Фармакология

âживоте и поносами. Набухают слизистые оболочки носа. При передозировании может развиваться ортостатический коллапс. Проникая через гематоэнцефалический барьер, октадин и особенно резерпин угнетают ЦНС и вызывают вялость, сонливость, депрессивные состояния.

Медленное развитие вызываемых резерпином и октадином эффектов обусловлено особенностями их фармакодинамики, но не фармакокинетики. До 90 % резерпина и 50 % октадина быстро всасывается в желудочноки- шечном тракте. В первые сутки после введения большая часть введенного резерпина метаболизируется в печени и в форме метаболитов выделяется почками. Оставшаяся часть долго задерживается в организме, депонируясь

âжировой ткани и адренергических аксонах. Элиминация октадина протекает в 3 фазы: начальную быструю (время полуэлиминации 3,5 часа), медленную (время полувыведения 20 часов) и очень медленную, продолжительность которой составляет 5-14 дней. Метаболиты октадина выделяются жел- чью и почками.

Применяют резерпин и октадин главным образом как антигипертензивные средства, обеспечивающие длительное и стабильное снижение артериального давления. Привыкание к ним развивается медленно. Оно обусловлено задержкой ионов натрия и воды в организме. Резерпин также применяют при сердечных аритмиях, особенно тахисистолических формах сопутствующих гипертиреозу.

Адреноблокирующие средства

Эти средства блокируют адренорецепторы и клетки исполнительных органов утрачивают чувствительность к влиянию медиатора адренергических нейронов, а следовательно, и к влиянию симпатических нервов.

Существуют вещества, блокирующие оба типа адренорецепторов (лабеталол), но большинство адреноблокаторов ингибируют либо альфа-, либо бета-адренорецепторы. В связи с этим адреноблокаторы подразделяют на альфа- и бета-адреноблокирующие средства.

Альфа-адреноблокаторы

Группа α-адреноблокирующих средств представлена некоторыми природными алкалоидами, например, алкалоидом маточных рожков (спорыньи) эрготамином, их полусинтетическими (дигидрированными) производными (дигидроэрготамин) и многочисленными синтетическими средствами, из которых наиболее широко используют фентоламин и празозин. Альфа-ад- реноблокирующими свойствами обладают некоторые вещества, которые относятся к другим фармакологическим группам. Например, применяемые в качестве нейролептиков аминазин и дроперидол, являются мощными аль- фа-адреноблокаторами (см. гл. 4, раздел 2.3).

Не влияя на функцию адренергических нейронов, но конкурентно блокируя постсинаптические альфа-АР гладких мышц сосудов, α-блокаторы уменьшают или полностью устраняют сосудосуживающее влияние иннервирующих сосуды симпатических нервов. Вследствие уменьшения притока сосудосуживающей импульсации гладкие мышцы артерий, артериол, венул и вен расслабляются, снижается общее периферическое сопротивление сосудов и системное артериальное (преимущественно диастолическое) давление, а также центральное венозное давление. Альфа-адреноблокаторы

70

уменьшают влияние симпатических нервов и адреналина на гладкие мышцы селезенки, матку, радиальную мышцу радужки, но не изменяют их влияния на клетки, имеющие бета-АР: миокардиоциты, гладкие мышцы трахеи, бронхов, клетки печени, жировой ткани (табл. 7).

Фентоламин и празозин быстро и хорошо всасываются в желудочнокишечном тракте, но быстро метаболизируются в печени, образуя конъюгаты (глюкурониды) или ацетилируясь. Около 90 % празозина выделяется с калом. Время его полуэлиминации около 3 часов.

Применяют празозин в лечении гипертонической болезни и при нарушениях периферического кровоснабжения (эндартериит, болезнь Рейно). В связи с вызываемым празозином расширением вен, уменьшением венозного возврата и нагрузки на сердце его используют при лечении застойной сердечной недостаточности. Празозин применяют также при задержке мо- чеиспускания у больных аденомой (гипертрофией) предстательной железы. Эффект обусловлен устранением спазмирующего влияния симпатических нервов на мышцы сфинктера мочевого пузыря (см. табл. 5), которое реализуется посредством альфа1-адренорецепторов.

В отличие от фентоламина и дигидроэрготамина, к которым быстро развивается привыкание из-за способности блокировать не только постсинаптические, но и пресинаптические α2-АР терминалей адренергических нейронов (см. табл. 6, рис. 7), празозин является блокатором исключительно альфа1-АР и потому его сосудорасширяющие эффекты не уменьшаются при длительном повторном применении. Как антигипертензивное средство празозин назначают внутрь. Его начальные дозы составляют 0,5-1 мг 1-2 раза в день, поддерживающие - 6-16 мг/сутки (в 3-4 приема). У пожилых людей суточные дозы не должны превышать 2-4 мг.

Бета-адреноблокаторы

Блокаторы бета-адренорецепторов могут блокировать преимущественно β1 (атенолол) или β2-адренорецепторы (бутоксамин), либо оба подтипа этих рецепторов (анаприлин). По степени избирательности действия на β1- è β2-адренорецепторы различают 3 поколения β-адреноблокаторов: анаприлин и пиндолол, для которых отношение сродства β1/β2-адренорецепто- рам составляет 1,9; атенолол и метопролол, β1/β2 которых соответственно составляет 15 и 25, и небиволол (небилет), сродство которого к β1-ÀÐ â 288 ðàç âûøå, ÷åì ê β2. Небиволол, метопролол, атенолол, способные блокировать преимущественно β1-адренорецепторы, называются кардиоселективными в отличие от неизбирательно действующих, например анаприлина (пропранолола гидрохлорид).

Конкурентно блокируя бета1-адренорецепторы мышечных клеток сердца, анаприлин или кардиоселективные блокаторы устраняют влияние симпатических нервов и циркулирующего в крови гормона адреналина на миокард. Уменьшение симпатоадреналовых влияний ведет к замедлению ритма и понижению силы сердечных сокращений, уменьшению сердечного выброса и, как следствие, - уменьшению потребности сердца в кислороде. Одновременно наблюдается снижение возбудимости и замедление внутрисердечной проводимости.

Снижая потребность сердечной мышцы в кислороде,β-адреноблока-

71

торы уменьшают гипоксию миокарда. Поэтому они эффективны при ишемической болезни сердца: стенокардии, инфаркте миокарда, несмотря на то, что венечные сосуды неизбирательно действующий анаприлин несколько суживает. Он снижает также кровоток в сосудах мозга, почек, скелетных мышц, повышает тонус гладких мышц бронхов. Эти эффекты отсутствуют при назначении “кардиоселективного” атенолола или метопролола, блокирующих преимущественно бета1-ÀÐ.

Поскольку β-адреноблокаторы в результате уменьшения симпатических влияний на сердце снижают силу и частоту его сокращений, они уменьшают МОК и при достаточно длительном применении понижают системное артериальное давление. При этом ОПС сосудов обычно возрастает. Антигипертензивному действию бета-адреноблокаторов способствует вызываемая ими блокада бета1-АР юкстагломерулярных клеток почек, в результате чего снижается поступление в кровь ренина и образование ангиотен- зина-II - мощного прессорного гуморального фактора. В отличии от анаприлина и некоторых кардиоселективных β-адреноблокаторов небиволол не повышает ОПС и даже улучшает периферический кровоток. Это объясняется его способностью повышать синтез и поступление в кровоток оксида азота (NO) – продуцируемого эндотелиальными клетками фактора расслабления (ERF) гладких мышц сосудов. Уменьшение небивололом постнагрузки на сердце способствует возрастанию фракции выброса левого желудоч- ка и повышению МОК.

Способность бета-адреноблокаторов понижать возбудимость и автоматизм сердечной мышцы используется при лечении сердечных аритмий: синусовой и предсердной тахикардии, трепетания и мерцания предсердий, предсердной и желудочковой экстрасистолии.

Бета-блокада снижает фосфорилазную активность печени. Поэтому у больных диабетом вызываемая инсулином гипогликемия усиливается и пролонгируется бета-адреноблокаторами. Одновременно подавляется мобилизация гликогена в скелетных мышцах и жирных кислот из жировых депо.

Анаприлин и метопролол всасываются в желудочно-кишечном тракте; их биодоступность составляет соответственно 30 и 40 %, а период полувыведения - 6 и 4 часов. Пик концентрации в крови создается через 3-4 часа. При этом значительная часть веществ оказывается связанной с белком (до 30 %). Анаприлин на 95 % метаболизируется в печени.

Бета-адреноблокаторы применяются для лечения ишемической болезни сердца - стенокардии, инфаркта миокарда. В последнем случае их следует применять с осторожностью из-за угнетения сократительной функции сердца, которая при инфаркте уже снижена. Хороший терапевтический эффект достигается применением бета-адреноблокаторов при тахиаритмиях (см. выше). Они используются в комплексной терапии гипертонической болезни. Их не следует назначать больным с синусовой брадикардией, явлениями a-v-блокады, при выраженной сердечной недостаточности, склонностью к бронхоспазму, при нарушениях периферического кровообращения и сахарном диабете с кетоацидозом. Однако “кардиоселективные”β-блокаторы в отличие от анаприлина не провоцируют бронхоспазма и спазма периферических сосудов, а небиволол, менее других угнетает сердечную деятельность.

72

Средства и препараты

*Reserpinum - алкалоид раувольфии змеевидной. Выпускается в табл. по 0,0001 (0,1 мг) и 0,00025 (0,25 мг) и под названием “Rausedil” - в ампулах по 1 мл 0,1 % и 0,25 % раствора. Входит в состав антигипертензивных комбинированных препаратов: бринердин, адельфан, трирезид, кристепин.

Octadinum (Isobarin, Ismelin). Форма выпуска: табл. по 0,025. *Prazosini hydrochloridum (Minipress) выпускается в табл. или кап-

сулах по 1 и 2 или 5 мг (0,001; 0,002 и 0,005).

Anaprilinum (Propranololi hydrochloridum, Obsidan, Inderal) выпускается в табл. по 0,01 и 0,04; “Inderal” выпускается в ампулах по 5 мл 0,1 % раствора. Внутрь назначается в дозах 40-240 мг/сутки в 2-4 приема. При стенокардии и аритмиях следует вводить внутримышечно.

Atenololum (Tenorminum) - кардиоселективный блокатор бета1-АР. Выпускается в табл. по 0,05 и 0,1 (50 и 100 мг).

*Metoprololum (Corvitol) – избирательно действующий блокатор бета1- АР. Выпускается в табл. по 0,1 и 0,05 и в ампулах по 5 мл 1% раствора. Всасывается быстро, t1/2 составляет 4-5 часов. Внутрь назначают до 100200 мг в сутки, по нетложным показаниям – внутривенно, начиная с дозы 5 мг с интервалами 5 мин до общей дозы 15 мг.

Nebivololum (Nebilet) – выпускается в таблетках по 0,0025 (2,5 мг) и 0,005 (5 мг). Назначается внутрь в суточной дозе 2,5–5 мг сроком от 4 до 12 недель.

73

Глава 4

ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Морфологические и функционально-биохимические основы действия

Мозг функционирует как единое целое, обеспечивая высокую степень интеграции (объединения) сенсорных, вегетативных и двигательных функций с эмоциями и памятью, что позволяет в конечном итоге формировать целесообразное поведение, направленное на достижение жизненно необходимых потребностей: размножения, питания и т. д., социального общения, общественно полезной деятельности. Тем не менее, разные образования мозга выполняют неодинаковые функции. По этому признаку можно выделить 3 категории структур мозга: 1. специализированные (сенсорные, двигательные, вегетативные); 2. неспецифические модулирующие, т.е. настраивающие нео-, архи-, палеокортикальные и другие структуры на определенный уровень функционирования; 3. ассоциативно-неспецифические, куда относятся многие образования, объединяемые понятием “интерцессорный мозг”(гиппокамп, неостриатум, паллидум, аккумбенс, амигдала), и ассоциативная кора, выполняющая интегративные функции. Сенсорные системы обеспечивают приток информации от органов чувств в ЦНС. Организация поверхностной и глубокой чувствительности рассматривалась ранее (см. “фармакология афферентных нервов”). В принципе аналогично организованы др. сенсорные системы, обеспечивающие слух, зрение, обоняние, вкус. Моторная система направляет поток информации от центра к периферии. Исполнительным звеном системы быстрых произвольных движений служат пирамидные клетки Беца (в глубине моторной зоны коры). Возникшее в них возбуждение передается по пирамидным путям к мотонейронам спинного мозга, которые иннервируют соответствующие группы мышц. С конеч- ным выходом на мотонейроны функционирует другая часть моторной системы - экстрапирамидная, которая обеспечивает плавные ритмичные и точные произвольные движения и мышечный тонус. Эта система представлена базальными ганглиями конечного мозга, на уровне ствола красным ядром и черной субстанцией, а также зубчатым ядром мозжечка. Вегетативные структуры мозга осуществляют поддержание постоянства внутренней среды организма. Система представлена дыхательными и сосудодвигательными центрами в области ретикулярной формации продолговатого мозга и многочисленными ядрами гипоталамуса. Нейроны последних воспринимают нервную и гуморальную информацию о концентрации в крови и спинномозговой жидкости солей, глюкозы, температуры тела и через посредство гормонов гипофиза и центров пара- и симпатических нервов регулируют эти параметры.

Скорость, глубина и полнота переработки сенсорной информации и преобразование ее в двигательные акты зависит от “уровня бодрствования” или “общего уровня активности мозга”, который модулируется неспецифическими системами. Важнейшей модулирующей структурой является ретикулярная формация ствола мозга (РФ). Возбуждение клеток РФ сопровождается активацией коры полушарий, которую можно зарегистрировать в форме десинхронизации биопотенциалов ЭКоГ. В регуляции уровня активности мозга важная роль принадлежит небольшим группам норадренергических нейронов, образующих “голубое пятно” (ГП), и скоплениями серотонинергических нейронов, формирующих ядра шва (ЯШ) варолиева моста. Нейроны ГП и ЯШ образуют синапсы на

74

нейронах РФ, а также выше расположенных образований гипоталамуса, переднемедиальных ядер зрительного бугра, лимбических структур, базальных ганглиев и неокортекса. Аксоны этих нейронов оканчиваются также на некоторых клетках спинного мозга. Максимальная активность нейронов ГП наблюдается, когда животное подвергается воздействию нового раздражителя (свет, запах, звук и т. д.), наименьшая - во время сна. Нейроны ЯШ также наименее активны во время сна, особенно его “быстрой” фазы. Электрическое раздражение медиальных ядер таламуса вызывает у животных реакцию настораживания, тревоги, а раздражение некоторых ядер гипоталамуса - дремоту или сон. Стимуляция хвостатого ядра сопровождается (у людей) ограничением двигательной и психической активности. Многие структуры, модулирующие уровень активности мозга, одновременно имеют отношение к формированию эмоций. Серотонинергические нейроны ЯШ участвуют в формировании беспокойства, тревоги, страха, а нейроны ГП и дофаминергические нейроны черной субстанции - к формированию гнева, агрессии, ярости или проявлениям эйфории. Структуры мозга, электрическое раздражение которых вызывает поведенческие проявления тревоги или субъективные переживания тревоги, страха, агрессии, удовольствия, объединены понятием “лимбический мозг”. К ним относят прежде всего те структуры мозга, которые были объединены анатомом Пейпесом (1937) в систему, где “сенсорные возбуждения получают эмоциональную окраску” (“круг Пейпеса”: поясная извилина коры, гиппокамп, переднее ядро таламуса, гипоталамус, мамиллярные тела).

Отрицательные и положительные эмоции существенно облегчают науче- ние и запоминание. Научение предполагает образование новых связей между нервными клетками мозга или улучшение функционирования ранее существовавших. Возможность образования новых или изменения эффективности ранее действующих межнейронных связей обозначается понятием “пластичность мозга”. Пластические свойства мозга могут иметь морфологическую основу (формирование новых синапсов) или функциональную. Функциональными механизмами пластичности являются пре- и постсинаптическая модуляция межнейронных синаптических связей. Пресинаптическая модуляция состоит в облегчении или затруднении импульсного высвобождения медиатора из пресинапса в результате влияния на пресинапс другого медиатора (аксо-аксональная модуляция).При постсинаптической модуляции сродство постсинаптических рецепторов какого-то медиатора изменяется в результате влияния другого медиатора (модулятора) посредством регуляции уровня мембранного потенциала, механизма аллостерического или метаболического модулирования (рис. 8).

Поскольку нейроны ЦНС обладают чувствительностью к нескольким медиаторам (мультичувствительны), сродство одного типа рецепторов (следовательно и эффективность функционирования имеющих эти рецепторы синапсов) может изменяться в зависимости от притока к нейрону импульсов по другим синаптическим входам. Это служит основой интегративной деятельности отдельной нервной клетки. Межнейронную интеграцию сенсорных и др. сигналов осуществляют ансамбли нервных клеток на всех уровнях ЦНС и особенно в ассоциативно-неспецифических структурах мозга. Интегрируя сенсорную информацию, мозг создает “сенсорную картину”, которую сопоставляет с сенсорными картинами из прошлого опыта, хранящихся в памяти, и на этой основе “подбирает” и осуществляет соответствующую данной жизненной ситуации

75

2 1

A

Á

G	PO4	PO4
	G

O4P

E

SM PK,PH

Рис.8. Пресинаптическая (А) и постсинаптическая (Б) модуляция эффективности синаптической передачи (схема)

А. Высвобождаемый аксоном 1 медиатор, воздействуя на пресинапти- ческие рецепторы (обозначены крестиками) нейрона 2, облегчает или затрудняет освобождение медиатора (треугольники) аксоном 2.

Б, слева: взаимодействие модулятора (точка) с рецептором в аллостерическом участке затрудняет или облегчает взаимодействие медиатора в активном центре (аллостерически понижает или повышает сродство рецептора к медиатору).

Б, справа: взаимодействие медиатора-модулятора (точка) с собственным рецептором ведет к образованию вторичного посредника (SM), который активирует протеинкиназу (РК) или фосфатазу (Ph). Последние, фосфорилируя или дефосфорилируя молекулы других рецепторов, либо сопряженных с ними G-белков, изменяют чувствительность (сродство) рецепторов к медиатору (треугольники) или ионную проницаемость канала.

двигательную программу, одновременно организуя е¸ вегетативное обеспече- ние (соответствующую работу сердца, уровень САД, частоту дыхания и т. д.) и эмоциональное оформление (переживание).

Проникающие в мозг ЛВ могут воздействовать на специфические, модулирующие и ассоциативные структуры мозга. Изменение их функций обусловлено влиянием на межнейронные синапсы мозга. ЛВ могут изменять релейную (передающую) функцию синапсов пут¸м изменения концентрации медиатора в синаптической щели, имитации действия медиатора или противодействуя его влиянию на постсинаптические нейроны (т.е. также как и в синапсах эфферентной системы), но могут также изменять синаптическую пластичность посредством аллостерической или метаболической модуляции сродства и количества функционирующих рецепторов.

76

1. ОБЕЗБОЛИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА

Обезболивающими (болеутоляющими) или анальгетиками называют вещества, которые подавляют болевую чувствительность, не угнетая других видов чувствительности (тактильной, слуховой и т. д.).

Современные анальгетики подразделяют на две группы:

1. Наркотические или опиоидные анальгетики, обезболивающее действие которых сочетается с влиянием на эмоции, сознание и способностью вызывать пристрастие в форме физической зависимости. Их называют “наркотическими” именно потому, что при длительном употреблении они вызывают наркоманию.

2. Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики - вещества, обезболивающие действие которых сочетается с жаропонижающим и часто с противовоспалительным действием; они не действуют на эмоции и сознание, к ним не развивается пристрастие.

1.1. ФАРМАКОЛОГИЯ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Анальгетики этой группы называют опиоидными (или опиатами) потому, что главный их представитель морфин является алкалоидом опия, из которого он был впервые выделен в 1806 г. аптекарем В. Сертюрнером. Опий - высохший на воздухе млечный сок из незрелых головок (коробочек) снотворного мака(Рapaver somniferum). Это бурая, липкая или сухая аморфная масса с характерным запахом. Содержит пигменты, смолы, белки, пектины, терпены и более 20-ти алкалоидов. По химическому строению алкалоиды опия подразделяют на изохинолиновые (производные изохинолина: папаверин, лауданин и др.) и фенантреновые, к которым относятся морфин, кодеин, тебаин и др. Изохинолиновые алкалоиды вызывают расслабление гладких мышц, не влияя на ЦНС. Фенантреновые, в частности морфин, угнетают ЦНС, хотя некоторые е¸ образования и центры могут возбуждать или повышать их возбудимость.

В ЖКТ морфин всасывается лишь частично, а проходя через печень в значительной степени биотрансформируется. Поэтому морфина гидрохлорид предпочтительнее вводить под кожу. В малых и средних терапевтических дозах (5-10 мг взрослому),в которых он еще не изменяет сознания, морфин оказывает влияние на психику человека. Он подавляет влечения, побуждения, чувство тоски и тревоги, вызывая эмоциональную успокоенность. Последняя может проявляться в форме “благодушного безразличия” либо в форме “морфийной эйфории” - состояния, для которого характерны безмятежное (необремененое заботами) настроение, субъективное (не обязательно соответствующее реальной ситуации) ощущение душевного и физического благополучия и покоя, уверенности в доброжелательности людей и судьбы, в хороших жизненных перспективах. В более высоких дозах (10-20 мг) морфин вызывает сон, который отличается от естественного чуткостью: даже слабые звуковые, тактильные, световые раздражители вызывают пробуждение. Это связывают со способностью морфина повышать возбудимость центральных (корковых) концов слухового, осязательного и зрительного анализатора. Обостряя эти гностические(познавательные) виды чувствительности, морфин в тех же дозах подавляет защитно-оборонительную протопатическую “болевую чувствительность”.

77

Обезболивающее действие присуще как природным опиатам (морфин, кодеин), так и их синтетическим структурным аналогам, анальгезирующая активность которых может превышать или быть меньше, чем у морфина (табл. 8).

Боль, как субъективное ощущение, является компонентом защитной “ноцицептивной” реакции организма при воздействии на него повреждающего (noceus-вредный, лат.) механического, термического или химического раздражителя. Реакция начинается возбуждением ноцицепторов (см. “Фармакология афферентных нервов”). Генерируемые ими импульсы поступают в спинной мозг и далее по спино-кортикальному тракту (включающе-

Таблица 8 Обезболивающая активность морфина и синтетических опиатов

		Равно-	Актив-
			ность	Начало	Продолжи-
		эффектив-
			относи-	дейст-	тельность
	Î ï è à ò û	íàÿ äîçà,
			тельно	âèÿ, ìèí	действия
		ìã
			морфина
	Phentanylum	0,1	100	3-5	20-30 ìèí
	Butorphanylum	2	5	10-20	îê. 4 ÷àñ.
	(Stadol, Moradol)
	Morphini
	hydrochloridum	10	1	15-30	äî 6 ÷àñ.
	Piritramidum	15	0,7	15-30	îê. 3 ÷àñ.
	(Dipidolor)
	Promedolum	20	0,5	15-30	äî 4 ÷àñ.
	Pentazocinum
	(Fortral, Lexir)	30	0,33	15-30	äî 4 ÷àñ.
	Codeini phosphas	40	0,25	15-30	äî 4 ÷àñ
	Tramadoli hydrochl.
	(Ultran)	50	0,2	15-30	äî 4 ÷àñ.

му медиальный лемниск), переключаясь дважды: на релейные афферентные нейроны I, IV-VI слоев спинного мозга и на нейроны релейных ядер вентро-базального комплекса таламуса. Лемнисковый путь обеспечивает перцепцию (восприятие) боли и информацию о месте воздействия повреждающего фактора. Одновременно по коллатералям лемнискового и экстралемнисковым путям, например спино-ретикулярному, болевая импульсация переключается на неспецифические внелемнисковые структуры: РФ (крупноклеточное и гигантоклеточное ядра), гипоталамус и парафасцикулярный комплекс таламуса, а оттуда в образования лимбического мозга и диффузно к коре больших полушарий. На уровне промежуточного и конечного мозга оба потока импульсов интегрируются в ощущение боли. Поскольку идущий по внелемнисковым путям поток импульсов вовлекает гипоталамус и лимбический мозг, болевые ощущения сопровождаются изменением вегетативных функций (тахикардия, повышение САД, учащение дыхания, усиление потоотделения, расширение зрачков) и эмоциональным переживанием боли (беспокойство, тревога, страх). Уровень функционирования центральных

78

элементов ноцицептивной системы, в том числе внелемнисковых е¸ структур, контролируется антиноцицептивной системой мозга. Электрическое раздражение е¸ элементов (центральное околоводопроводное серое вещество, ЦОСВ; ядра шва и черная субстанция среднего мозга; голубое пятно и некоторые ядра РФ продолговатого мозга) вызывает анальгезию. Клетки антиноцицептивной системы разными способами (рис. 9), преимущественно путем пресинаптического модулирования (см. рис. 8) угнетают переда- чу болевых импульсов на разных уровнях ЦНС: задних рогов спинного мозга, РФ, гипоталамуса, неспецифических ядер таламуса.

Во 2-ой половине 70-х годов стало ясно, что обезболивающий эффект опиатов обусловлен их способностью имитировать действие эндогенных опиоидов: β-эндорфина, энкефалинов, динорфина. Содержащие их опиоидергические нейроны являются важнейшими элементами антиноцицептивной системы мозга. Они образуют на других нейронах, имеющих отношение к проведению ноцицептивных импульсов, аксо-аксональные и аксо-ден- дритные синапсы как это показано для уровня спинного мозга на рис. 9. Постсинаптические мембраны клеток, образующие такие синапсы, имеют опиатные рецепторы (ОР) мю-, дельта- и/или каппа типов. Мю-опиатные рецепторы превалируют, составляя более 70 % их общего числа. Они локализуются преимущественно (до 70 %) на терминалях нейронов входа, а около 30 % на дендритах нейронов выхода (см. рис. 9). Любой подтип опиатных рецепторов сопряжен посредством Go белка с п/з K+- èëè Ca2+-каналами мембран нейронов (см. рис. 3). Активация эндогенными опиоидами или экзогенными опиатами ОР, локализованных в терминалях нейронов входа блокирует Са-каналы и, препятствуя поступлению Са2+ внутрь терминали, нарушает процесс высвобождения терминалью медиатора (напр., глутамата), а следовательно передачу ноцицептивного импульса с С-афферента на спино-таламический нейрон. Поскольку в толстых А-афферентах ОР отсутствуют, передача импульсов другой модальности (напр., вызванных тактильным раздражителем) не нарушается. Активация локализованных на дендритах ОР сопровождается усилением выхода K+ и гиперполяризацией дендрита, что нарушает передачу ноцицептивных импульсов, не препятствуя передаче импульсов другой модальности.

Опиаты вызывают обезболивание, действуя также на супрасегментарном уровне. Микроинъекция морфина в область большого ядра шва или кпереди от него в серое вещество вокруг сильвиева водопровода уменьшает чувствительность животных к болевым раздражителям. Это обусловлено участием адрен- и серотонинергических нейронов продолговатого и среднего мозга, нисходящие аксоны которых могут возбуждать опиоидергические клетки (рис. 9А, нейрон 4) или прямо, или посредством угнетения тормозящего (напр., ГАМК-ергического) нейрона (рис. 9А, нейрон 5). Кроме того нисходящие из голубого пятна аксоны образуют синапсы непосредственно на терминалях первичных афферентов и нейронах выхода (рис. 9Б) и через посредство α2-адренорецепторов могут уменьшать высвобождение медиатора афферентами и чувствительность к нему нейронов выхода.

Показано также, что ионофоретическое подведение энкефалина или морфина к нейронам парафасцикулярных ядер таламуса угнетает вызываемую стимуляцией седалищного нерва электрическую активность этих клеток. Предполагается поэтому, что механизмы антиноцицепции, аналогич- ные описанным для спинного мозга, существуют на уровне гипоталамуса,

79