Фармакология

2.1. ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИБИОТИКОВ

Антибиотики бета-лактамы

В эту группу входят вещества, содержащие четырехчленное кольцо с внутренней амидной (бета-лактамной) связью, конформационно подобной пептидной связи d-ala-d-ala в исходном соединении, из которого синтезируется пептидогликан клеточной стенки микробов. Благодаря этому бета-лактамы взаимодействуют с ферментами синтеза муреина (карбоксипептидазы, транспептидазы), вызывают их ацилирование, т.е. необратимое блокирование, нарушают образование микробной стенки, что ведет к гибели клетки. Бактерицидное действие, высокая противомикробная активность, низкая токсичность делают бета-лактамы одной из важнейших групп антибиотиков. Она интенсивно растет и в настоящее время включа- ет пенициллины, цефалоспорины, цефемы, карбапенемы, монобактамы и пр. В эту группу включают также вещества бата-лактамной природы, не обладающие противомикробной активностью, но угнетающие микробные ферменты инактивации антибиотиков - бета-лактамазы (клавулановая кислота, сульбактам).

Семейство пенициллинов.

Пенициллины открыты в 1928 году А.Флемингом и выделены в 1940 году Г.Флори и Э.Чейном как продукт жизнедеятельности сумчатых грибов рода Penicillinum. По химической структуре представляют производные 6-аминопени- циллановой кислоты - своеобразного дипептида валина и цистеина. Содержат два конденсированных цикла: 4-х-членный бета-лактамный и 5- ти-членный тиазолидиновый. К аминогруппе 6-аминопеницициллановой кислоты присоединяются различные радикалы. Грибы-продуценты осуществляют включение бензильного и феноксиметильного остатков, образуя биосинтетические средства бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Искусственно можно ввести радикалы другого строения. Полученные вещества объединяются под названием “полусинтетические” и включают изоксазоловые, амино-, карбокси-, уреидо- и т. п. пенициллины.

Биосинтетические пенициллины

Основным средством этой группы является бензилпенициллин. Из-за сильных кислотных свойств применяется в виде солей: натриевой, калиевой, новокаиновой, дибензилэтилендиаминовой (выпускается под названием “бициллин”). Соли различаются только растворимостью.

Механизм и спектр (см. табл. 26) противомикробного действия. Биосинтети- ческие пенициллины обладают бактерицидным действием в результате нарушения образования клеточной стенки. Сравнительно легко проникают в оболочки фирмакутных микробов, как кокков так и палочек. В концентрациях 0,2 - 0,3 ЕД/мл оказывают выраженное влияние на стрептококков, пневмококков, менее чувствительны энтерококки (фекальные стрептококки) и анаэробные пептококки и пептострептококки. Чувствительны грамположительные палочки: возбудители дифтерии, сибирской язвы, газовой инфекции (клостридии). Достаточную чувствительность обнаруживают и некоторые грамотрицательные микробы: кокки (гоно- и менингококки) и спирохеты (трепонемы, боррелии), относящиеся к облигатным

240

паразитам. Большинство грамотрицательных палочек из-за слабой проницаемости внешней мембраны (возможно из-за анионного характера антибиотика) и нали- чия специфических бета-лактамаз в периплазматическом пространстве обнаруживают чувствительность лишь вне терапевтического интервала концентраций (50100 ЕД/мл). Большая часть стафилококков продуцируют внеклеточную пенициллиназу и поэтому нечувствительны к солям бензилпенициллина.

Фармакокинетика и действие на организм человека. Соли бензилпенициллина являются кислотонеустойчивыми веществами и вводятся инъекционно. Натриевая соль прекрасно растворяется в воде (до 50 %) и может вводиться внутримышечно, внутривенно, в полости и субарахноидально. Новокаиновая соль растворяется до 0,6 %, а бициллин до 0,015 %, поэтому используются в виде суспензий и вводятся только внутримышечно. Для оказания терапевтического действия концентрация бензилпенициллина в месте действия должна быть не менее 0,2 ЕД/мл. Для этого рекомендуется создавать в крови концентрации порядка 0,5-2 ЕД /мл. Натриевая соль быстро всасывается при внутримышечном введении и создает максимальные концентрации в крови (они могут достигать 5-30 ЕД/мл в зависимости от введенной дозы) уже через 15-20 минут. Из-за высокой растворимости и низкой ММ (370 Д)легко диффундирует в тканевые жидкости, но будучи полярным веществом плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, в клетки, серозные полости, суставные сумки. В очагах воспаления с нарушенной циркуляцией создается концентрация порядка 10-15 % таковой в крови. Объем распределения у взрослого 20-30 л. Полярность бензилпенициллина обеспечивает его слабую биотрансформацию (20-30 %) и большая часть выделяется с мочой в активной форме. Буду- чи кислотой, бензилпенициллин активно секретируется эпителием почечных канальцев и время полувыведения составляет 39-54 мин. При введении терапевти- ческих доз достаточные концентрации в крови сохраняются в среднем 4 часа. Изза плохой растворимости новокаиновая соль и бициллин всасываются медленнее, создают более низкие концентрации в крови (бициллин в 30 раз меньше, чем равное количество натриевой соли), но действуют значительно дольше: новокаиновая соль - до 12-24 часов, бициллин - до 2-4 недель. Эти соединения составляют группу препаратов продленного действия.

Из-за отсутствия в клетках человека субстрата действия бензилпенициллина его токсичность чрезвычайно низка. Лишь при субарахноидальном введении возможно возбуждающее действие на ЦНС и даже судороги, так как бензилпенициллин в больших концентрациях (60 ЕД/мл) обладает активностью антагониста ГАМК. Бензилпенициллин и его метаболиты могут взаимодействовать с белками, образуя антигенактивные вещества. Аллергические осложнения разных типов (включая анафилактический шок) встречаются с частотой до 10 %.

Показания к применению. Натриевая соль бензилпенициллина применяется для лечения специфических инфекций (стрептококковых - ангина, скарлатина, рожа; септический эндокардит, сепсис; пневмококковых - крупозная пневмония, синуситы, отиты, бронхопневмония, сепсис; менингококковых - эпидемический цереброспинальный менингит, назофарингит, ринит и т. п.; газовой гангрены, сифилиса, возвратного тифа, гонореи, дифтерии, сибирской язвы и т. п.). При неспецифических гнойно-воспалительных заболеваниях - пневмония, бронхопневмония, менин-

241

гит, сепсис, отит, абсцесс и т. п. бензилпенициллин может назначаться лишь после установления возбудителя и подтверждения его чувствительности. Суточные дозы могут колебаться от 1-2 млн. ЕД при заболеваниях, вызванных высокочувствительными возбудителями (стрепто-, пневмококки), до 40-60 млн. ЕД при заболеваниях с неблагоприятными условиями проникновения в пораженные ткани (газовая гангрена, септические состояния). Препараты продленного действия используются для лечения, профилактики обострений при хронических заболеваниях, вызванных высокочувствительными микробами (ревматизм, сифилис).

Полусинтетические пенициллины

Ввиду особенностей химической структуры радикала, присоединенного к аминопенициллановой кислоте, полусинтетические средства отличаются по кислото- и пенициллиназоустойчивости, степени активности и спектру противомикробного действия.

Изоксазоловые (“антистафилококковые”) производные представлены клоксациллином, диклоксациллином, оксациллином. Это кислотоустойчивые вещества, пригодные для перорального применения. Не разрушаются пенициллиназой стафилококков. По сравнению с бензилпенициллином менее активны (рекомендуемая концентрация в крови для оксациллина 4-6 мкг/мл). Механизм и спектр действия принципиально не отличаются от таковых биосинтетических средств. Клиническое значение имеет, главным образом, способность подавлять кокковую (особенно стафилококковую) флору. Используются при лечении неспецифических гнойновоспалительных заболеваний: фурункулеза, карбункулеза, флегмоны, панариция, отита, мастита, абсцесса мягких тканей, пневмонии, сепсиса соответствующей этиологии.

Аминопенициллины (пенициллины “широкого” спектра) включают ампициллин и амоксициллин. Эти кислотоустойчивые антибиотики разрушаются пенициллиназой стафилококков, но активны в отношении многих грамотрицательных бактерий. Расширение спектра, возможно, обусловлено амфифильными свойствами аминопенициллинов. В спектр противомикробной активности входят грамположительные кокки и палочки, грамотрицательные кокки и такие грамотрицательные палочки как кишечная, некоторые виды протея, сальмонеллы, шигеллы, палочка инфлюэнцы, возбудитель коклюша и в меньшей степени клебсиеллы. Извитые формы менее чувствительны. По активности уступают бензилпенициллину, но превосходят оксациллин. Ампициллин используется для лечения кишечных инфекций - брюшного тифа и паратифов, бациллярной дизентерии , энтероколитов, вызванных чувствительными к антибиотику микробами; заболеваний органов дыхания и верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, обусловленных как кокками, так и палочками; хирургических инфекций. Амоксициллин оказался высокоактивен против Helicobacter (Campylobacter) pylori и в настоящее время в комбинации с метронидазолом (см.) является одним из наиболее эффективных средств лечения язвы желудка, двенадцатиперстной кишки и гиперацидного гастрита.

Под названием “антипсевдомонадные” можно объединить карбокси- (карбенициллин), уреидо- (азлоциллин, мезлоциллин) и тиофено- (тикарциллин) пенициллины. В целом они повторяют свойства аминопенициллинов, но подавляют

242

жизнедеятельность синегнойной палочки, а последний антибиотик активен также в отношении анаэробов (пепто- и пептострептококки, бактероиды, фузобактерии), нередко являющихся причиной послеоперационных осложнений в хирургии и гинекологии.

Комбинированные препараты. К ним относятся ампиокс, включающий ампициллин и оксациллин, и средства, содержащие блокаторы бета-лактамаз: амоксиклав - смесь амоксициллина и клавулановой кислоты, уназин - смесь ампициллина и сульбактама и тиментин - смесь тикарциллина и клавулановой кислоты. Комбинированные препараты, обладая большей активностью, оказываются более надежными при лечении гнойно-воспалительных заболеваний неясной этиологии, а также при смешанной (кокково-бациллярной, аэробно-анаэробной) инфекции.

Средства и препараты.

*Benzylpenicillinum-natrium. Инъекционный порошок по 250000, 500000 и 1000000 ЕД в ориг. склянках. Вводится в/м в суточной дозе 0,5-60 млн. ЕД в 4-6 приемов.

*Bicillinum-1 (Benzathin benzylpenicillinum). Инъекционный порошок по 30000 и 600000 ЕД в ориг. склянках. Вводится в/м в дозе 300-600 тыс. ЕД 1 раз в неделю,; 1,2-2,4 млн. ЕД 2 раза в месяц.

*Oxacillinum-natrium. Таблетки и капсулы по 0,25; инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,25 и 0,5 вводится через рот, в/м, в/в в суточной дозе 2-8,0 в 4- 6 приема.

*Ampicillinum-natrium. Инъекционный порошок по 0,25 и 0,5. Вводится в/м или в/в в суточной дозе 2,0-10,0 в 4-6 приема.

Amoxicillinum. Таблетки по 0,1, капсулы по 0,25 и 0,5. Вводится внутрь по 0,5 – 1,0 3 раза в сутки.

Ampioxum. Смесь ампициллина и оксациллина в капсулах по 0,25 (1:1) и флаконах по 0,25 и 0,5 (2:1).

Amoxyclavum. Смесь амоксициллина и клавулановой кислоты, выпускаемая в таблетках (0,25 и 0,125 или 0,5 и 0,125 сответственно) и в виде порошка для инъекций и приготовления пероральных суспензий.

Семейство цефалоспоринов

В середине 40-х годов из культуральной жидкости гриба рода Cephalosporinum был выделен ряд антибиотиков разной химической структуры. Один из них - цефалоспорин С - стал родоначальником нового семейства. Цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспориновой кислоты, являющейся, как и 6-амино- пенициллановая кислота, дипептидом валина и цистеина, но содержащей, кроме 4х-членного бета-лактамного кольца, 6-ти членный дигидротиазиновый цикл. Природные цефалоспорины не получили широкого применения. Полусинтетические, напротив, используются достаточно часто. Их принято различать по хронологии получения. Выделяют цефалоспорины 1-го поколения - цефалоридин, цефалотин, цефазолин, цефалексин; 2-го поколения - цефамандол, цефаклор; 3-го поколения - цефотаксим, цефоксетин, цефаперазон и др. В настоящее время клинике доступны и цефалоспорины 4-го поколения - цефпиром, цефтриаксон и цефепим.

243

244

									Ò àá ëè ö à 2 6 .
	Ñ ï å êòð ï ð î òè â î ì è êð î á í î é à êòè â í î ñ òè à í òè á è î òè êî â
				À Í Ò È Á È Î Ò È Ê È
Â Î Ç Á Ó Ä È Ò Å Ë È	Ï å í è ö è ë ë è í û				Ö å ô à -		Ì à ê ð î	À ì è í î	Ð è ô à -	Ø è ð î -
	Á è î ñ è í ò	È çî ê ñ à -	Ø è ð î ê .			ë î ñ ï î -		ãë è ê î -		ê î ãî
							ë è ä û		ì è ö è í
		çî ë î â .	ñ ï å ê òð à		ð è í û			çè ä û		ñ ï å ê òð à
	етические
Ï Ð Î Ê À Ð È Î Ò Û
1 .Ã ð à ì ï î ë î æ è ò .
ì è ê ð î á û :
ê î ê ê è :
ñ òàô è ë î		+			+		+	+	+	+
ñ òð åï òî	+	+	+		+		+	±	+	+
ï í åâ ì î	+	+	+		+		+	+	+	+
ý í òå ð î	+		+		±		+	±	+	+
à í à ýð î á û	+		±		+		+			ë å â î ì .
ï à ë î ÷ ê è :
ê î ð è í å á àê òå ð è è	+	+			+		+			+
ñ è á è ð å ÿ çâ å í í à ÿ	+	±	+		+		+	±	+	+
ê ë î ñ òð è ä è è	+	±	+		+		+		+	+
ê è ñë î ò î ó ñ -
ò î é ÷ è â û å:
â î çá . òóá å ð ê ó ë å çà								1 ï î ê .	+
â î çá . ë å ï ð û								1 ï î ê .	+

2 .Ã ð à ì î ò ð è ö à ò .

ìè ê ð î á û :

êî ê ê è :

íå é ññ å ð è è :

ãî í î	+	±	+	+	+	+	+	+
ì å í è í ãî	+	±	+	+	+	+	+	+

245

ï àë î÷ ê è :
ýø åð è õèè			+	+		+	±	+
ï ð î òåé			+	+		+	±	+
ш и геллы			+	±		+	±	+
сальм о н елл			+	±		±	±	ëåâ
õî ëåð à			+			±		òåòð
è åð ñåíè è								+
÷óì à						+		+
туляр ем ия						+		+
áð óö åëëû					+	+		+
клебсиеллы			±	+		+	+	+
ãåì î ô èëüí .			+	+	+	+	+	+
бо р детеллы			+	+	+	+		+
п севдо м о н .			êàð áåí .	ö åô î ò.		2 -3 ïî ê	±
àí àýð î áû					±		+	ëåâ
è çâè ò û å ô î ðì û :
òð åï î íåì û	+				+			òåòð
áî ð ð åëè è	+				+			òåòð
îáë è ãàò í . â í óò -
ðè ê ë åò î ÷ í û å:
õëàì èäè è					±			+
р и ккетси и								+
3 .Á åç î áîë î ÷ å÷ .
ì è ê ð îáû :
м и ко плазм ы					+			òåò
Ý Ó Ê À Ð È Î Ò Û
Ï ðîñò åé ø è å:
энтам ебы								òåò
òî êñî ï ëàçì û								òåò

Спектр и механизм противомикробного действия. Цефалоспорины, как и другие бета-лактамы, обладают бактерицидным действием в результате нарушения образования клеточной стенки микробов. Несмотря на аналогию механизма устойчивость микробов к пенициллинам и цефалоспоринам может быть неперекрестной. Спектр действия современных цефалоспоринов обычно сочетает достоинства оксациллина (устойчивость к пенициллиназе стафилококков) и ампициллина (способность подавлять жизнедеятельность грамотрицательных палочек). Цефалоспорины 1-го поколения активны против большинства фирмакутных кокков и палочек, кроме энтерококков. К ним чувствительны и грациликутные кокки

èмногие палочки. Наибольшее значение имеет способность действовать на возбудителей неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний: кишечная палочка, протей, клебсиеллы, палочка инфлюэнцы. Уровень активности характеризуется следующими цифрами: цефазолин бактерициден для кокков в концентрациях 0,2-1 мкг/мл, а для грамотрицательных палочек 5-10 мкг/мл. У веществ 2-го поколения появилась заметная активность против энтерококков, у 3-го поколения - против псевдомонад (цефотаксим) и бактероидов (цефоксетин). Цефалоспорины 4-го поколения отличаются более высокой стабильностью против различных плазмидных

èхромосомных бета-лактамаз.

Фармакокинетика и действие на организм человека. Будучи высокополярными и гидрофильными веществами, цефалоспорины хорошо всасываются при инъекционном введении и очень плохо при пероральном. Лишь цефалексин пригоден для введения через рот. При внутримышечном введении максимальные концентрации создаются через час. Сохраняются терапевтические концентрации в тече- ние 8-12 часов (цефтриаксона - 24 часа). Для цефазолина рекомендуется уровень концентрации в крови 15-25 мкг/мл. Цефалоспорины не подвергаются биотрансформации в организме и выводятся почками в активной форме. В организме, как и пенициллины, распределяются в основном в крови, тканевой жидкости, плохо проникая в полости и через ГЭБ. Только цефотаксим, обладающий липофильностью, проходит в полости и в ткань мозга в заметных количествах. Токсичность современных цефалоспоринов относительно невелика, но первые антибиотики этой группы(напр., цефалоридин) обладали нефротоксическим действием. Наиболее вероятные осложнения: аллергия, флебиты, инфильтраты в месте введения.

Показания к применению. Цефалоспорины назначаются при тяжелых неспецифических инфекционно-воспалительных заболеваниях разной локализации: сепсисе, перитоните, эмпиеме плевры, абсцессе легкого, пиелонефрите, цистите, поражениях кожи и мягких тканей.

Другие бета-лактамы

Практическое значение имют монобактам — азтреонам и карбапенем — имипенем. Обладая бактерицидным действием, подобно другим бта-лактамам, они отличаются особенностями спектра. Азтреонам действует преимущественно на граотрицательных аэробов, включая продуцирующих лактамазу. Большее значе- ние имеет имипенем, выпускаемый в комбинации с циластатином под названием тиенам (1:1). Циластатин угнетает активность дигидропептидазы почек, что предотвращает инактивацию имипенема и обеспечивает его поступление в мочевыво-

246

дящие пути в активной форме. Тиенам устойчив к бета-лактамазам и Гр+ и Грмикробов и действует на большинство клинически значимых видов: стрепто- (вклю- чая энтеро-), стафило-, гоно-, менингококки, кишечную палочку, протея, сальмонелл, шигелл, иерсений, клебсиелл, гемофильные палочки, бордетелл, бруцелл, псевдомонад, анаэробов (клостридии, пепто- и пептострептококки, бактероиды, фузобактерии). Эффективен при устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам. Побочные эффекты тождественны таковым цефалоспоринов. Показан при тяжелых формах гнойно-воспалительных заболеваний, генерализованных и локализованных, полимикробных и смешанных (аэробно-анаэробных).

Средства и препараты.

Cefalexinum (Ceporex) Капсулы по 0,25. Назначают в суточной дозе 50-100 мг/кг в 3 приема.

Cefazolinum (Kefzol, Cefamezinum) Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,25; 0,5; 1,0. Назначают по 1 -6,0 в сутки в 2-3 приема.

*Cefotaximum (Claforanum) Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,5; 1,0 и 2,0. Назначается по 2,0-12,0 в сутки в 2-3 приема.

Ceftriaxonum (Longacef). Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,25 и 1,0. Вводится в/м и в/в по 0,25 – 2,0 1 раз в сутки.

Cefpiromum. Инъекционный порошок в ориг. склянках по 2,0. Внутривенно по 2,0 2 раза в сутки.

Tienam. Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,5 и 0,75. Назначается по 1,0-2,0 в сутки в 3-4 приема.

Семейство макролидов

Макролидами называют антибиотики, содержащие в своей структуре большое (14-членное) лактонное кольцо. Молекулярная масса более 700Д, что превышает таковую других антибиотиков (за исключением рифампицина). В эту группу входят эритромицин, олеандомицин, спирамицин и др., продуцируемые грибами рода Streptomyces и полусинтетическое производное эритромицина - кларитромицин. В настоящее время появились макролиды с 16-ти членным кольцом (азалиды - азитромицин или сумамед) и делаются попытки создать 18-членные соединения.

Механизм и спектр противомикробной активности. Макролиды обладают бактериостатическим действием (предполагается бактерицидное действие у высоких концентраций азитромицина) в результате угнетения синтеза белка 70S рибосомами прокариотов. На рибосомы эукариотов не действуют. В стехиометрическом соотношении 1:1 макролиды блокируют часть донорного участка большой субъединицы, связывающую тРНК и подавляют транслокацию. Несмотря на идентичность рибосом микробов, из-за трудности проникновения через внешнюю мембрану грациликутных видов макролиды действуют преимущественно на грамположительных возбудителей. К ним чувствительны все виды кокков (стафило, стрепто, энтеро, анаэробы, нейссерии), клостридии, возбудители дифтерии. Минимальные подавляющие концентрации находятся в интервале 0,1-1 мкг/мл (наиболее активен азитромицин, на втором месте — эритромицин, самый слабый — олеандомицин). Из грамотрицательных палочек чувствительны лишь отдельные виды

247

(бруцеллы, гемофильные палочки, возбудители коклюша, легионеллы, бактероиды), но для большинства (кишечная палочка, протей, шигеллы, сальмонеллы и т. д.) МПК>100 мкг/мл. Но к макролидам чувствительны спирохеты, боррелии, риккетсии, хламидии и микоплазмы. Устойчивость к макролидам обычно имеет перекрестный характер.

Фармакокинетика и действие на организм человека. Макролиды всасываются при приеме внутрь, лучше - натощак, при низкой кислотности желудочного содержимого. Максимальные концентрации достигаются через 1-2 часа. Однократное назначение 0,25-0,5 эритромицина обеспечивает концентрацию в крови порядка 2-5 мкг/мл. Несмотря на связывание белками плазмы (60-80 %), макролиды хорошо проникают в ткани и полости. Диффундируют в ишемизированную ткань. В аденоидах, миндалинах создается концентрация равная сывороточной, во внутреннем ухе, придаточных пазухах носа может даже превышать суточную через 24 часа после начала лечения, но через ГЭБ проникает слабо. Объем распределения достигает 0,6 л/кг, что указывает на внутриклеточное проникновение макролидов. Проникновение внутрь клеток, в частности, в фагоциты, которыми могут транспортироваться в очаги воспаления, может быть причиной возникновения там концентраций, превышающих таковые в крови. Макролиды подвергаются биотрансформации в печени (до 60 %). Большая часть активного вещества выделяется с желчью (20-30 % введенного количества, концентрация в желчи 20-50 мкг/мл) и лишь около 10 % с мочой. Время полувыведения порядка 2 часов. Макролиды малотоксичны и в терапевтических дозах осложнения вызывают редко. Побочные явления носят в основном диспепсический характер (тошнота, рвота, понос). При длительном применении возможна холестатическая желтуха.

Показания к применению. Макролиды могут применяться в качестве резервных средств при лечении специфических заболеваний: дифтерии, скарлатины, сифилиса, гонореи, легионеллеза, микоплазменной инфекции. Назначаются при ле- чении неспецифических гнойно-воспалительных заболеваний средней тяжести - пневмонии, тонзиллиты, отиты, синуситы в основном кокковой (в т. ч. стафилококковой) этиологии.

Семейство линкозамидов

Члены этого семейства: линкомицин (производное пиранозида) и клиндамицин, хотя и не относятся по химической структуре к макролидам, близки к ним по механизму действия и спектру противомикробной активности. Действуют бактериостатически на большинство грамположительных кокков (стафило-, стрепто-, пневмо-), некоторые палочки (возбудитель сибирской язвы); чувствительны также микоплазмы и бактероиды. Линкомицин назначается перорально и инъекционно, терапевтические концентрации (2 мкг/мл) удерживаются до 12 часов. Хорошо проникает в органы и ткани, в частности в костную. Линкомицин используется в каче- стве резервного средства при неспецифических гнойно-воспалительных заболеваниях - пневмонии, абсцессе легкого, эмпиеме плевры, раневой инфекции, остеомиелите - кокковой (особенно стафилококковой) этиологии.

Хлорпроизводное линкомицина - клиндамицин - превосходит исходное вещество по активности в 2-10 раз. Одно из наиболее активных средств в отношении

248

бактероидов, пепто- и пептострептококков. Применяется клиндамицин по тем же показаниям, что и линкомицин. Особенно показан при хирургической инфекции, вызванной неспорообразующими анаэробами или смешанной аэробно-анаэробной флорой.

Средства и препараты.

*Erythromycinum. Таблетки по 0,1; 0,2 и 0,25. Назначается в суточной дозе 0,8-2,0 в 4-6 приемов.

Erythromycini phosphas. Инъекционный порошок по 0,05; 0,1 и 0,2. Вводится внутривенно в суточной дозе 0,2-1,0 в 2-3 приема.

Oleandomycini phosphas. Таблетки по 0,125. Назначается в суточной дозе 1,0-2,0 в 4-6 приемов.

Clarithromycinum. Таблетки по 0,25 и 0,5. Внутрь по 0,25 – 0,5 2 раза в сутки. Инъекционный порошок в ориг. склянках по 0,5. Внутривенно 0,5 в сутки.

Azithromycinum (Sumamed). Таблетки по 0,25 и 0,5. За 1 час до или через 2 часа после еды по 0,5-1,0 в первый и 0,25-0,5 в последующие дни в 1 прием (курс 1,5-3,0 за 5 дней).

Lincomycini hydrochloridum. Капсулы по 0,25 и ампульный раствор 30 % по 1 и 2 мл. Назначается внутрь, внутримышечно, и внутривенно (капельно) в суточ- ной дозе 1,0-1,5 в 2-3 приема.

Семейство аминогликозидов

Антибиотики этой группы представляют собой эфироподобные соединения производного циклогексана (агликон) с аминосахарами (2-4 молекулы). Характерной особенностью структуры этих веществ является наличие большого числа аминогрупп, придающих им характер высокополярных щелочных соединений. Продуцируются лучистыми грибками. Первый антибиотик этой группы - стрептомицин - открыт в 1943 году. К аминогликозидам 1-го поколения относятся мономицин и канамицин. 2-ое поколение представлено гентамицином. 3-е поколение - тобрамицином, сизомицином и полусинтетическим амикацином.

Механизм и спектр противомикробной активности. Аминогликозиды угнетают и искажают рибосомальный синтез белка, связываясь с малой субъединицей в районе акцепторного участка. Непосредственная мишень может не совпадать для отдельных антибиотиков. Взаимодействие с мишенью практически необратимо, что объясняет бактерицидное действие аминогликозидов. 80S рибосомы эукариотов не чувствительны к средствам этой группы, но 55S рибосомы митохондрий (родственные рибосомам микробов) угнетаются. Спектр действия аминогликозидов потенциально охватывает всех прокариотов, но ввиду неспособности проникать внутрь клеток макроорганизма, не действуют на хламидий и риккетсий. Внутрь микроорганизмов антибиотики поступают при помощи системы активного транспорта полиаминов, снабжаемой энергией окислительного фосфорилирования. В анаэробных условиях активность аминогликозидов снижается в 20-30 раз. Анаэробы (клостридии, бактероиды, спирохеты) мало чувствительны к этим веществам, но большинство облигатных и факультативных аэробов высокочувствительны к аминогликозидам. Они подавляют жизнедеятельность как грамположительных, так и грамотрицательных микробов, и кокков, и палочек. Спектр противомикробной активности включает стафило- и стрептококков, гоно- и менинго-

249