ì2, опиатные	Í-ÕÐ, NMDA
	Cеротонин	HT1Â	—	ÃÀÌÊÂ, α2	—
	ÃÀÌÊ	ÃÀÌÊÂ	—	—	—
	Глутамат	mGlu	—	опиатные	Í-ÕÐ

* Пресинаптическое высвобождение указанного в левой колонке медиатора уменьшается или усиливается при активации ауто- и гетерорецепторов, названных в других колонках; таблица не включает все пресинаптические рецепторы.

51

Систематическая стимуляция симпатоадреналовой системы никотином формирует наклонность к сосудистым спазмам, способствует развитию гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, периодическому возникновению сердечных аритмий, ускоряет развитие атеросклероза (особенно сосудов головного мозга).

Средства и препараты

*Proserinum (Neostigmini methansulfas)- синтетическое антихолинэстеразное средство. Выпускается в табл. по 0,015(15 мг) и в ампулах по 1 мл 0,05 % раствора. В глазной практике используют 0,5 % раствор.

Pyridostigmini bromidum (Kalymin) - сходное с прозерином вещество, но действует более продолжительно. Выпускается в драже по 0,06 (60 мг) и в ампулах по 1 мл 0,5 % раствора (5 мг).

Arminum -фосфорорганическое АХЭС; применяют для инстилляций в конъюнктивальный мешок глаза в виде 0,01 % раствора (по 1 капле 2-3 раза в день).

Amiridinum выпускается в таблетках по 0,02 (20 мг) и в ампулах по 1 мл 0,5 % и 1,5 % растворов (5 и 15 мг).

*Pilocarpini hydrochloridum - гидрохлорид алкалоида пилокарпина.

Âглазной практике применяют в виде 1-5 % растворов или 1-2 % мази, закладываемой за веко.

Lobelini hydrochloridum - гидрохлорид алкалоида лобелина. Выпускается в ампулах по 1 мл. 1 % раствора; вводится только внутривенно по 0,3-1 мл.

1.2. ХОЛИНОНЕГАТИВНЫЕ (АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА

Холинонегативные средства уменьшают или полностью устраняют влияние холинергических нервов на клетки и органы. Этот эффект может быть результатом их пресинаптического действия. Например, гемихолиний подавляет синтез и импульсное высвобождение АХ холинергическими нейронами, что делает невозможным влияние этих нейронов на иннервируемые ими клетки. Наиболее многочисленны и практически важны холинонегативные вещества, действующие посредством изменения свойств и функций постсинаптических М-ХР или Н-ХР. К таким ЛВ относятся М-холи- ноблокаторы, ганглиоблокаторы и курареподобные миорелаксанты.

Фармакология М-холиноблокаторов

К этой разновидности холинонегативных средств относятся вещества, способные блокировать М-ХР. Обладая отдаленным структурным сходством с АХ, они взаимодействуют с М-холинорецепторами, но не могут их активировать. Однако, занимая участок М-ХР, предназначенный для “приякоривания” молекул медиатора АХ, М-холиноблокаторы препятствуют взаимодействию АХ с М-ХР. В результате такой конкуренции за активный центр (участок связывания, “приякоривания”) М-холинорецепторов между молекулами М-холиноблокатора и молекулами АХ, последний не может активировать М-ХР клеток исполнительных органов. Передача импульсов с парасимпатических постганглионарных нейронов на клетки, которые ими иннервируются и имеют в постсинаптических мембранах М-ХР, оказывается

52

нарушенной (парасимпатолитическое действие). Нарушается также влияние симпатических постганглионарных нервов на потовые железы, клетки которых тоже имеют М-ХР. Функция холинергических синапсов, в постсинаптических клетках которых локализуются Н-ХР (синапсы в вегетативных ганглиях, нервно-мышечные синапсы скелетных мышц, синапсы на хромаффинных клетках надпочечников), при этом не изменяется.

Свойствами М-холиноблокаторов обладают алкалоиды некоторых растений семейства пасленовых: гиосциамин и атропин, выделяемые из красавки (Atropa belladonna), белены и дурмана; скополамин, содержащийся в мандрагоре (Scopolia carniolica) и дурмане. Атропиноподобные свойства обнаруживает платифиллин - алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphyllus) - и многочисленные синтетические вещества, из которых чаще других применяются метацин, ипратропия бромид и пирензепин (гастрозепин). Используются также содержащие гиосциамин и атропин галеновые препараты красавки - настойка, экстракты.

Уменьшая или устраняя влияние парасимпатических нервов на секреторные клетки, М-холиноблокаторы уменьшают слюноотделение, образование слезной жидкости, носоглоточного и бронхиального секрета, желудочного и кишечного сока. При этом уменьшается не только объем желудочного сока, но также его кислотность и переваривающая сила, что служит основанием для применения М-холиноблокаторов в качестве средств лечения язвенной болезни желудка и гиперацидных гастритов. Атропин и атропиноподобные вещества уменьшают потоотделение, что может сопровождаться повышением температуры тела.

Препятствуя влиянию парасимпатических нервов, М-холиноблокато- ры понижают тонус и расслабляют гладкие мышцы многих внутренних органов, особенно в случаях, когда эти мышцы находятся в состоянии спазма (спазмолитическое действие). Понижается тонус гладких мышц бронхов, желудка, кишечника, уменьшается его перистальтика. Снижается тонус мышц желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря. Спазмолитические свойства М-холиноблокаторов позволяют применять их при бронхоспастических состояниях, в частности для купирования приступов и ле- чения бронхиальной астмы, использовать при “язвенных болях”, являющихся следствием спазма небольших участков мышечного слоя желудка, при кишечной и печеночной колике, т.е. приступах острой боли, обусловленной спазмом мышц отдельных участков кишечника или желчного протока.

Действуя резорбтивно или местно (при инстилляции растворов в конъюнктивальный мешок глаза),М-холиноблокаторы вызывают расслабление круговой мышцы радужки и цилиарной мышцы. При этом наблюдается расширение зрачка (мидриаз) и устраняется его реакция на свет, повышается внутриглазное давление. К инстилляции растворов метацина или платифиллина гидротартрата прибегают при необходимости кратковременно (на несколько часов) расширить зрачок с целью диагностического обследования сетчатой оболочки глаза. Длительное (в течение 3-7 дней) расширение зрач- ка с целью обездвиживания (покоя) радужки при ее воспалении (ирите, иридоциклите) достигается инстилляцией 1 % раствора атропина сульфата. М- холиноблокаторы одновременно вызывают паралич аккомодации. Он обус-

53

ловлен невозможностью сокращения цилиарной мышцы (невозможностью аккомодации) ввиду устранения атропином влияния на нее цилиарного нерва. Это сопровождается расслаблением цилиарной мышцы и смещением ресничного тела в направлении от осевой линии глаза. При этом цинновы связки натягиваются и хрусталик, растягиваясь, уплощается, а глаз устанавливается на дальнюю точку ясного видения.

Уменьшая холинергическое влияние блуждающего нерва на сердце, М- холиноблокаторы вызывают тахикардию, ускоряют атриовентрикулярную проводимость, несколько повышают возбудимость миокарда.

Те М-холиноблокаторы, которые проникают через гематоэнцефалический барьер, блокируют М-ХР нейронов мозга и оказывают на ЦНС седативное и угнетающее действие. Оно наиболее выражено у скополамина и таких синтетических веществ как циклодол и амизил, которые по этому признаку обозначаются понятием “центральные холинолитики”. В связи с угнетающим их влиянием на базальные ганглии мозга (стрио-паллидарную систему) эти вещества устраняют явления дрожательного паралича (синдром паркинсонизма) и другие экстрапирамидные двигательные нарушения. Скополамин сильно угнетает ядра вестибулярного нерва (ядра Дейтерса), препятствуя их возбуждению при укачивании, и используется (обычно в виде комбинированного препарата “Аэрон”) для профилактики и лечения морской и воздушной болезни (синдром укачивания). Атропин менее сильно угнетает ЦНС, а в дозах, превышающих терапевтические, может возбуждать головной мозг, вызывая двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации (отсюда выражение “белены объелся”). Метацин, будучи ионизированным соединением, в мозг не проникает. Из-за плохой проницаемости он действует слабее атропина и менее продолжительно при инстилляции в конъюнктивальный мешок глаза, но по бронхорасширяющему и антисекреторному резорбтивному действию не уступает атропину. Оба действуют 6-8 часов,а атропин даже до 12 часов. Менее продолжительно резорбтивное и местное действие платифиллина (до 6 часов). Платифиллин оказывает меньшее влияние на функцию сердца и секреторные клетки, не вызывает тахикардии и сухости во рту, но эффективно расслабляет гладкие мышцы полых органов. Это обусловлено наличием у платифиллина, помимо М-холиноб- локирующих свойств, миотропной спазмолитической (прямого влияния на гладкие мышцы) и ганглиоблокирующей активности. Поэтому он расслабляет гладкие мышцы не только бронхов, органов ЖКТ, но также мочеточ- ников и сосудов, получающих исключительно симпатическую иннервацию.

Платифиллин сильнее блокирует М-ХР гладкомышечных клеток (имеет к ним большее сродство), чем М-ХР миокардиоцитов и секреторных клеток. Ипратропия бромид обнаруживает наивысшую активность в отношении М-ХР бронхов, что определяет его преимущественное применение при бронхоспастических состояниях. Напротив, пирензепин высоко аффинен к М1-ХР нейронов интрамуральных ганглиев желудка, иннервирующих главные и обкладочные клетки его слизистой оболочки. Поэтому пирензепин в дозах, существенно не влияющих на сердце, гладкие мышцы ЖКТ и бронхов, на слюнные железы, сильно (на 50-70 %) угнетает желудочную секрецию. С учетом этих особенностей действия осуществляется выбор М-холиноблокаторов при разных формах патологии.

54

Показания к применению

М-холиноблокаторы могут применяться: 1) для предоперационной подготовки к наркозу с целью подавления слюнообразования или бронхиальной секреции (перед интубацией трахеи) и профилактики рефлекторного бронхоспазма (метацин, атропин); 2) при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с целью подавления секреции желудочного сока и устранения язвенных болей (пирензепин, атропин; препараты, содержащие экстракты красавки); 3) для купирования печеночной, почечной или кишеч- ной колики (платифиллин, атропин, экстракт красавки); 4) при бронхоспазме (бронхиальная астма, бронхоспастический бронхит, токсический бронхоспазм) с целью расширения бронхов (платифиллин, ипратропия бромид); 5) для расширения зрачка с диагностической (платифиллин, метацин) или лечебной (атропин) целью; 6) при нарушении атриовентрикулярной проводимости и явлениях а-v-блокады (атропин); 7) при синдроме укачивания (скополамин, аэрон); 8) в качестве успокаивающего средства при невроти- ческих реакциях с тревогой и вегетоневрозах (амизил); 8) при синдроме паркинсонизма (циклодол).

Средства и препараты

*Atropini sulfas в ампулах по 1 мл 0,1 % раствора (1 мг). В глазной практике в виде 1 %-го раствора.

*Platyphyllini hydrotartras в табл. по 0,005(5 мг) и ампулах по 1 мл 0,2 % раствора (2 мг).

Methacinum в табл. по 0,002(2 мг) и ампулах по 1 мл 0,1 % раствора (1 мг). Pyrenzepinum (Gastrozepin) в табл. по 0,025 и порошок в оригинальных флаконах по 0,01; перед употреблением растворяется в 2 мл приданно-

го растворителя.

Ipratropii bromidum в табл. по 0,01 (10 мг) и в амп. по 1 мл 0,05 % раствора (0,5 мг). Под названием “Atrovent” выпускается в форме аэрозоля для ингаляций (в одной дозе 0,02 мг).

Extractum Belladonnae spissum (siccum). Входит в состав таблеток “Becarbonum” (с натрия гидрокарбонатом) и “Bellasthesinum” (с анестезином), которые назначаются при язвенных болях, повышенной кислотности желудочного сока, кишечной колике.

Scopolamini hydrobromidum в составе таблеток “Аэрон” (“Aeronum”) применяют для профилактики и купирования синдрома укачивания.

Фармакология ганглиоблокаторов

Ганглиоблокаторы - вещества, нарушающие холинергическую передачу в вегетативных ганглиях, т.е. передачу импульсов с прена постганглионарные нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев. Такими свойствами обладают бензогексоний, пентамин, пирилен и другие. Нарушение межнейронной передачи в вегетативных ганглиях эти вещества вызывают, неконкурентно блокируя Н-ХР постганглионарных нейронов. В момент, когда высвобожденный импульсом из аксона пресинаптического нейрона АХ активирует Н-ХР, в результате чего открываются внутренние натрий-проводящие каналы рецепторов, молекулы ганглиоблокаторов входят в открытые каналы и делают их неспособными проводить ионы. Ввиду этого становится невозможной депо-

55

ляризация (генерация ВПСП) постганглионарных нейронов и их возбуждение (генерация ПД). Некоторые ганглиоблокаторы (триметофан) конкурентно блокируют Н-ХР нервных клеток вегетативных ганглиев. В нетоксических дозах ганглиоблокаторы не блокируют Н-ХР скелетных мышц, но устраняют влияние АХ на хромаффинные клетки надпочечников и каротидных телец.

Все применяемые ныне ганглиоблокаторы почти в равной степени блокируют передачу импульсов в парасимпатических и симпатических ганглиях. Поэтому функцию органов, получающих симпатическую и парасимпатическую антагонистическую иннервацию (напр. гладких мышц кишечника, бронхов), ганглиоблокаторы изменяют не сильно. Преобладают все же эффекты блокады парасимпати- ческих ганглиев: несколько снижается секреция слюны, желудочного сока, угнетается перистальтика кишечника, может возникать мидриаз, повышение внутриглазного давления. Значительно более существенно ганглиоблокаторы изменяют функцию органов, иннервируемых только одним типом вегетативных нервов (сосуды кожи, мезентериальные сосуды, гладкие мышцы мочеточников, получающие исключительно симпатическую иннервацию). Нарушая проведение сосудосуживающих импульсов через симпатические ганглии к гладким мышцам артерий и артериол ганглиоблокаторы вызывают их расширение, снижают общее периферическое сопротивление (ОПС) сосудов току крови и понижают САД. Аналогично они действуют на вены и венулы. В результате снижается центральное венозное давление (ЦВД) и уменьшается венозный возврат крови в правое предсердие (сердце). Это ведет к уменьшению кровенаполнения сосудов малого (легочного) круга кровообращения, а также уменьшению заполнения левого сердца. В результате снижается ударный объем сердца и минутный объем кровотока (МОК).

Поскольку ганглиоблокаторы снижают как ОПС, так и МОК, они существенно понижают САД, что делает целесообразным их применение при артериальных гипертензиях, например при гипертонической болезни. Однако длительное применение ганглиоблокаторов при этом хроническом заболевании ограничивается тем, чт к ним сравнительно быстро развивается привыкание, они вызывают множество побочных эффектов, обусловленных блокадой парасимпатических ганглиев; многие из них действуют недостаточно продолжительно (пентамин около 4-ех часов) при внутримышечном введении, а в желудочно-кишечном тракте плохо всасываются. Поэтому ганглиоблокаторы предпочтительно использовать в случаях, когда можно ограничиться однократным или непродолжительным их назначением, например, при гипертоническом кризе - внезапном повышении САД на фоне имеющейся артериальной гипертонии.

Показания к применению:

1. при нарушениях местного кровообращения с целью устранения артериального и артериолярного спазма (эндартериит, болезнь Рейно); 2. при гипертони- ческой болезни для купирования гипертонического криза; 3. при остром отеке легких с целью уменьшения венозного возврата и кровенаполнения малого круга кровообращения (пентамин); 4. для регулируемой гипотонии ( пентамин капельно в/в) с целью уменьшения кровоточивости операционной раны (часто при нейрохирургических вмешательствах); 5. при почечной и печеночной колике.

Средства и препараты.

*Pentaminum (Azamethonii bromidum)- в ампулах по 1 и 2 мл 5 % раствора.

56

Фармакология курареподобных миорелаксантов.

Миорелаксантами называют вещества, вызывающие расслабление скелетных мышц. Миорелаксация может быть результатом угнетения супраспинальных и спинномозговых физиологических механизмов поддержания мышечного тонуса (см. транквилизаторы, снотворные, наркозные ср-ва). Курареподобные средства являются, как правило, ионизированными веществами не проникающими в мозг и расслабляют скелетные мышцы, действуя на эфферентную их иннервацию. Подобно кураре они нарушают нервно-мышечную передачу с двигательных нервов на скелетные мышцы.

Слово “кураре” фонетически воспроизводит название экстрактов из некоторых растений рода Strychnos и Chondrodendron, которые индейцы Южной Америки издавна использовали в качестве стрельного яда. Уже первые исследования кураре (Клод Бернар, 1856; Е.В.Пеликан) показали, что этот яд не действует ни на двигательный нерв (сохраняется его возбудимость), ни на скелетную мышцу (сохраняется ее сократимость), но делает невозможной передачу возбуждения с нерва на мышцу. Действующее начало одного из видов кураре (тубокураре) - d-тубокура- рин - имеет сложное строение, но “скелет” молекулы составляют 2 четвертичных атома азота, соединенных цепочкой из 10-ти других атомов, т.е. отстоящие друг от друга на 1,4-1,5 нм. Синтез построенных по такой схеме соединений показал, что все они обладают курареподобной активностью. Однако механизмы, лежащие в основе действия синтетических курареподобных веществ, оказались не идентич- ными, хотя совпадающими в главном - в блокаде нервно-мышечного проведения.

Большинство курареподобных веществ - d-тубокурарин, панкуроний, пипекурия бромид и др. - при внутривенном медленном введении расслабляют мышцы в определенной последовательности: сначала расслабляются мышцы шеи, затем конечностей, туловища и, наконец, дыхательные мышцы - межреберные и диафрагма. Поскольку высокие дозы этих веществ выключают дыхание, они вводятся только при возможности своевременного перехода на искусственное аппаратное дыхание. Мышечно-расслабляющий их эффект продолжается 30-50 мин. Он может быть устранен введением антихолинэстеразных средств, например прозерина,

èнапротив, усиливается наркозными веществами (эфир, фторотан, барбитураты)

èсолями магния. Эти миорелаксанты нарушают нервно-мышечную передачу в скелетных мышцах, конкурентно блокируя Н-ХР постсинаптических мембран (концевых пластинок) мышечных клеток. Взаимодействия с участком связывания АХ в Н-ХР, но не активируя их, названные курареподобные вещества экранируют Н- ХР, препятствуя взаимодействию с ними медиатора АХ. Хотя импульсное высвобождение АХ аксонами мотонейронов не нарушается, высвобожденный в синаптическую щель медиатор не может активировать Н-ХР, что делает невозможной генерацию потенциалов концевой пластинки (ПКП), ПД и сокращение мышечных волокон; мышца расслабляется. Поскольку такие миорелаксанты препятствуют деполяризации концевых пластинок (генерации ПКП),вызываемой медиатором, их называют антидеполяризующими курареподобными средствами. Искусственно увеличивая концентрацию АХ в нервно-мышечных синапсах назначением прозерина, возможно повысить вероятность взаимодействия молекул АХ с Н-ХР и восстановить нарушенную антидеполяризующими миорелаксантами нервно-мышечную проводимость.

Другие миорелаксанты (например, дитилин) при внутривенном введении

57

вначале вызывают фибрилляцию мышц (беспорядочное сокращение волокон скелетных мышц) и только потом расслабление. Их действие продолжается 5-20 мин и не только не устраняется, но усиливается и может пролонгироваться антихолинэстеразными средствами.

Дитилин структурно более близок АХ (рис. 6, е), чем “утяжеленные” молекулы антидеполяризующих релаксантов. Поэтому он действует подобно медиатору: взаимодействуя с Н-ХР и активируя их, дитилин вызывает деполяризацию концевых пластинок (ПКП) и сокращения мышечных волокон (фибрилляции). В отли- чие от АХ, который в течение нескольких мс гидролизуется ацетилхолинэстеразой, дитилин гидролизуется очень медленно (в течение минут). Вызываемая дитилином деполяризация мышечных волокон оказывается затяжной (стойкой). Пока концевые пластинки деполяризованы и не вернулись в исходное (поляризованное) состояние они оказываются не чувствительными (рефрактерными) к воздействию порций АХ, высвобождаемых из аксонов двигательных нейронов в синаптические щели каждым последующим импульсом. Обусловленное таким способом нарушение нервно-мышечной передачи сопровождается расслаблением мышц. Прозерин является синергистом деполяризующих миорелаксантов, поскольку с их деполяризующим эффектом суммируется деполяризующий эффект АХ, концентрация которого в синаптической щели увеличивается антихолинэстеразными средствами.

В больших дозах деполяризующие миорелаксанты могут блокировать ионные каналы Н-ХР скелетных мышц, вызывая необычно длительную недеполяризационную (“вторую”) фазу нервно-мышечного блока.

Используемые в анестезиологии курареподобные средства не всасываются в ЖКТ и медленно всасываются из толщи мышц. Их вводят внутривенно в дозах (мг/кг массы тела), достаточных для расслабления всех мышц кроме дыхательных или в дозах, расслабляющих и дыхательные мышцы. Они обладают высокой избирательностью действия, но некоторые могут блокировать Н-ХР вегетативных ганглиев (тубокурарин) и понижать САД, или М-ХР сердца (панкуроний) и вызывать тахикардию. Тубокурарин высвобождает гистамин из тучных клеток, с чем связывают его бронхоспастическое и гипотензивное действие. Дитилин иногда вызывает аритмии сердца и мышечные боли в пострелаксационном периоде. Они обусловлены избыточным выходом ионов калия из мышц при их деполяризации дитилином.

Показания к применению.

Курареподобные миорелаксанты используются в анестезиологии: 1. для облегчения интубации при необходимости проведения интубационного наркоза (с целью расслабления голосовых связок); 2. для усиления действия ингаляционных наркозных средств; 3. для выключения естественного дыхания (при операциях на органах грудной полости); 4. для устранения судорог при столбняке (в условиях искусственного дыхания).

Средства и препараты.

*Arduanum (Pipecuronii bromidum) - четвертичное производное андростана. Выпускается в ампулах по 4 мг порошка перед употреблением растворяемого в 4 мл придаваемого растворителя. Вводится внутривенно из расчета 0,04-0,06 мг/ кг массы тела.

Dithylinum (Suxamethonii chloridum, Lystenonum, Myo-Relaxin) - в ампулах по 5 и 10 мл 2 % раствора. Вводят внутривенно из расчета 1,5-2 мг/кг (0,75-1 мл 2 % раствора на каждые 10 кг веса тела).

58

2. СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКУЮ ИННЕРВАЦИЮ ОРГАНОВ

Адренергическая иннервация исполнительных органов осуществляется постганглионарными симпатическими нейронами, химическим передатчи- ком (медиатором) которых является норадреналин. Аксоны этих нейронов имеют множественные варикозные расширения ( рис. 7) образующие синапсы с клетками иннервируемых органов.

В адренергическом синапсе, как и в любом другом, различают пресинапс (здесь - варикоза терминали) и постсинапс (иннервируемая клетка: мышечная, нервная, секреторная, инкреторная), которые разделены синапти- ческой щелью. Последняя является частью межклеточного пространства, ограниченного пре- и постсинаптической мембранами. В пресинапсе завершается синтез медиатора норадреналина. Он синтезируется в 4 стадии при участии четырех ферментов (рис. 7). Стадии, ведущие к образованию дофамина, осуществляются в цитоплазме адренергических нейронов, но образующийся дофамин активно транспортируется в синаптические пузырьки (везикулы), где дофамин-β-оксидаза превращает его в норадреналин. Синтезированный норадреналин запасается в везикулах в форме комплексов с белком и АТФ. Емкость внутривезикулярного депо норадреналина ограни- чена и, когда везикулы насыщаются медиатором, часть его диффундирует в цитоплазму, образуя вневезикулярное депо, где норадреналин находится тоже в комплексе с белками, но менее прочном. При чрезмерном синтезе медиатора и насыщении всех мест его депонирования избыток образующегося норадреналина разрушается моноаминоксидазой (МАО) - ферментом, осуществляющим окислительное дезаминирование норадреналина.

Достигающие терминалей адренергических аксонов нервные импульсы (потенциалы действия) высвобождают в присутствии Са2+ запасенный в везикулах медиатор механизмом экзоцитоза. Каждый импульс высвобождает в синаптическую щель содержимое нескольких пузырьков. Количество опорожняемых везикул в значительной степени зависит от того как быстро концентрация норадреналина в синаптической щели достигает предела, при которой медиатор может активировать пресинаптические альфа2-адреноре- цепторы в терминалях адренергических аксонов (Табл. 6), что по механизму отрицательной обратной связи уменьшает импульсное высвобождение норадреналина (см. табл. 6).

Запасенный во вневезикулярном депо норадреналин не высвобождается нервным импульсом и может служить источником пополнения запасов медиатора для вновь образующихся (взамен “использованных”) синапти- ческих везикул. Скорость синтеза и количество запасенного в терминалях норадреналина обеспечивает передачу нервных импульсов без заметного истощения запасов медиатора в течение нескольких часов даже при высоких частотах раздражения симпатического нерва. Это обеспечивается не только синтезом, но и процессом обратного захвата (возврата) медиатора. Суть процесса в том, что около 80 % высвобождаемого нервным импульсом норадреналина, переносится из синаптической щели посредством находящейся в пресинаптической мембране транслоказы норадреналина

59