Фармакология

работа которого снижена адреноблокатором, оказывается достаточной и гипоксия миокарда устраняется (или не развивается). Иначе говоря, несоответствие между потребностью в кислороде и его доставкой бета-адреноблокаторы устраняют, снижая потребность миокарда в кислороде. Антиангинальный эффект этих веществ наблюдается при достаточно длительном применении; возможно назначение их курсами по 5-6 недель с 1-2 месячными перерывами. Отмена бета-адреноблокато- ров должна производиться постепенно с целью предупреждения возможного обострения ангинозного синдрома при резкой отмене препарата. Бета-адреноблокаторы, как антиангинальные средства, следует назначать осторожно больным с сопутствующими явлениями сердечной недостаточности (снижают силу сердечных сокращений), с нарушениями внутрисердечной проводимости или склонностью к бронхоспазмам.

2.3.АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА, УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ ОСКК И СНИЖАЮЩИЕ ПОТРЕБНОСТЬ МИОКАРДА В КИСЛОРОДЕ

К этой группе относятся органические нитраты, блокаторы медленных Саканалов, молсидомин. Тринитроглицерин (эфир азотной кислоты и глицерина), выпускается под коммерческим названием “нитроглицерин” в таблетках, капсулах, в виде спиртового 1 % раствора. Все эти формы нитроглицерина применяются сублингвально (капсулы раздавливаются зубами) поскольку через слизистую оболочку полости рта нитроглицерин всасывается быстрее, чем через слизистую желудка или кишечника. При сублингвальном применении эффект нитроглицерина развивается через 1-5 мин. и продолжается 30-40 мин. Поэтому эти лекарственные формы нитроглицерина используются для купирования стенокардии. Высокая эффективность нитроглицерина при стенокардии обусловлена многокомпонентностью его действия. Во-первых, имитируя действие эндотелиального релаксирующего фактора (см. 1.3.), нитроглицерин расширяет коронарные сосуды и увели- чивает ОСКК. Особенно интенсивно расширяются артериолы подэндокардиального слоя миокарда ( наименее кровоснабжаемой его зоны). Однако антиангинальный эффект нитроглицерина выражен лучше при внутривенном, чем при введении в коронарный синус или коронарные артерии. Это значит, что коронарорасширяющее действие не является главным в антиангинальном эффекте нитроглицерина. Считается, что важнейшим его свойством является снижение пред- и пост-нагруз- ки на сердце. Будучи мощным венодилататором, нитроглицерин сильно понижает давление в полых венах и уменьшает венозный возврат крови к сердцу. Это сопровождается меньшим кровенаполнением полостей сердца в период диастолы и ведет к уменьшению ударного объема и МОК, т.е. снижает выполняемую сердцем работу и уменьшает потребность миокарда в кислороде. Пост-нагруз- ка уменьшается нитроглицерином потому, что он расширяет артериолы большого круга кровообращения и снижает ОПС. Уменьшение сопротивления току крови делает возможным опорожнение полостей сердца в фазу систолы при меньшем напряжении миокарда и ведет к уменьшению потребности его в кислороде. При сниженной потребности сердца в кислороде имеющийся уровень его кровоснабжения оказывается достаточным, и гипоксия миокарда устраняется.

130

Высокая антиангинальная активность нитроглицерина, но кратковременность его действия, побудили к разработке таких его лекарственных форм, из которых нитроглицерин мог бы постепенно и длительно всасываться, поддерживая необходимый уровень в крови в течение нескольких часов. К препаратам нитроглицерина с пролонгированным действием относятся Tab. “Nitrong”, Tab. “Sustaс”, пленки “Trinitrolong”. Сустак представляет собой двухслойную таблетку, принимаемую внутрь. Наружный ее слой быстро растворяется в желудочном соке и содержащийся в нем нитроглицерин обеспечивает антиангинальный эффект уже через 10-15 мин. Из внутреннего слоя таблетки микрокапсулированный нитроглицерин освобождается медленно и обеспечивает действие продолжительностью 4-6 час. Такую же быстроту и продолжительность действия обеспечивают полимерные пленки (“Тринитролонг”), пропитанные нитроглицерином и помещаемые на десне. Таблетки “Нитронг” назначаются внутрь. Действие содержащегося в них нитроглицерина развивается через 2-3 часа, но продолжается 8-12 часов. Нитронг применяется исключительно при хронической коронарной недостаточности и не пригоден для купирования стенокардии. По тем же показаниям используется нитросорбид — динитрат D-сорбида (моносахарид). Частым осложнением от применения препаратов нитроглицерина и др. нитратов является сильная головная боль, связанная с расширением сосудов (особенно венозных) мозга, реже наблюдается рефлекторная тахикардия, обусловленная снижением САД. Умеренные головные боли после приема препаратов нитроглицерина не являются противопоказаниями к его применению, т. к. через 1-2 недели систематического их употребления не возникают (феномен привыкания).

Антиангинальное действие блокаторов п/з Са-каналов (верапамил, нифедипин) обусловлено тем, что они препятствуют поступлению ионов Са из межклеточных пространств как внутрь ГМК артериальных сосудов, так и внутрь миокардиоцитов. Снижение внутриклеточной концентрации Са2+ в миокардиоцитах ведет к уменьшению силы сокращений сердца и уменьшению потребности его в кислороде. Расширение артериальных сосудов большого круга кровообращения и снижение ОПС уменьшают постнагрузку на сердце и тоже понижает потребность миокарда в кислороде. Эти вещества расслабляют также гладкие мышцы коронарных артерий, что увеличивает ОСКК. Сумма этих свойств делает блокаторы Са-каналов эффективными антиангинальными средствами. Верапамил внутрь используют для профилактики приступов стенокардии курсами от 2 до 6 недель, назначая ежедневно 3-4 раза. Внутривенно его вводят для купирования приступов стенокардии, как противоаритмическое и гипотензивное средство.

В отличие от органических нитратов и блокаторов Са-каналов молсидомин (Molsidominum) не расширяет коронарных артерий, но улучшает коллатеральный кровоток. Являясь мощным венодилататором, снижающим центральное венозное давление и диастолическое наполнение, молсидомин уменьшает преднагрузку на сердце и МОК, т.е. снижает работу сердца и его потребность в кислороде. Он уменьшает агрегацию тромбоцитов. При сублингвальном введении антиангинальный эффект молсидомина развивается через 10 минут, а продолжительность действия 6-8 часов. Его часто комбинируют с бета-адреноблокаторами.

131

Средства и препараты.

*Nitroglycerinum - взрывающаяся жидкость. Выпускается в табл. по 0,0005 (0,5 мг). Под названием Nitroglycerinum solutum (1 % раствор в спирте) используется на кусочке сахара (2-3 капли) под язык. Масляный 1 % раствор выпускается в капсулах и содержит 0,5 или 1 мг нитроглицерина. Предназначенный для в/в введения Perlinganit представляет собою 0,1 % раствор нитроглицерина в 5 %-ом растворе глюкозы. Выпускается в амп. по 10 мл (10 мг вещества). Перед употреблением амп. раствор разводится в 10 раз и полученный 0,01 % раствор вводится в/в капельно с начальной скоростью 1 мл (20 капель) в 4 минуты.

*Tab. “Sustac” - в упаковке по 25 таблеток, содержащих по 2,6 мг (Sustacmite) или 6,4 мг (Sustac-forte) нитроглицерина; Trinitrolong (пленка, содержащая 0,001 и 0,002) и Nitrong— табл. микрокапсулированного нитроглицерина (2,6 или 6,5 мг в табл.); все обладают продленным действием.

Nitrosorbidum (Isosorbidi dinitras) в табл. по 0,005 и 0,01 (5 и 10 мг). Molsidominum (Sidnopharm, Corvaton) в табл. по 0,002 (2 мг). Nifedipinum ( Corinfar) в табл. или драже, содержащих 0,01 (10 мг).

*Verapamilum (Isoptin) â òàáë. ïî 0,04 è 0,08 (40 è 80 ìã), â àìï. ïî 2 ìë 0,25

%раствора (5 мг/амп).

3.АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Êантигипертензивным относятся многочисленные средства, понижающие системное артериальное давление (САД) и применяемые для фармакотерапии гипертонической болезни и симптоматических артериальных гипертензий. Уровень САД может снижаться антигипертензивными средствами как в результате уменьшения сердечного выброса (МОК), так и вследствие понижения общего периферического сопротивления сосудов (ОПС) току крови (рис. 14). ОПС, в свою очередь, зависит от уровня миогенного (собственного) тонуса, изменяемого рядом гуморальных факторов (адреналин, ангиотензин, вазопрессин, брадикинин и др.) и интенсивности влияний симпатической нервной системы, определяющей нейрогенный тонус сосудов. Отсюда подразделение средств, снижающих преимущественно ОПС, на нейротропные и миотропные антигипертензивные средства.

3.1.ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ

НЕЙРОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

Снижение САД посредством понижения нейрогенного тонуса сосудов и ОПС вызывают вещества, угнетающие сосудодвигательный центр, а также ганглиоблокаторы(см.), симпатолитики (см.) и альфа-адреноблокаторы (см.), нарушающие на разных уровнях симпатической системы проведение к сосудам сосудосуживающих импульсов.

Метилдофа и клофелин являются важнейшими средствами, понижающими САД в результате угнетения сосудодвигательного центра. Их введение в позвоночную артерию животным вызывает более выраженную гипо-

132

венозный

увеличение

реабсорбция ионов

Na+, задержка

альдостерон

возврат

ÎÖÏ

воды в организме

+

+

диастолическое

наполнение

уд. объем сердца

ñèëà

ÌÎÊ

сокращений

+

частота сокращений

адреналин

ангиотензин II

+

+ +

ÏÄÏ

+

ÑÀÄ

миогенный

ÏÃÅ

ангиотензин I

тонус сосудов

–

–

+

брадикинин

ангиотензиноген

ÎÏÑ

нейрогенный

гипоксия

почек и ю-г.

ренин

тонус сосудов

клеток

+

+

СИМПАТО-А ДРЕНАЛОВАЯ СИСТЕМА

133

Рис.14. Схема регуляции системного артериального давления (САД). МОКминутный объем кровотока, ОПСобщее периферическое сопротивление (сосудов), ОЦПобъем циркулирующей плазмы, ПДП - пептидил-дипептидаза (ангиотензинконвертирующий фермент). Стрелкизависимость или влияние (см. текст).

тензию, чем введение в вену. Как адреномиметик, воздействующий на α2- АР гладких мышц сосудов, клофелин тотчас после введения повышает САД и только поступив в мозг через 2-4 часа вызывает гипотензию, обусловленную угнетением функции нейронов сосудодвигательного центра и соответствующим снижением частоты импульсации в эфферентных симпатических нервах. Угнетение сосудодвигательного центра обусловлено активацией клофелином α2-АР нейронов солитарного тракта, которые через тормозные интернейроны снижают функцию сосудодвигательного центра, а непосредственно возбуждают центры блуждающего нерва. Таким образом клофелин уменьшает и ОПС, и МОК, чем объясняется его мощное гипотензивное действие. Метилдофа снижает САД тоже через 4-6 часов, которые необходимы для поступления вещества в мозг и превращения его под влиянием ДОФАдекарбоксилазы в α-метил-норадреналин - “ложный медиатор”, действующий на нервные клетки ядра солитарного тракта подобно клофелину. Оба препарата хорошо всасываются в ЖКТ. Гипотензивное действие клофелина продолжается до 8 часов, метилдофы - от 12 до 24 часов. Оба препарата замедляют частоту сокращений сердца и уменьшают МОК. В отличие от клофелина метилдофа расширяет почечные сосуды и, устраняя гипоксию почек, уменьшает ренин-ангиотензиновые влияния - один из важнейших механизмов поддержания стойкой гипертензии. Клофелин при внутривенном введении может вызывать ортостатический коллапс. Отменять клофелин необходимо постепенно во избежание “синдрома отдачи”, т.е. резкого подъема САД после его отмены. Как клофелин, так и метилдофа угнетают ЦНС, вызывая вялость, сонливость, иногда депрессию.

Ганглиоблокаторы используются в настоящее время для купирования гипертонического криза. Из-за многочисленных побочных эффектов, связанных с блокадой парасимпатических ганглиев, возможности ортостати- ческой гипотензии и быстрого развития привыкания, ганглиоблокаторы мало пригодны для длительного применения при гипертонической болезни. Антигипертензивный эффект симпатолитиков (резерпин, октадин) обусловлен главным образом угнетением симпатических влияний на сосуды и снижением ОПС. Однако эти вещества устраняют также симпатические влияния на сердце и уменьшают МОК. Действуя на оба механизма поддержания САД, октадин и резерпин обладают мощным и продолжительным, хотя и медленно развивающимся антигипертензивным действием. Они находят применение в лечении гипертонической болезни. По этому показанию используется празозин, избирательно блокирующий постсинаптические α1-АР ГМК резистивных сосудов. Его эффект при внутреннем применении развивается через 3-4 часа и продолжается около 10 часов. Неизбирательно действующие блокаторы α1- è α2-АР (фентоламин) и дроперидол используются только для купирования гипертонических кризов и при отеке легких (см. гл. 3, разд. 2.2).

134

3.2.ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ, ПОНИЖАЮЩИХ МИОГЕННЫЙ ТОНУС СОСУДОВ

В табл. 15 представлены артериолярные вазодилататоры, расширяющие преимущественно артериолы и мелкие артерии (резистивные сосуды), понижающие ОПС и САД. Ввиду кратковременности действия (1,5-3 часа) магния сульфат и дибазол используют преимущественно при купировании гипертонических кризов. Продолжительность действия папаверина и ношпы - до 4-х часов, нифедипин действует до 6 часов. Наиболее продолжительно действие апрессина (более 12 часов), который находит широкое применение в лечении гипертонической болезни. Основным недостатком этих средств, как антигипертензивных, являются обусловленная снижением САД компенсаторная тахикардия и увеличение МОК, нивелирующие их сосудорасширяющий эффект. Нитропруссид натрия, расширяющий и артериолы, и венулы (табл. 15), не увеличивает сердечного выброса, поскольку уменьшается венозный возврат к сердцу ( из-за расширения венозных емкостных сосудов), но тоже вызывает тахикардию. Его вводят в/в, капельно или струйно, для купирования гипертонических кризов (действует 15 мин.) и при отеке легких.

Собственный (миогенный) тонус артериолярных сосудов может существенно понижаться веществами, которые препятствуют или затрудняют влияние на ГМК сосудов эндогенных вазоконстрикторов. К числу таких принадлежат антагонисты ангиотензина и активаторы калиевых каналов. Последние, в частности миноксидил, применяют при тяжелых формах гипертонической болезни, устойчивых к другим антигипертензивным средствам.

3.3. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-КОНВЕРТИРУЮЩЕГО ЭНЗИМА И БЛОКАТОРЫ АНГИОТЕНЗИНОВЫХ-1 РЕЦЕПТОРОВ

Известны пептидные и непептидные конкурентные блокаторы ангиотензиновых (АТ1) рецепторов. Непептидный их блокатор лозартан в дозах 50-100 мг/ сутки существенно снижает САД. При регулярном приеме лозартан может кумулировать и его антигипертензивное действие может сохраняться до 24 часов, хотя период полувыведения не превышает 2-ух часов. Лозартан устраняет и другие эффекты ангиотензина, в том числе высвобождение альдостерона, вызываемое активацией ренин-ангиотензиновой системы. Поскольку это уменьшает задержку Na+ в организме и сопровождается уменьшением ОЦП, лозартан снижает САД также и за счет уменьшения МОК, о чем свидетельствует его способность понижать не только диастолическое, но и систолическое АД. Сходно с лозартаном действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.

Под названием ангиотензин-превращающего энзима (ангиотензин-конверта- зы) первоначально был описан фермент, который отщепляет от декапептида анги- отензина-1 два С-концевых аминокислотных остатка, превращая ангиотензин-1, лишенный биологической активности, в ангиотензин-11 (см. 1.2). Позже обнаружилось, что тот же энзим отщепляет по 2 аминокислотных остатка от С-конца брадикинина, разрушая его до неактивных “малых пептидов”. Поэтому фермент называют также пептидил-дипептидазой (ПДП).

Каптоприл, эналаприл, лизиноприл и другие ингибиторы этого фермента, с

135

одной стороны, препятствуют образованию ангиотензина-II, вызывающего сужение сосудов, с другой стороны, препятствуют разрушению брадикинина, который, усиливая образование PGI2 è PGE2, оказывает косвенное сосудорасширяющее действие. Таким образом, ингибиторы этого фермента снижают САД, уменьшая, прежде всего, миогенный тонус артериол и ОПС сосудов. Вместе с тем пониженное образование ангиотензина-II ведет к снижению инкреции альдостерона, уменьшает задержку натрия и воды в организме и в конечном итоге снижает МОК (рис. 14). МОК снижается и потому, что брадикинин, накапливающийся в почках в связи с уменьшенным его разрушением, увеличивает почечный кровоток и фильтрацию Na+, а также уменьшает реабсорбцию Na+ в канальцах, усиливая выведение солей Na с мочой.

Каптоприл (тензиомин) хорошо всасывается в ЖКТ. Его гипотензивный эффект развивается через 30-60 мин. и сохраняется 6-8 часов. Эналаприл действует аналогично, но более активен и не вызывает агранулоцитоза. Однако эналаприл обладает ототоксическим действием и может вызвать частичную потерю слуха.

3.4. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ САД ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПОСРЕДСТВОМ УМЕНЬШЕНИЯ МОК

К таким средствам относятся β-адреноблокаторы (анаприлин, атенолол, небиволол ) и салуретики - вещества, способствующие выделению солей и воды из организма (гидрохлоротиазид, спиронолактон).

Уменьшая влияние симпатических нервов на сердце, β-адреноблокаторы уменьшают МОК и параллельно снижению выброса (на 2-3-ие сутки назначения анаприлина) снижается САД. Однако однонаправленное изменение обоих параметров наблюдается в течение 3-4 недель систематического приема β-адренобло- катора. В последующем САД остается сниженным, хотя МОК нарастает. Это озна- чает, что со временем другой механизм становится ведущим в антигипертензивном эффекте адреноблокаторов. Таким механизмом является блокада β1-адреноре- цепторов юкстагломерулярных клеток, поскольку известно, что симпато-адрена- ловая их стимуляция сопровождается избыточным выделением ренина. Уменьшая выброс ренина, β-адреноблокаторы снижают образование АТ-II и ОПС сосудов (см. рис. 14).

Общим свойством всех салуретиков является подавление реабсорбции ионов натрия в канальцах почек, что сопровождается усиленным выведением солей натрия и изоосмотических количеств воды с мочой. Вызываемое салуретиками уменьшение объема внеклеточной жидкости и циркулирующей плазмы (ОЦП), снижает сердечный выброс и ведет к понижению САД. Однако сердечный выброс вскоре восстанавливается, но начинает снижаться ОПС и параллельно с ним уменьшается САД. Снижение ОПС обусловлено удалением ионов натрия из организма, в результате чего салуретики снижают внеклеточную их концентрацию. Это облегчает работу Na-К-насоса и снижает концентрацию натрия внутри ГМК сосудов, что сопровождается увеличением мембранного потенциала (гиперполяризацией) ГМК и делает их менее чувствительными к сосудосуживающим гуморальным и нервным влияниям. Антигипертензивный эффект салуретиков развивается медленно, на 2-3-

136

ие сутки, а после их отмены САД быстро повышается. Однако эти вещества усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных средств с иным механизмом антигипертензивного действия.

3.5. ПРИНЦИПЫ КОМБИНИРОВАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ

Антигипертензивный эффект любого средства со временем уменьшается. Привыкание к ним обусловлено задержкой Na+ и воды, которая является следствием усиленной секреции ренина. Выброс ренина при назначении клофелина, симпатолитиков и миотропных спазмолитиков происходит изза уменьшения ОПС и перфузионного давления в сосудах почек; а при использовани β-адреноблокаторов - ввиду увеличения сопротивления почечных сосудов и гипоксии почек. Поэтому комбинированное применение антигипертензивных средств с разным механизмом действия является способом преодоления привыкания к этим средствам и основой современной фармакотерапии артериальных гипертензий. Рассчитывая на взаимное усиление антигипертензивного эффекта, можно комбинировать гипотензивные средства принадлежащие к одной или разным группам. При гиперкинетической форме гипертонической болезни часто комбинируют бета-адреноблокаторы и салуретики, снижающие МОК разными путями. Из числа веществ, снижающих ОПС, применяют комбинации резерпина и нифедипина, клофелина и каптоприла. Наконец, используют комбинации, один компонент которых уменьшает МОК, а другой (другие) - ОПС (напр., гидрохлоротиазид и резерпин). Некоторые такие комбинации антигипертензивных средств выпускаются в виде готовых лекарственных форм. Примером могут служить комбинации, содержащие гидрохлоротиазид, резерпин и апрессин (или дигидролазин), с коммерческими названиями трирезид, адельфан; комбинация резерпина (симпатолитик), дигидроэргокристина (альфа-адреноблокатор) и бринальдикса (салуретик), выпускается под названием Brinerdin, Crystepin.

Средства и препараты.

Clophelinum (Clonidini hydrochloridum, Hemiton) в табл. по 0,000075 (0,075 мг) и 0,00015 (0,15 мг), в амп. по 1 мл 0,01 % раствора (0,1 мг).

Methyldopa (Dopegit) â òàáë. ïî 0,25 (250 ìã).

Apressinum (Hydrаlasini hуdrochloridum) в табл., покрытых оболочкой, и драже по 0,01 и 0,025.

Minoxydilum в табл. по 0,005; суточная доза наращивается от 2,5 мг до 25 мг. Natrii nitroprussidum (Nipridum) применяют при гипертонических кризах и отеке легких. Выпускается в амп., содержащих 0,05 (50 мг) лиофилизированного краснокоричневого порошка, растворяемого в 2 мл придаваемого растворителя (5 % раствор глюкозы). Для капельного введения этот раствор дополнительно разводят в

250-500мл 5 % раствора глюкозы.

Captoprilum (Capoten,Tensiomin) â òàáë. ïî 0,025; 0,05 è 0,1 (25, 50 è 100 ìã). *Enàlaprilum (Renitek) â òàáë. ïî 0,005 (5 ìã), 0,01 è 0,02 (10 è 20 ìã). *Hydrochlorothiazidum (Dichlothiazidum, Hypothiazid) â òàáë. ïî 0,025 è 0,1

(25 и 100 мг). Под названием липразид выпускаются таблетки, содержащие гидрохлортиазид (12,5 мг) и лизиноприл (10 или 20 мг).

Losartan (Cozaar) в капсулах по 0,05 (50 мг).

137

4. СЕРДЕЧНЫЕ СРЕДСТВА

Выполняя функцию насоса, сердце взрослого человека перекачивает из венозной в артериальную систему за минуту около 6 л крови. Такой минутный объем кровотока (МОК) обеспечивает потребности всех тканей и органов в кислороде, энергетических и пластических материалах, а также удаление из тканей конечных продуктов обмена веществ. Существенное уменьшение МОК ведет к недостаточ- ности кровообращения, которая проявляется одышкой, синюхой, отеками и др. симптомами. В основе недостаточности кровообращения лежит недостаточность сократительной функции сердца. Она может быть результатом предшествующей длительной перегрузки левого (напр., в связи с высоким давлением в аорте при гипертонической болезни) или правого (напр., при стенозе митрального клапана, эмфиземе легких) сердца. Недостаточность от перегрузки (гипертрофированного сердца) может возникать внезапно (острая недостаточность, чаще левожелудочковая) или иметь хроническое течение (чаще правожелудочковая). Другая патогенетическая форма недостаточности - недостаточность от повреждения - обусловлена повреждением сердечной мышцы (в том числе митохондриального аппарата мышечных клеток), бактериальными токсинами (напр., дифтерийным), ядами (хлороформ), воспалительным процессом или является следствием инфаркта миокарда, дефицита витаминов (недостаточность сердца при бери-бери), анемии. Независимо от клинической формы (право- и левожелудочковая) и течения (острая и хроническая) лекарственная коррекция сердечной недостаточности направлена на нормализацию МОК. ЛВ, которые увеличивают МОК, прямо действуя на сердеч- ную мышцу и повышая ее сократимость, называются сердечными средствами. Их подразделяют на кардиотонические и кардиостимулирующие средства. Первые увеличивают МОК , не увеличивая частоты сердечных сокращений и потребления кислорода сердечной мышцей. Свойствами кардиотоников обладают сердечные гликозиды, ингибиторы фосфодиэстеразы-III (ФДЭ-III), к которым принадлежат амринон и милринон, и сенсибилизаторы миофиламентов к ионам Са (пимобендан, сульмазол). Кардиостимулирующие средства, к которым можно отнести метилксантины и адреномиметики, увеличивают МОК, но одновременно увеличивают частоту сокращений и потребление кислорода сердцем.

4.1. ФАРМАКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Сердечными называют гликозиды (т.е. соединения сахаров с др. молекулами), обладающие кардиотонической активностью. Как и прочие гликозиды, сердечные гликозиды распадаются при гидролизе на сахарную часть (гликон) и несахарную (генин). В качестве гликона фигурируют моно-, ди- и трисахариды. Генин сердечных гликозидов имеет стероидную структуру, т.е. является производным циклопентанпергидрофенантрена, 17-я позиция которого замещена ненасыщенным лактонным кольцом (5-ти или 6-ти членным). Именно генин является носителем кардиотонической активности. Сахарная часть молекулы гликозида этой активностью не обладает, но усиливает кардиотоническую активность генина и в значи- тельной степени определяет фармакокинетику сердечного гликозида.

Важнейшим свойством сердечных гликозидов (СГ) является способность

138

увеличивать МОК. В принципе МОК может возрастать как за счет увеличения ударного объема так и частоты сокращений сердца (ЧСС). Регистрируя ЭКГ до и после введения СГ, нетрудно убедиться, что СГ уменьшают ЧСС (отрицательный хронотропный эффект СГ). Замедление ритма сокращений увеличивает диастолическую паузу, а следовательно диастолическое наполнение полостей сердца (рис. 15), от которого зависит ударный объем. Однако реальное увеличение ударного объема ( даже при условии максимального наполнения полостей сердца во время диастолы) может быть лишь при условии, что сила сердечных сокращений достаточна для полного опорожнения полостей сердца во время систолы (рис. 15). Анализ действия СГ на сердце человека или животного как и опыты на изолированном сердце лягушки или кошки показывают, что СГ повышают силу сердечных сокращений (положительный инотропный эффект).

Таким образом, сочетание положительного инотропного и отрицательного хронотропного влияния СГ на сердце обеспечивает увеличение ударного объема и, несмотря на некоторое замедление ритма сердечных сокращений, - возрастание МОК (рис. 15). Одновременно СГ в терапевтических дозах замедляют внутрисердечную, напр. атриовентрикулярную, проводимость (отрицательный дромотропный эффект СГ). Возбудимость сердца при воздействии терапевтических доз изменяется не закономерно: она может несколько возрастать или снижаться. Влияние на возбудимость и проводимость сердца не имеет, однако, существенного зна-

МОК = ударный объем х частота сокращений

сила сокращений− диастолическое наполнение−

центральное венозное	продолжительность
давление↓	диастолы−

Рис.15. Механизмы, посредством которых сердечные гликозилы увели- чивают минутный объем кровотока (МОК)

чения для главного эффекта СГ - способности увеличивать МОК. Этот эффект, как уже упоминалось, обусловлен сочетанием положительного инотропного и отрицательного хронотропного влияния СГ.

Положительное инотропное (“систолическое”) действие СГ состоит в том, что гликозид увеличивает развиваемое сердечной мышцей напряжение и скорость его развития. Это действие обусловлено прямым влиянием СГ на мышечные клетки сердца. Оно наблюдается на кусочках сердечной мышцы, лиш¸нных нервных элементов, и на одиночных миокардиоцитах. В основе его лежит облегчение и ускорение взаимодействия актина и миозина в миокардиоцитах, которые СГ обеспе- чивают посредством усиления и ускорения возрастания внутриклеточной концентрации ионов Са в этих клетках.

Ионы Са, как известно, являются триггером актомиозинового взаимодействия. Концентрация свободных ионов Са в саркоплазме клеток расслабленного сердца

139