Доктор. Онкология и гематология 2012

	110	Афинитор®				Глава 2
	ние неларабина должно быть прекра,					состояние пациента и возможное раз,
	щено при первых признаках нейро,					витие нежелательных явлений при
	токсичности второй степени тяжести					оценке способности к управлению ав,
	и выше по критериям токсичности					томобилем и работе с механизмами,
	Национального института рака.					требующей быстроты реакции.
	К группе риска развития нейротокси,					КОММЕНТ. За дополнительной ин,
	ческих проявлений могут относиться					формацией обращаться в представи,
	пациенты, получающие или ранее по,					тельство компании GlaxoSmithKline
	лучавшие химиотерапию интратека,					Россия, 121614, Москва, ул. Крылат,
	льно или краниоспинальное облуче,					ская, 17, корп. 3.
	ние.					Тел: (495) 777,89,00; факс: (495)
	Недостаточно данных о применении					777,89,04.
	неларабина у пожилых пациентов (65					ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.
	лет и старше). Возможно, что пациен,
	ты 65 лет и старше также относятся к					АФИНИТОР® (AFINITOR)
	группе повышенного риска по разви,					Эверолимус*. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 540
	тию нейротоксических				эффектов
	препарата.					Novartis Pharma AG (Швейцария)
	У пациентов с риском синдрома ли,
	зиса опухоли рекомендуется прове,
	дение в/в регидратации в соответст,
	вии с принятыми стандартами для
	предотвращения			гиперурикемии.
	Следует рассмотреть необходимость
	одновременного назначения аллопу,
	ринола.
	Не рекомендуется иммунизация жи,
	выми вакцинами у пациентов со сни,
	женным иммунным статусом из,за
	опасности развития инфекции.
	Требуется		постоянный мониторинг
	формулы крови, включая содержание
	тромбоцитов, из,за возможной гема,
	тологической токсичности препарата
	(см. также «Побочные действия»).
	Неларабин		оказывает генотоксиче,
	ское действие на клетки млекопитаю,
	щих.
	Женщинам и мужчинам во время те,
	рапии неларабином и как минимум в					СОСТ. И ФОРМА ВЫП.
	течение 3 мес после ее окончания не,
	обходимо		использовать		надежные	Таблетки . . . . . . . . . . . . . . . 1 табл.
	методы контрацепции.					активное вещество:
	Влияние	на способность			управлять	эверолимус (стабили,
	автомобилем или выполнять работы,					зированный 0,2% бу,
	требующие		повышенной		скорости	тилгидрокситолуолом) . . . . . . 5 мг
	физических		и психических реакций.			10 мг
	Поскольку неларабин вызывает сон,					вспомогательные вещества: лак,
	ливость, продолжающуюся в течение					тоза безводная — 143,75/287,5 мг;
	нескольких дней после инфузии, сле,					кросповидон — 50/100 мг; гипро,
	дует учитывать общее клиническое					меллоза — 45/90 мг; лактозы мо,

							Афинитор®			111
	ногидрат — 4,9/9,8 мг; магния			руемых в крови больных раком, при,
	стеарат — 1,25/2,5 мг; бутилгид,			нимающих эверолимус по 10 мг в
	рокситолуол — 0,1/0,2 мг			день. Связывание с белками плазмы
	в блистере 10 шт.; в пачке картон!			крови равняется примерно 74% как у
	ной 3, 6 и 9 блистеров.			здоровых испытуемых, так и у паци,
	ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Таблетки 5			ентов с умеренно нарушенной функ,
	мг: продолговатые таблетки с фаской,			цией печени.
	от белого до белого с желтоватым от,			В экспериментальных исследованиях
	тенком цвета, с тиснением «NVR» на			было показано, что после в/в введе,
				ния проникновение эверолимуса че,
	одной стороне и «5» на другой.			рез ГЭБ зависит от дозы нелинейно,
	Таблетки 10 мг: продолговатые таб,
				что предполагает насыщение насоса
	летки с фаской, от белого до белого с			ГЭБ,		обеспечивающего			попадание
	желтоватым оттенком цвета, с тисне,			препарата из крови в ткани мозга.
	нием «NVR» на одной стороне и			Проникновение				эверолимуса		через
	«UHE» на другой.			ГЭБ	продемонстрировано также						у
	ФАРМ. ДЕЙСТВ. Противоопухоле!
				животных,			получавших		препарат
	вое.			внутрь.
	ФАРМАКОКИН. Всасывание			Метаболизм
	Cmax эверолимуса в крови после прие,			Эверолимус			является		субстратом
	ма препарата внутрь в дозах от 5 до 70			CYP3A4 и P,гликопротеина (Р,ГП).
	мг (натощак или с небольшим количе,			После приема препарата внутрь							в
	ством нежирной пищи) достигается			крови		эверолимус циркулирует					в
	через 1–2 ч. Cmax при приеме от 5 до 10			основном в неизмененном виде. В
	мг препарата ежедневно или еженеде,			крови		человека		определены		шесть
	льно изменяется	пропорционально		основных метаболитов эверолимуса,
	дозе. При приеме эверолимуса в дозах			представленных тремя моногидрок,
	20 мг в неделю и выше возрастание			силированными метаболитами, дву,
	Cmax происходит менее чем пропорцио,			мя	продуктами			гидролитического
	нально дозе, однако значения AUC			превращения с открытым кольцом и
	увеличиваются	пропорционально		фосфатидилхолиновым конъюгатом
	дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препа,			эверолимуса. Указанные метаболиты
	рата. При приеме эверолимуса в дозе			по активности уступали эверолимусу
	10 мг пища с высоким содержанием			примерно в 100 раз. Поэтому принято
	жиров уменьшала AUC и Cmax препа,			считать, что большая часть общей
	рата соответственно на 22 и 54%.			фармакологической активности эве,
	Пища с низким содержанием жиров			ролимуса обусловлена действием не,
	снижала AUC и Cmax на 32% и 42%, со,			измененного соединения.
	ответственно. Однако прием пищи не			Экскреция
	оказывал значимого влияния на пока,			После		введения		однократной		дозы
	затели элиминации препарата.			меченого радиоактивной меткой эве,
	Распределение			ролимуса пациентам большая часть
	Процентное отношение		количеств	(80%)		радиоактивности			определя,
	эверолимуса в крови и плазме крови,			лась в кале, небольшое количество
	которое является зависимым от кон,			(5%) выделялось с мочой. Неизме,
	центрации соединения в диапазоне от			ненное вещество не определялось ни
	5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до			в моче, ни в кале.
	73% . Количество эверолимуса в			Фармакокинетика в равновесном со!
	плазме крови составляет примерно			стоянии
	20% от его количества в крови при			После ежедневного или еженедель,
	концентрациях вещества,		регистри,	ного приема эверолимуса величины

	112	Афинитор®								Глава 2
	AUC0–t	были пропорциональны дозе					Пациенты в возрасте ≤ 18 лет. При,
	препарата при его применении в до,						менение препарата у детей и подрост,
	зах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в						ков с опухолями в возрасте до 18 лет
	неделю. Стационарное (равновесное)						ранее не изучалось.
	состояние достигалось				в	пределах	Пациенты в возрасте ≥ 65лет. Суще,
	двух недель при ежедневном приеме						ственного влияния возраста больных
	эверолимуса. Cmax эверолимуса была						(от 27 до 85 лет) на клиренс эвероли,
	пропорциональна дозе при использо,						муса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после
	вании препарата в дозах от 5 до 10 мг						приема препарата внутрь не было вы,
	в день или в неделю. При дозах 20 мг в						явлено.
	неделю и выше возрастание Cmax было						Влияние	расовой	принадлежности.
	менее чем пропорциональным дозе.						Клиренс эверолимуса (CL/F) после
	Tmax в плазме крови составляло 1–2 ч.						приема препарата внутрь у лиц евро,
	При ежедневном приеме эверолиму,						пеоидной и монголоидной рас, боль,
	са по достижении равновесного со,						ных раком, при сходной функции пе,
	стояния имелась достоверная корре,						чени не различается.
	ляция	между	величиной			AUC0–t и	По данным популяционного фарма,
	концетрацией препарата в крови пе,
							кокинетического анализа у лиц не,
	ред приемом очередной дозы. T1/2 эве,						гроидной расы после пересадки орга,
	ролимуса составляет около 30 ч.
							нов клиренс эверолимуса (CL/F) по,
	Фармакокинетика у отдельных групп
							сле приема внутрь был в среднем на
	больных						20% больше, чем у представителей ев,
	Пациенты с нарушениями функции
							ропеоидной расы.
	печени. Средняя величина AUC у бо,						Влияние	экспозиции на эффектив!
	льных с умеренно выраженными на,						ность. Имелась некоторая корреля,
	рушениями функции печени (класс В						ция между снижением фосфорилиро,
	по классификации Child,Pugh) была						вания 4E,BP1 в ткани опухоли и
	в два раза больше, чем у пациентов с						средней Cmin эверолимуса в крови в
	нормальной функцией печени. Име,						стационарном (равновесном) состоя,
	лась	положительная			корреляция		ния после ежедневного приема 5 или
	между значением AUC с одной сторо,						10 мг препарата. Дополнительные
	ны и концентрацией билирубина в						данные свидетельствуют о том, что
	сыворотке крови и удлинением ПВ с						уменьшение фосфорилирования ки,
	другой. Между величинами AUC и						назы S6 очень чувствительно к инги,
	концентрацией альбумина в сыворот,						бированию mTOR под влиянием эве,
	ке крови обнаруживалась отрицате,						ролимуса. Подавление			фосфорили,
	льная	корреляция. Влияние выра,					рования фактора инициации транс,
	женных нарушений функции печени						ляции elF,4G было полным при всех
	(класс	С	по	классификации			значениях Cmin эверолимуса, опреде,
	Child,Pugh)		на	фармакокинетику			ляемых в крови при ежедневном при,
	эверолимуса не изучали.						еме препарата в дозе 10 мг.
	Пациенты с нарушениями функции
	почек. Существенного влияния вели,						ФАРМАКОДИН. Активное вещест,
	чины клиренса креатинина (от 25 до						во препарата Афинитор® — эвероли,
	178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эве,						мус — является ингибитором переда,
	ролимуса не выявлено. Посттрансп,						чи пролиферативного сигнала.
	латационные		нарушения			функции	Эверолимус является			избиратель,
	почек (клиренс креатинина от 11 до						ным ингибитором		серин,треонино,
	107 мл/мин) не влияли на фармако,						вой киназы mTOR (мишень рапами,
	кинетику эверолимуса у больных по,						цина у млекопитающих), специфиче,
	сле трансплантации органов.						ски воздействующим			на комплекс

						Афинитор®		113
	mTORC1	сигнал,преобразующей		цитокинами, эверолимус достоверно
	mTOR,киназы и регуляторного rap,			снижал риск прогрессирования забо,
	tor,протеина	(regulatory	associated	левания и смерти больных на 67%.
	protein of mTOR). Комплекс			При применении препарата выжива,
	mTORC1 является важнейшим регу,			емость больных без прогрессирова,
	лятором синтеза белка в дистальной			ния заболевания составила 4,9 мес. В
	части PI3K/AKT,зависимого каска,			течение 6 мес у 36% больных, полу,
	да, регуляция которого нарушена в			чавших	эверолимус,		не отмечалось
	большинстве раковых опухолей че,			прогрессирования заболевания. При,
	ловека. Эверолимус проявляет свою			менение эверолимуса позволяет зна,
	активность за счет высокоаффинного			чительно улучшить качество жизни
	взаимодействия с внутриклеточным			пациентов (оценивали влияние сим,
	рецепторным белком FKBP12. Комп,			птомов	заболевания		на различные
	лекс FKBP12–эверолимус связыва,			сферы жизни пациента).
	ется с mTORC1, ингибируя его спо,			ПОКАЗ. Распространенный				и/или
	собность к передаче сигналов.			метастатический почечно,клеточный
	Сигнальная функция mTORC1 реа,
				рак при неэффективности антиангио,
	лизуется через модулирование фос,			генной терапии.
	форилирования дистальных эффек,			ПРОТИВОПОКАЗ.
	торов, из которых наиболее полно			• повышенная		чувствительность к
	охарактеризованы регуляторы транс,			эверолимусу, другим производным
	ляции: киназа рибосомального белка
				рапамицина или любому из вспомо,
	S6(S6K1) и фактор элонгации эука,
				гательных компонентов препарата;
	риотных клеток — 4Е,связывающий
				• выраженные нарушения функции
	белок (4Е,ВР). Нарушение функции
	S6K1 и 4Е,ВР1 вследствие ингибиро,			печени (класс С по классификации
				Child,Pugh) (отсутствие данных по
	вания mTORC1 нарушает трансля,
				эффективности и безопасности);
	цию кодируемых мРНК		основных
				• беременность и период кормления
	протеинов, участвующих		в регуля,
	ции клеточного цикла, гликолиза и			грудью;
				• детский возраст и подростковый
	адаптации клеток к низкому уровню
	кислорода (гипоксии). Это подавляет			возраст до 18 лет (отсутствие дан,
				ных по эффективности и переноси,
	рост опухоли и экспрессию индуци,
				мости).
	руемых гипоксией факторов (напри,
				Следует	избегать		одновременного
	мер, транскрипционного		фактора
	HIF,1). Последнее приводит к умень,			применения эверолимуса с сильными
	шению экспрессии факторов, обеспе,			индукторами		изофермента CYP3A4
	чивающих усиление процессов анги,			или индукторами P,гликопротеина
	огенеза в опухоли (например, сосуди,			(Р,ГП,насоса).
	стого эндотелиального фактора рос,			С осторожностью: следует соблю,
	та — СЭФР).			дать осторожность при одновремен,
	Эверолимус является активным ин,			ном применении эверолимуса с уме,
	гибитором роста и пролиферации			ренными ингибиторами CYP3A4 или
	опухолевых клеток, эндотелиальных			ингибиторами Р,ГП.
	клеток, фибробластов и		гладкомы,	Афинитор® не следует применять у
	шечных клеток кровеносных сосудов.			пациентов с редкими наследственны,
	У пациентов	с распространенным		ми нарушениями, связанными с непе,
	и/или метастатическим почечно,кле,			реносимостью		галактозы, тяжелой
	точным раком, прогрессирующим по,			лактазной недостаточностью				или
	сле предшествующей терапии инги,			глюкозо,галактозной			мальабсорб,
	биторами тирозиновых киназ и/или			цией.

	114	Афинитор®				Глава 2
	Поскольку при применении произ,				Со стороны ССС: часто — артериаль,
	водных рапамицина, включая Афи,				ная гипертензия, иногда — застойная
	нитор®, может замедляться процесс				сердечная недостаточность.
	заживления ран, следует соблюдать				Со стороны дыхательной системы:
	осторожность при назначении препа,				очень часто — кашель, пневмонит, но,
	рата пациентам перед хирургически,				совое кровотечение, одышка; часто —
	ми вмешательствами.				кровохарканье.
	ПОБ. ДЕЙСТВ. При применении				Со стороны пищеварительной систе!
					мы: очень часто — анорексия, стома,
	препарата наиболее частыми нежела,
	тельными явлениями (частота ≥ 10%)				тит, диарея, тошнота, рвота, измене,
	являлись стоматит, кожная сыпь, по,				ния вкуса; часто — сухость во рту,
	вышенная		утомляемость, астения,		боль в животе, дисфагия, диспепсия.
	диарея, анорексия, тошнота, воспале,				Со стороны кожи и кожных придат!
	ние слизистых оболочек, рвота, ка,				ков: очень часто — сыпь, сухость
	шель, периферические отеки, инфек,				кожи, зуд; часто — ладонно,подо,
	ции, сухость кожи, кровотечения из				швенный синдром, эритема.
	носа, зуд и одышка. Наиболее часты,				Со стороны мочевыделительной сис!
	ми нежелательными явлениями (НЯ)				темы: часто — повышение мочевыде,
	3–4 степени тяжести (частота ≥ 2%)				ления в дневное время (1,8%).
	были: инфекции, стоматит, повышен,				Со стороны эндокринной системы: ча,
	ная утомляемость и пневмонит.				сто — обострение имеющегося сахар,
	При применении препарата частота				ного диабета; иногда — впервые вы,
	отказа от терапии из,за развития НЯ				явленный сахарный диабет.
	составляла 6%. В клинических иссле,				Нарушения метаболизма: очень час,
	дованиях		большинство НЯ,	разви,	то — повышение концентрации холе,
	вавшихся в результате применения				стерина, триглицеридов,	глюкозы,
	препарата и плацебо, имели 1,ю или				креатинина, повышение активности
	2,ю степень тяжести.				АСТ, АЛТ, снижение концентрации
	НЯ 3,й или 4,й степени тяжести				фосфора в крови; часто — повышение
	были отмечены у 39% больных, при,				концентрации билирубина в крови.
	нимавших Афинитор®.				Прочие: очень часто — повышенная
	Ниже представлены НЯ, возникав,				утомляемость, астения, перифериче,
	шие при использовании Афинитора®				ские отеки, присоединение вторич,
	(10 мг в день) с указанием частоты их				ных инфекций; часто — обезвожива,
	возникновения: очень часто (≥ 1/10),				ние, боль в груди; иногда — медлен,
	часто	(≥ 1/100 и < 1/10),		иногда	ное заживление ран, повышение тем,
	(≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000				пературы тела, снижение массы тела.
	и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в				Также отмечались единичные случаи
	т.ч. отдельные сообщения.				кровотечений различной	локализа,
					ции 1,й степени тяжести.
	Со стороны органов кроветворения:
					При применении эверолимуса отме,
	очень часто — лимфоцитопения; ане,				чались случаи развития гиперчувст,
	мия, тромбоцитопения, нейтропения.				вительности, проявляющейся анафи,
	Со стороны нервной системы: очень				лактическими реакциями, одышкой,
	часто — головная боль; часто — бес,				приливами крови к лицу, болью в
	сонница; иногда — потеря вкусовой				груди или ангионевротическим оте,
	чувствительности.				ком (например, отек дыхательных пу,
	Со стороны органа зрения: часто —				тей и языка без или с нарушением ды,
	конъюнктивит, отек век.				хания).

							Афинитор®		115
	В клинических исследованиях при				являющимся сильным ингибитором
	применении		препарата	отмечалось	CYP3A4 и Р,ГП.
	развитие гипергликемии.				Следует		соблюдать	осторожность
	В клинических исследованиях при				при одновременном применении эве,
	применении		препарата	отмечались	ролимуса с умеренными ингибитора,
	случаи обострения вирусного гепати,				ми CYP3A4 (включая эритромицин,
	та В, включая летальный исход. Обо,				верапамил, циклоспорин, флукона,
	стрение инфекций является ожидае,				зол, дилтиазем, ампренавир, фосамп,
	мым явлением в периоды иммуно,				ренавир или апрепитант) или Р,ГП.
	супрессии.				При применении вместе с умеренны,
	ВЗАИМОД. Эверолимус является				ми ингибиторами CYP3A4 или Р,ГП
					дозу Афинитора® следует снизить.
	субстратом CYP3A4, а также субстра,				Системная биодоступность препара,
	том и умеренно активным ингибито,				та у здоровых испытуемых возраста,
	ром P,гликопротеина (Р,ГП,насоса),				ла при одновременном применении с:
	обеспечивающего выделение из кле,				, эритромицином (умеренно актив,
	ток многих лекарственных соедине,				ный ингибитор CYP3A4 и Р,ГП; Cmax
	ний. Поэтому на всасывание и после,				и AUC эверолимуса увеличивались
	дующее выведение эверолимуса могут				соответственно в 2 и 4,4 раза);
	влиять вещества, которые взаимодей,				, верапамилом (умеренно активный
	ствуют с CYP3A4 и/или P,ГП.				ингибитор CYP3A4 и Р,ГП; Cmax и
	In vitro эверолимус проявляет свойст,
					AUC эверолимуса возрастали соот,
	ва	конкурентного		ингибитора	ветственно в 2,3 и 3,5 раза);
	CYP3A4 и смешанного ингибитора				, циклоспорином (субстрат CYP3A4
	CYP2D6.				и умеренный ингибитор Р,ГП; Cmax и
	Препараты,		которые могут повы/
					AUC эверолимуса увеличивались со,
	сить концентрацию эверолимуса в				ответственно в 1,8 и 2,7 раза).
	крови				К другим умеренным ингибиторам
	Концентрация эверолимуса в крови				CYP3A4 и Р,ГП, которые могут по,
	может повышаться при применении				вышать концентрацию эверолимуса в
	вместе с препаратами, являющимися				крови, относятся некоторые противо,
	ингибиторами изофермента CYP3A4				грибковые средства (например, флу,
	(уменьшение метаболизма эвероли,				коназол) и некоторые БКК (напри,
	муса)	или	Р,ГП,насоса	(снижение	мер, дилтиазем).
	выделения		эверолимуса	из клеток	Препараты, которые могут снизить
	кишечника). Следует избегать одно,				концентрацию эверолимуса в крови
	временного применения эверолимуса				Концентрация эверолимуса в крови
	с сильными ингибиторами CYP3A4				может	снижаться при применении
	или Р,ГП (включая кетоконазол, ит,				вместе с препаратами, являющимися
	раконазол,		позаконазол,	ворикона,	индукторами изофермента CYP3A4
	зол, телитромицин, кларитромицин,				(повышение метаболизма				эвероли,
	нефазодон,		ритонавир,	атазанавир,	муса) или Р,ГП,насоса (увеличение
	саквинавир,		дарунавир,	индинавир,	выделения эверолимуса из клеток
	нелфинавир и другие препараты с по,				кишечника). Следует избегать одно,
	добной активностью).				временного применения эверолимуса
	Системная биодоступность эвероли,				с сильными индукторами				CYP3A4
	муса существенно возрастала (увели,				или индукторами Р,ГП. При необхо,
	чение Cmax и AUC препарата соответ,				димости		применения	Афинитора®
	ственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых				вместе	с	сильными	индукторами
	испытуемых при совместном введе,				CYP3A4 или индукторами Р,ГП (на,
	нии эверолимуса с кетоконазолом,				пример, рифампицином или рифабу,

	116	Афинитор®						Глава 2
	тином) дозу препарата следует уве,				Другие виды взаимодействия, кото!
	личить.				рые могут повлиять на концентра!
	У здоровых добровольцев, получав,				цию
	ших предшествующую терапию ри,				Следует избегать		одновременного
	фампицином (600 мг/сут в течение 8				применения Афинитора® с грейпфру,
	дней), при		последующем примене,		тами, грейпфрутовым соком и други,
	нии эверолимуса в однократной дозе				ми продуктами, влияющими на ак,
	наблюдалось почти 3,кратное повы,				тивность цитохрома Р450 и Р,ГП.
	шение клиренса последнего и умень,				Вакцинация
	шение Cmax на 58% и AUC — на 63%.				Иммунодепрессанты			могут оказы,
	Другие сильные индукторы CYP3A4				вать влияние на ответ при вакцина,
	также могут повышать метаболизм				ции; на фоне лечения Афинитором®
	эверолимуса и уменьшать концентра,				вакцинация может быть менее эф,
	ции эверолимуса в крови (например,				фективной. Следует избегать исполь,
	Зверобой продырявленный; ГКС: на,				зования живых вакцин.
	пример,	дексаметазон,		преднизон,	ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь. Афи,
	преднизолон; некоторые противосу,
	дорожные		средства: карбамазепин,		нитор® следует принимать 1 раз в день
	фенобарбитал, фенитоин; препараты				ежедневно в одно и то же время (пред,
	для лечения ВИЧ: эфавиренз, неви,				почтительно утром) натощак или по,
	рапин).				сле небольшого количества пищи, не
	Влияние эверолимуса на концентра/				содержащей жира. Таблетки следует
	цию в плазме препаратов, применяе/				проглатывать целиком, запивая стака,
	мых в качестве сопутствующей те/				ном воды, их нельзя разжевывать или
	рапии				дробить.
					Лечение препаратом проводят до тех
	У здоровых добровольцев одновре,
					пор, пока сохраняется клинический
	менное	применение эверолимуса с			эффект.
	аторвастатином (субстрат CYP3A4)
	или правастатином (не является суб,				Рекомендуемая доза Афинитора® со,
	стратом CYP3A4) клинически значи,				ставляет 10 мг 1 раз в сутки. При раз,
	мого фармакокинетического взаимо,				витии тяжелых и/или трудноперено,
	действия не отмечалось. При популя,				симых нежелательных явлений сле,
	ционном фармакокинетическом ана,				дует снизить дозу Афинитора® до 5
	лизе не было выявлено также влия,				мг/сут и/или временно прекратить
	ния	симвастатина		(субстрат	терапию препаратом.
	CYP3A4) на клиренс эверолимуса.				При	применении	одновременно с
	In vitro эверолимус конкурентно ин,				умеренными ингибиторами CYP3A4
	гибировал		метаболизм	субстрата	и Р,ГП дозу Афинитора® следует сни,
	CYP3A4 — циклоспорина и являлся				зить до 5 мг/сут. При развитии тяже,
	смешанным ингибитором субстрата				лых и/или труднопереносимых не,
	CYP2D6 — декстрометорфана. Сред,				желательных явлений у больных, по,
	няя стационарная Cmax эверолимуса				лучающих препарат одновременно с
	при приеме соединения внутрь в дозе				умеренными ингибиторами CYP3A4
	10 мг в день или 70 мг в неделю более				и Р,ГП, дозу Афинитора® необходи,
	чем в 12–36 раз ниже значений Ki сое,				мо уменьшить до 5 мг/сут через день.
	динения по ингибирующему дейст,				При	одновременном		применении
	вию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6.				эверолимуса с сильными индуктора,
	Поэтому влияние эверолимуса in vivo				ми CYP3A4 или индукторами Р,ГП
	на метаболизм субстратов CYP3A4 и				доза препарата может быть повышена
	CYP2D6 маловероятно.				по решению врача постепенно с 10

							Афинитор®		117
	мг/сут до 20 мг/сут (величина поша,					ротке крови и проводить клиниче,
	гового увеличения дозы — 5 мг).					ский анализ крови.
	Предполагается, что при назначении					Неинфекционный пневмонит явля,
	Афинитора® в дозе 20 мг одновремен,					ется класс,специфичным побочным
	но с сильными индукторами CYP3A4					эффектом производных рапамицина.
	или Р,ГП не будет наблюдаться сни,					При применении Афинитора® также
	жение AUC препарата (однако это не					отмечались случаи развития			неин,
	подтверждено клиническими данны,					фекционного пневмонита (включая
	ми). При прекращении терапии силь,					интерстициальную болезнь легких).
	ными индукторами				CYP3A4 или	В ряде случаев наблюдались тяжелые
	Р,ГП Афинитор® следует назначать в					формы заболевания (редко со смерте,
	дозе, в которой пациент принимал его					льным исходом). Диагноз неинфек,
	до начала лечения сильными индук,					ционного пневмонита следует пред,
	торами CYP3A4 или Р,ГП.					положить у больных при развитии та,
	Пациенты в возрасте ≥ 65лет: кор,					ких неспецифических проявлений со
	рекция дозы препарата не требуется.					стороны органов дыхания, как гипок,
	Пациенты с нарушениями функции					сия, плевральный выпот, кашель или
	почек: коррекция дозы препарата не					одышка, а также при исключении с
	требуется.					помощью соответствующих диагнос,
	Пациенты с нарушениями функции					тических исследований инфекцион,
	печени: у больных с нарушениями					ной, опухолевой и других причин та,
	функции печени умеренной степени					ких	проявлений. Больным следует
	(класс	В		по	классификации	сообщать лечащему врачу о появле,
	Child,Pugh) дозу Афинитора® следу,					нии любых новых или усилении име,
	ет снизить до 5 мг в день.					ющихся респираторных симптомов.
	ПЕРЕДОЗ. О случаях передозировки					Пациенты, имеющие только рентге,
						нологические признаки неинфекци,
	препарата не сообщалось.					онного пневмонита (при отсутствии
	Лечение:	в		случае	передозировки
						клинически значимых		симптомов),
	Афинитора		®	необходимо обеспечить
						могут продолжать лечение Афинито,
	наблюдение за больным, а также на,					ром® без изменения дозы препарата.
	значить соответствующую симптома,					Если симптомы пневмонита выраже,
	тическую терапию. При однократном					ны умеренно, необходимо рассмот,
	приеме препарата внутрь в дозах до					реть вопрос о временной приостанов,
	70 мг его переносимость была удов,					ке терапии до исчезновения симпто,
	летворительной.					мов. Для купирования симптомов мо,
	ОСОБ. УКАЗ. Лечение Афинито,					гут быть использованы ГКС. Лечение
	ром® следует проводить только под					препаратом может быть возобновле,
	наблюдением врача, имеющего опыт					но в дозе 5 мг/сут. При развитии вы,
	работы с противоопухолевыми препа,					раженных симптомов неинфекцион,
	ратами.					ного пневмонита терапию Афинито,
	Во время терапии Афинитором® и как					ром® следует прекратить. В зависимо,
	минимум в течение 2,х месяцев после					сти	от конкретных	клинических
	следует использовать надежные спо,					условий после излечения пневмони,
	собы контрацепции.					та терапия препаратом может быть
	До начала лечения Афинитором® и					возобновлена в дозе 5 мг/сут.
	периодически во время терапии пре,					Афинитор® обладает иммуносупрес,
	паратом	следует			контролировать	сивными свойствами и может способ,
	функцию почек, включая измерения					ствовать развитию у больных бакте,
	концентрации азота мочевины крови					риальных, грибковых, вирусных или
	или содержания креатинина в сыво,					протозойных инфекций, в особенно,

118	Баготирокс								Глава 2
сти вызываемых условно,патогенны,							Исследования влияния Афинитора®
ми микроорганизмами. У больных,							на способность к вождению и работе с
принимавших Афинитор®, были опи,							механизмами не проводились.
саны местные и системные инфек,							ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.
ции, включая			пневмонию,	другие			БАГОТИРОКС
бактериальные			инфекции,	а также
грибковые инфекции, такие как ас,							(BAGOTHYROX)
пергиллез или кандидоз, и вирусные							Левотироксин натрия* . . . . . . . 257
инфекции, включая обострение ви,							Bagо Group (Аргентина)
русного гепатита В. Некоторые из
этих инфекций были тяжелыми (с
развитием дыхательной или печеноч,
ной недостаточности) и иногда при,
водили к летальному исходу. Паци,
енты должны быть проинформирова,
ны о повышенном риске развития ин,
фекций при применении Афинито,
ра®, быть внимательными к симпто,
мам и признакам инфекций и при их
появлении своевременно обращаться
к врачу.
Пациентам с грибковыми инфекция,
ми перед назначением Афинитора®
следует провести надлежащее лече,
ние.
У больных,		получавших		лечение
Афинитором®, наблюдались изъязв,
ления слизистой оболочки ротовой
полости, стоматит и воспаление сли,
зистой оболочки полости рта. В таких
случаях рекомендуют местную тера,							СОСТ. И ФОРМА ВЫП.
пию, однако следует избегать исполь,
зования средств для полоскания по,							Таблетки . . . . . . . . . . . . .		. . 1 табл.
лости рта, содержащих спирт или пе,							левотироксин натрий. . . . . 50 мкг
									100 мкг
рекись водорода, поскольку их при,
менение может ухудшить состояние.									150 мкг
Противогрибковые средства следует							вспомогательные	вещества:
использовать только в случае под,							МКЦ; целлюлоза порошкообраз,
тверждения грибковой инфекции.							ная; лактозы моногидрат; магния
До начала лечения Афинитором					®	и	стеарат; натрия кроскармеллоза;
							краситель хинолин		желтый
периодически во время терапии пре,
паратом следует контролировать со,							(табл. 50 мкг); краситель брилли,
держание глюкозы в сыворотке кро,							ант блю (табл. 150 мкг)
ви натощак. До начала лечения Афи,							в блистере 10 шт.; в пачке картон!
нитором® следует обеспечить опти,							ной 5 или 10 блистеров; или в кон!
мальный контроль уровня глюкозы в							тейнерах пластиковых по 1000
крови.							шт.
Влияние	на	способность управлять					ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Таблетки 50
автотранспортом и работать с ме!							мкг: прямоугольные таблетки желтого
ханизмами							цвета, с тремя насечками на каждой

				Баготирокс			119
			сина натрия с образованием трийод,
			тиронина (Т3) и неактивных продук,
			тов. Тиреоидные гормоны метаболи,
			зируются главным образом в печени,
			почках, головном мозге и в мышцах.
			Небольшое количество			препарата
			подвергается дезаминированию и де,
			карбоксилированию, а также конъю,
			гированию с серной и глюкуроновы,
			ми кислотами (в печени). Метаболи,
			ты выводятся с мочой и желчью. T1/2
			препарата — 6–7 дней. При тиреоток,
			сикозе T1/2 укорачивается до 3–4 дней,
			а при гипотиреозе удлиняется до 9–10
			дней.
			ФАРМАКОДИН.		Синтетический
			левовращающий изомер			тироксина.
			После	частичного	превращения			в
			трийодтиронин (в печени и почках) и
	стороне. На каждой из 4 равных час,		перехода в клетки организма оказыва,
			ет влияние на развитие и рост тканей,
	тей таблетки вдавление «Т4» на обеих		на обмен веществ. В малых дозах ока,
	сторонах.	100 мкг: прямоугольные	зывает	анаболическое действие				на
	Таблетки		белковый и жировой обмен. В средних
	таблетки белого цвета, с тремя насеч,		дозах стимулирует рост и развитие,
	ками на каждой стороне. На каждой		повышает потребность тканей в кис,
	из 4 равных частей таблетки вдавле,		лороде, стимулирует метаболизм бел,
	ние «Т4» на обеих сторонах.		ков, жиров и углеводов, повышает
	Таблетки	150 мкг: прямоугольные	функциональную активность сердеч,
	таблетки голубого цвета, с тремя на,		но,сосудистой системы и ЦНС. В бо,
	сечками на каждой стороне. На каж,		льших дозах угнетает выработку ти,
	дой из 4 равных частей таблетки вдав,		ротропин,рилизинг гормона гипота,
	ление «Т4» на обеих сторонах.		ламуса и ТТГ гипофиза. Терапевтиче,
	ФАРМ. ДЕЙСТВ. Тиреоидное.		ский эффект наблюдается через 7–12
	ФАРМАКОКИН. При приеме		дней, в течение этого же времени со,
			храняется действие после отмены пре,
	внутрь левотироксин натрия всасыва,		парата. Клинический эффект при ги,
	ется до 80% принятой дозы препарата
	почти исключительно в верхнем отде,		потиреозе проявляется через 3–5 сут.
			Диффузный зоб уменьшается или ис,
	ле тонкой кишки. Прием пищи снижа,
	ет всасываемость левотироксина на,		чезает в течение 3–6 мес.
	трия. Cmax в сыворотке крови достига,		ПОКАЗ.
	ется примерно через 5–6 ч после прие,		• гипотиреоз;
	ма внутрь. После всасывания более		• эутиреоидный зоб;
	99% препарата связывается с белками		• в качестве заместительной терапии
	сыворотки	(тироксинсвязывающим	и для профилактики рецидивного
	глобулином, тироксинсвязывающим		зоба после резекции щитовидной
	преальбумином и альбумином). В раз,		железы;
	личных тканях происходит монодейо,		• рак	щитовидной	железы		(после
	дирование примерно 80% левотирок,		оперативного лечения);