Доктор. Онкология и гематология 2012

	60	Агалатес		Глава 2
	развиться гиперчувствительность и
	аллергические реакции. Следует не,
	медленно обратиться к врачу. Очень
	редко анафилактические реакции мо,
	гут прогрессировать до угрожающего
	жизни анафилактического шока даже
	после первого применения препара,
	та. В этих случаях моксифлоксацин
	следует отменить и провести необхо,
	димые лечебные мероприятия (в т.ч.
	противошоковые).
	При применении хинолонов отмеча,
	ются реакции фоточувствительности.
	Однако при проведении доклиниче,
	ских, клинических исследований, а
	также при применении моксифлокса,
	цина на практике не отмечалось реак,
	ций фоточувствительности. Тем не ме,
	нее, пациенты, получающие моксиф,
	локсацин, должны избегать прямых
	солнечных лучей и УФ облучения.			вспомогательные вещества: лак,
	Несмотря на то что моксифлоксацин
	редко вызывает побочные реакции со			тоза — 75,8 мг; L,лейцин — 3,6 мг;
	стороны	ЦНС,	пациенты должны	магния стеарат (Е572) — 0,1 мг
	знать свою реакцию на препарат пе,			по 2 и 8 шт. во флаконах темно!
	ред тем, как управлять автомоби,			го стекла (тип III) с горлышком,
	лем/движущимися механизмами.			запечатанным мембраной из
	Дополнительно		для инфузионного	алюминиевой фольги и пленки
	раствора Авелокс®			(полиэфир/ПЭ), с крышкой,
	При назначении		моксифлоксацина	снабженной системой против
	для инфузии с другими препаратами,			вскрытия детьми. Флакон со!
	каждый из них должен вводиться раз,
				держит капсулу цилиндрической
	дельно.
				формы с силикагелем и уплотни!
	Пациенты, соблюдающие диету с по,
				тель из ваты. В картонной пач!
	ниженным содержанием соли (при
				ке 1 флакон.
	сердечной недостаточности, почеч,
				ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Белые плос,
	ной недостаточности, при нефроти,
	ческом	синдроме), должны учиты,		кие овальные таблетки с фаской и ри,
	вать, что в растворе для инфузий со,			ской на одной стороне, с гравировкой
	держится натрия хлорид.			«0.5» с одной стороны от риски и
	ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.			«CBG» с другой.
	АГАЛАТЕС (AGALATES)			ФАРМ. ДЕЙСТВ. Дофаминомиме!
				тическое.
	Каберголин* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236			ФАРМАКОКИН. Всасывание
		Teva (Израиль)		После приема внутрь каберголин бы,
				стро всасывается из ЖКТ. Cmax в плаз,
	СОСТ. И ФОРМА ВЫП.
				ме крови достигается через 0,5–4 ч.
	Таблетки . . . . . . . . . . . . . . . 1 табл.			Пища не оказывает влияния на вса,
	активное вещество:			сывание или распределение каберго,
	каберголин . . . . . . . . . . . . . . . . 0,5 мг			лина.

Агалатес

61

Распределение

ния пролактина в крови обычно на,

Связывание каберголина (при кон,

блюдается через 3 ч и сохраняется в

центрации 0,1–10 нг/мл) с белками

течение 2–3 нед, в связи с чем для по,

плазмы составляет 41–42%.

давления секреции молока обычно до,

Метаболизм

статочно приема одной дозы препара,

В моче обнаружены метаболиты ка,

та. При лечении гиперпролактинемии

берголина:

6,аллил,8β ,карбоксиэр,

содержание пролактина в крови нор,

голин в количестве 4–6% от приня,

мализуется через 2–4 нед применения

той дозы, а также три других метабо,

препарата в эффективной дозе. Нор,

лита с общим содержанием менее 3%.

мальный уровень пролактина может

Все метаболиты в значительно мень,

сохраняться в течение нескольких ме,

шей степени (по сравнению с кабер,

сяцев после отмены препарата.

голином) ингибируют секрецию про,

Каберголин обладает высоко селек,

лактина.

тивным действием и не влияет на ба,

Выведение

зальную секрецию других гормонов

Каберголин обладает

длительным

гипофиза

и

кортизола. Единствен,

Т1/2 — 63–68 ч у здоровых доброволь,

ным фармакодинамическим эффек,

цев и 79–115 ч у пациенток с гиперп,

том, не связанным с терапевтическим

ролактинемией.

действием,

является снижение

АД.

При таком Т1/2 равновесное состояние

Максимальный гипотензивный

эф,

достигается через 4 нед. В моче и кале

фект развивается обычно через 6 ч

обнаружено соответственно 18 и 72%

после однократного приема препара,

от принятой дозы. Содержание неиз,

та; степень снижения АД и частота

мененного каберголина в моче со,

развития

гипотензивного

эффекта

ставляет 2–3%.

дозозависимы.

Фармакокинетика

имеет линейный

ПОКАЗ.

характер до дозы 7 мг/сут.

• подавление

физиологической

по,

Доклинические данные по безопасно!

слеродовой

лактации (только

по

сти

медицинским показаниям);

Как показано в доклинических иссле,

• подавление

уже

установившейся

дованиях,

каберголин

безопасен

в

лактации (только по медицинским

значительном диапазоне доз и не

показаниям);

имеет

тератогенного,

мутагенного

• нарушения, связанные с гиперпро,

или канцерогенного эффекта.

лактинемией (включая такие функ,

ФАРМАКОДИН.

Каберголин

—

циональные расстройства как аме,

норея, олигоменорея, ановуляция,

синтетический алкалоид спорыньи,

галакторея);

производное эрголина, агонист дофа,

• пролактинсекретирующие аденомы

миновых

рецепторов

длительного

действия,

ингибирующий секрецию

гипофиза (микро, и макропролак,

тиномы);

пролактина. Механизм действия ка,

гиперпролактине,

• идиопатическая

берголина включает стимуляцию цен,

тральных дофаминергических рецеп,

мия.

ПРОТИВОПОКАЗ.

торов гипоталамуса. В дозах более вы,

соких, чем требуются для подавления

• послеродовая или неконтролируе,

секреции пролактина, препарат вызы,

мая артериальная гипертензия;

вает

центральный

дофаминергиче,

• гиперчувствительность к

каберго,

ский эффект, обусловленный стиму,

лину, другим алкалоидам спорыньи

ляцией дофаминовых D2,рецепторов.

или любому компоненту препарата;

Действие препарата носит дозозави,

• тяжелые нарушения функции пе,

симый характер. Снижение содержа,

чени;

62

Агалатес

Глава 2

• нежелательные явления со сторо,

ния беременности во время лечения

ны легких, такие как плевриты или

каберголин немедленно отменяют. В

фиброзы (в т.ч. в анамнезе), свя,

связи с возможностью экспансии ра,

занные с приемом агонистов дофа,

нее существовавшей опухоли следует

мина;

мониторировать признаки увеличе,

• психозы (в т.ч. в анамнезе) или риск

ния гипофиза у беременных.

их развития;

Поскольку

каберголин

подавляет

• беременность и развившиеся на ее

лактацию, препарат не следует назна,

фоне преэклампсия и эклампсия;

чать матерям, которые предпочитают

• грудное вскармливание.

грудное

вскармливание

младенцев.

Эффективность и безопасность при,

Во время лечения каберголином сле,

менения каберголина у детей до 16

дует прекратить грудное вскармлива,

лет не изучена.

ние.

С осторожностью: у пациентов с сер,

ПОБ. ДЕЙСТВ. Нежелательные эф,

дечно,сосудистыми заболеваниями,

фекты обычно зависят от дозы и уме,

артериальной

гипотензией,

синдро,

ньшаются при ее постепенном сниже,

мом

Рейно,

пептическими

язвами

нии.

или желудочно,кишечными кровоте,

Подавление

лактации: нежелатель,

чениями, терминальной стадией по,

ные явления развиваются примерно у

чечной недостаточности или находя,

14% пациентов. Наиболее частые —

щихся на гемодиализе, у пожилых па,

снижение АД (12%), головокружение

циентов.

(6%) и головная боль (5%). При дли,

ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ.

тельном лечении частота этих эффек,

ГРУДЬЮ. Препарат противопоказан

тов возрастает до 70%.

при беременности и лактации.

Частые (более 1/100, менее 1/10)

Со стороны нервной системы: депрес,

Перед

началом

приема препарата

сия, головная боль и головокруже,

следует исключить беременность. Ре,

комендуется

избегать наступления

ние, парестезии, чувство усталости,

сонливость.

беременности в течение не менее 1

мес

после прекращения

лечения.

Со стороны ССС: пониженное АД,

учащение сердцебиения и боли в

Имеются ограниченные данные по

приему препарата во время беремен,

груди.

ности, полученные в течение первых

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, га,

стралгия, гастриты, запоры.

8 нед после зачатия. Применение ка,

берголина не сопровождалось повы,

Со стороны кожи и подкожной клет!

шением

риска абортов, преждевре,

чатки: гиперемия кожи лица.

менных родов, множественных бере,

Нечастые

(более

1/1000,

менее

менностей или врожденных наруше,

1/100)

ний. Других данных до настоящего

Со стороны зрения: гемианопсия.

времени не получено.

Со стороны ССС: носовые кровотече,

В исследованиях на животных пря,

ния.

мого или косвенного неблагоприят,

Редкие

(более

1/10000,

менее

ного влияния каберголина на течение

1/1000)

беременности,

развитие

эмбрио,

Аллергические реакции: кожная сыпь.

на/плода, роды

или постнатальное

Со стороны ССС: обмороки.

развитие не обнаружено.

Со стороны костно!мышечной систе!

Учитывая ограниченный опыт при,

мы: судороги в пальцах и икронож,

менения каберголина при беременно,

ных мышцах.

сти, при ее планировании препарат

Со стороны ЖКТ: нарушение функ,

следует отменить. В случае наступле,

ции печени.

				Агалатес	63
Снижение АД (систолическое более			взаимодействие с ЛС, снижающими
чем на 20 мм рт.ст. и диастолическое			АД.
более чем на 10 мм рт.ст.) отмечено			В клинических исследованиях у па,
через 3–4 дня после однократного			циентов с болезнью Паркинсона фар,
приема каберголина в дозе 1 мг у жен,			макокинетического взаимодействия
щин после родов.			с леводопой или селегилином не об,
Нежелательные явления обычно раз,			наружено.	Фармакокинетические
виваются в течение первых двух не,			взаимодействия с другими препара,
дель, затем уменьшаются или исчеза,			тами на основании имеющейся ин,
ют. Отмена препарата в связи с по,			формации о метаболизме каберголи,
бочным действием потребовалась в			на предсказать невозможно.
3% случаев.			ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь, пред,
Постмаркетинговое наблюдение			почтительно во время еды.
Лечение каберголином сопровожда,			Взрослые
лось избыточной сонливостью в			Лечение нарушений, связанных с ги!
дневное время и эпизодами внезапно,			перпролактинемией. Рекомендуемая
го засыпания, особенно у пациентов с			начальная доза — 0,5 мг в неделю в 1
болезнью Паркинсона. Имеются со,			или 2 приема (например в понедель,
общения о повышении либидо у па,			ник и четверг). Дозировка повышает,
циентов с болезнью Паркинсона при			ся постепенно, обычно на 0,5 мг/нед с
лечении	агонистами	дофамина,	интервалом в 1 мес до достижения
включая каберголин, особенно в вы,			оптимального терапевтического эф,
соких дозах. Также при лечении ка,			фекта. Поддерживающая доза — 1
берголином отмечены		плевральные	мг/нед (0,25–2 мг/нед); в отдельных
выпоты, плевральный фиброз, валь,			случаях у пациентов с гиперпролак,
вулопатия, дыхательные нарушения			тинемией до 4,5 мг/нед.
(в т.ч. дыхательная недостаточность).			При использовании препарата в до,
ВЗАИМОД. Влияние макролидных			зах выше 1 мг/нед рекомендуется де,
антибиотиков на содержание в плаз,			лить недельную дозу на 2 или более
ме каберголина при их совместном			приемов, в зависимости от переноси,
использовании не изучено. Учитывая			мости.
возможность повышения уровня ка,			Для подавления лактации. Рекомен,
берголина, препарат не рекомендует,			дуемая доза — 1 мг однократно в тече,
ся применять в сочетании с макроли,			ние первых 24 ч после рождения ре,
дами.			бенка.
Механизм действия каберголина свя,			Применение у пациентов с нарушени!
зан с прямой стимуляцией дофами,			ями функции печени или почек
новых рецепторов, поэтому его не			Информация представлена в разде,
следует применять в комбинации с			лах «Противопоказания» и «Особые
антагонистами дофаминовых рецеп,			указания».
торов (фенотиазины, бутирофеноны,			Применение у пожилых
тиоксантены, метоклопрамид).			Учитывая показания к применению,
Отсутствует информация о взаимо,			опыт применения каберголина у по,
действиях каберголина с другими ал,			жилых пациентов ограничен. Имею,
калоидами спорыньи, тем не менее не			щиеся данные свидетельствуют		об
рекомендуется длительное примене,			отсутствии специфического риска.
ние таких комбинаций.			ПЕРЕДОЗ. Сведений о передозиров,
Учитывая фармакодинамику кабер,			ке препарата нет. Исходя из результа,
голина (гипотензивное действие), не,			тов экспериментов на животных, мож,
обходимо	принимать	во внимание	но ожидать	появление симптомов,

	64	Агалатес		Глава 2
	обусловленных		гиперстимуляцией	После отмены препарата гиперпро,
	дофаминовых		рецепторов: тошнота,	лактинемия обычно возникает вновь.
	рвота, снижение АД, нарушения со,			Однако у некоторых пациентов на,
	знания/психозы или галлюцинации.			блюдается стойкое снижение концен,
	Если показано, следует предпринять			трации пролактина в течение неско,
	меры по восстановлению АД. Кроме			льких месяцев. Каберголин восста,
	того, при выраженной симптоматике			навливает овуляцию и фертильность
	со стороны ЦНС (галлюцинации) мо,			у женщин с гиперпролактинемиче,
	жет потребоваться применение анта,			ским гипогонадизмом. Поскольку бе,
	гонистов дофамина.			ременность может наступить до во,
				зобновления менструаций, тесты на
	ОСОБ. УКАЗ. Чтобы открыть фла,			беременность рекомендуется прово,
	кон, сначала нажмите на крышку, за,			дить в период аменореи, а после вос,
	тем поверните ее, как показано на			становления менструального цик,
	крышке. Капсулу с силикагелем из			ла — во всех случаях их задержки бо,
	флакона не извлекать и не употреб,			лее чем на 3 дня. Пациентам, которые
	лять внутрь.			не хотят забеременеть, рекомендует,
				ся применять эффективные негормо,
	Данные об эффективности и безопас,
				нальные средства контрацепции во
	ности каберголина у пациентов с на,			время лечения каберголином и после
	рушениями функции печени или по,			его окончания. Женщинам, планиру,
	чек ограничены. Фармакокинетика			ющим беременность, рекомендуется
	каберголина существенно не меняет,			зачать не ранее чем через 1 мес после
	ся при умеренной или тяжелой по,			отмены препарата. У ряда пациенток
	чечной недостаточности. Она не изу,			овуляторный цикл сохранялся в те,
	чена у пациентов с терминальной ста,			чение 6 мес после отмены препарата.
	дией почечной недостаточности или			При длительном применении кабер,
	при гемодиализе. Поэтому у таких			голина, как и других производных
	пациентов препарат следует приме,			спорыньи, могут появляться плевра,
	нять с осторожностью. Влияние алко,			льный выпот/легочный фиброз и по,
	голя на общую переносимость кабер,			ражения клапанов сердца. Иногда эти
	голина не установлено.			явления отмечались у пациентов, ра,
	Каберголин может вызывать симпто,
				нее получавших агонисты дофамина
	матическую артериальную гипотен,			из группы алкалоидов спорыньи. От,
	зию, особенно при совместном прие,			мена каберголина в случае развития
	ме с ЛС, снижающими АД. Рекомен,			указанной патологии приводила к
	дуется регулярно измерять АД в пер,			улучшению признаков и симптомов.
	вые 3–4 дня после начала лечения.			При появлении новых клинических
	Гиперпролактинемия в сочетании с
				симптомов со стороны дыхательной
	аменореей и бесплодием могут быть			системы рекомендуется рентгеноско,
	связаны с опухолями гипофиза, поэ,			пия легких. У пациентов с плевраль,
	тому до начала лечения каберголи,			ным выпотом/фиброзом отмечалось
	ном необходимо выяснить причину			повышение СОЭ, в связи с этим при
	гиперпролактинемии.			повышенной СОЭ без явных клини,
	Рекомендуется		проверять содержа,	ческих признаков также следует про,
	ние пролактина в сыворотке крови			вести рентгенологическое обследова,
	каждый месяц, так как после дости,			ние.
	жения	эффективного терапевтиче,		При использовании каберголина мо,
	ского режима нормальный уровень			жет появляться сонливость и эпизо,
	пролактина сохраняется в течение			ды внезапного засыпания, особенно у
	2–4 нед.			пациентов с болезнью Паркинсона.

							Адваграф®		65
	Внезапное засыпание во время по,				вспомогательные вещества: гип,
	вседневной деятельности, развиваю,				ромеллоза; этилцеллюлоза; лак,
	щееся в некоторых случаях без пред,				тозы моногидрат; магния стеарат
	вестников, отмечается редко.				оболочка	капсулы: титана			диок,
	Препарат содержит лактозу. Паци,				сид (Е171); краситель железа ок,
	ентам с редкими наследственными				сид желтый		(Е172);	краситель
	формами непереносимости галакто,				железа оксид		красный (Е172);
	зы, дефицитом лактазы или при на,
					желатин; натрия лаурилсульфат
	рушении	всасывания	глюкозы,га,
					надпись	на	капсуле	(Opacode
	лактозы не следует принимать ка,
					S!1!15083): глазурь фармацевти,
	берголин.
					ческая 45% (шеллака раствор в
	Влияние на способность к вождению
					этаноле); лецитин (соевый); си,
	автомобиля и управлению механиз!
					метикон; краситель железа оксид
	мами
					красный (Е172); гипролоза
	Каберголин снижает АД, что может
					в блистере из ПВХ/алюминиевой
	нарушать скорость реакции у некото,
					фольги 10 шт., в пакете алюминие!
	рых пациентов. Это необходимо учи,
					вом 5 блистеров; в пачке картон!
	тывать в ситуациях, требующих кон,
	центрации внимания, таких как вож,				ной 1 пакет.
	дение автомобиля или		управление		ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Капсулы 0,5
	механизмами. Пациентов			следует	мг: твердые желатиновые				капсулы
	проинформировать о необходимости				№5, на бледно,желтой крышке нане,
	соблюдения осторожности при вож,				сена красная надпись «0,5 mg», на
	дении автомобиля или управлении				оранжевом корпусе — « 647». Со,
	механизмами.				держимое — белый порошок.
	Пациенты, у которых уже наблюда,				Капсулы 1 мг: твердые желатиновые
	лись сонливость и/или эпизоды вне,				№4, на белой крышке нанесена крас,
	запного засыпания при лечении ка,				ная надпись «1mg», на оранжевом
	берголином, должны отказаться от				корпусе — « 677». Содержимое —
	вождения	автомобиля	или	другой,	белый порошок.
	связанной с риском, активности, ког,
	да нарушения скорости реакции мо,
	гут представлять для них и других
	людей риск серьезных травм или
	смерти. Иногда целесообразно сни,
	жение дозировки или отмена препа,
	рата.

ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.

АДВАГРАФ® (ADVAGRAF®)

Такролимус* . . . . . . . . . . . . . . . . . 449

Astellas Pharma Europe B.V.

СОСТ. И ФОРМА ВЫП. Капсулы пролонгирован/

ного действия . . . . . . . . . . . 1 капс.

такролимус (в виде так, ролимуса моногидрата) . . . . 0,5 мг

1 мг

5 мг

	66	Адваграф®							Глава 2
	Капсулы 5 мг: твердые желатиновые					Такролимус широко распределяется
	размером №0, на серовато,красной					в организме. Стационарный объем
	крышке нанесена красная надпись «5					распределения с учетом концентра,
	mg»,	на	оранжевом		корпусе —	ций в плазме составляет около 1300 л
	« 687». Содержимое — белый поро,					(у здоровых людей). Тот же показа,
	шок.					тель, рассчитываемый		по	цельной
	ФАРМ. ДЕЙСТВ. Иммунодепрессив!					крови, равен в среднем 47,6 л.
						Такролимус —	вещество		с низким
	ное.					клиренсом. У здоровых людей сред,
	ФАРМАКОКИН. Абсорбция					ний общий клиренс, рассчитанный по
	Установлено, что в организме челове,					концентрациям в цельной крови, —
	ка такролимус быстро абсорбируется					2,25 л/ч. У взрослых пациентов после
			®	, капсулы пролон,		пересадки печени, почки и сердца зна,
	в ЖКТ. Адваграф					чения Cl составили 4,1; 6,7 и 3,9 л/ч
	гированного действия — лекарствен,
	ная форма, обеспечивающая продол,					соответственно. Низкий гематокрит и
	жительную абсорбцию такролимуса					гипопротеинемия способствуют уве,
	в ЖКТ. Среднее время достижения					личению несвязанной фракции такро,
	Сmax — около 2 ч. Абсорбция такроли,					лимуса, ускоряя его клиренс. Корти,
	муса	вариабельна (вариабельность				костероиды, применяемые при транс,
						плантации, также могут повысить ин,
	абсорбции у взрослых пациентов —
	6–43%). Биодоступность такролиму,					тенсивность метаболизма и ускорить
	са при приеме внутрь в виде капсул					клиренс такролимуса.
	составляет в среднем 20–25%. Биодо,					Период полувыведения такролимуса
						длительный и изменчивый. У здоро,
	ступность, а также скорость и степень
	абсорбции такролимуса при одновре,					вых людей средний T1/2 в цельной
	менном приеме с пищей снижаются.					крови составляет примерно 43 ч.
	Характер желчевыделения не влияет					Метаболизм и биотрансформация
	на абсорбцию препарата. После до,					Такролимус активно метаболизиру,
	стижения		равновесной		концентра,	ется в печени, главным образом, при
	ции такролимуса при приеме Адваг,					помощи цитохрома P450 CYP3A4.
	рафа отмечается высокая корреляция					Метаболизм такролимуса интенсив,
	между AUC и минимальными (C0)					но протекает в	стенке	кишечника.
						Идентифицировано несколько мета,
	концентрациями такролимуса в кро,
	ви. Поэтому мониторинг минималь,					болитов такролимуса. В эксперимен,
	ных (С0) концентраций такролимуса					тах in vitro было показано, что только
	в крови позволяет судить о систем,					один из метаболитов обладает имму,
	ной экспозиции препарата.					носупрессивной активностью, близ,
						кой к активности такролимуса. Дру,
	Распределение и элиминация
						гие метаболиты отличались слабой
	Распределение такролимуса в орга,
						иммуносупрессивной		активностью
	низме человека после в/в введения					или ее отсутствием. В системном
	имеет двухфазный характер. В сис,					кровотоке обнаружен только один из
	темном кровотоке такролимус хоро,					метаболитов такролимуса в низких
	шо связывается с эритроцитами.					концентрациях.	Таким		образом,
	Соотношение концентраций такро,					фармакологическая активность пре,
	лимуса в цельной крови и плазме					парата практически не зависит от ме,
	примерно		20:1. Значительная доля			таболитов.
	такролимуса в плазме (> 98,8%) нахо,					Экскреция
	дится в связанном с белками плазмы					После в/в и перорального введения
	(сывороточный альбумин, α 1,кислый					14С,меченного такролимуса основная
	гликопротеин) состоянии.					доля радиоактивности обнаружива,

						Адваграф®				67
	лась в фекалиях. Примерно 2% ра,			плаценту.	Имеются		сообщения			о
	диоактивности регистрировалось в			преждевременных родах (< 37 нед), а
	моче. В моче и фекалиях около 1%			также случаях спонтанно разрешив,
	такролимуса определялось в неизме,			шейся гиперкалиемии у новорожден,
	ненном виде. Следовательно, такро,			ных (8 из 111 (7,2%) новорожден,
	лимус перед элиминацией практиче,			ных). Так как безопасность примене,
	ски полностью метаболизировался:			ния такролимуса у беременных жен,
	основным путем элиминации были			щин не установлена в достаточной
	желчевыводящие пути.			степени, препарат принимают в пери,
	ФАРМАКОДИН. На молекулярном			од беременности только в случаях от,
	уровне эффекты и внутриклеточная			сутствия более безопасной альтерна,
	кумуляция такролимуса обусловле,			тивы и когда польза от лечения
	ны связыванием с цитозольным бел,			оправдывает		потенциальный			риск
	ком (FKBP 12). Комплекс FKBP			для плода. С целью выявления потен,
	12,такролимус специфически и кон,			циальных	нежелательных			реакций
	курентно ингибирует кальциневрин,			такролимуса рекомендуется контро,
	обеспечивая кальцийзависимое бло,			лировать состояние новорожденных,
	кирование путей передачи Т,клеточ,			матери которых во время беременно,
	ных сигналов и предотвращая транс,			сти принимали такролимус (в част,
	крипцию дискретного ряда лимфо,			ности, обратить внимание на почеч,
	кинных генов.			ную функцию).
	Такролимус — высокоактивный им,			Период лактации
	мунодепрессант. В экспериментах in			Согласно клиническому опыту, так,
	vitro и in vivo такролимус отчетливо			ролимус проникает в грудное молоко.
	уменьшал образование цитотоксиче,			Так как исключить неблагоприятное
	ских лимфоцитов, которые играют			воздействие		такролимуса		на	ново,
	ключевую роль в реакции отторже,			рожденного не представляется воз,
	ния трансплантата. Такролимус по,			можным, женщинам, принимающим
	давляет	образование	лимфокинов	Адваграф®, следует воздержаться от
	(ИЛ,2, ИЛ,3, γ ,интерферон), актива,			кормления грудью.
	цию Т,клеток, экспрессию рецептора			ПОБ. ДЕЙСТВ. В связи с особенно,
	ИЛ,2, а также зависимую от Т,хелпе,			стями основного заболевания и боль,
	ров пролиферацию В,клеток.			шим количеством лекарственных пре,
	ПОКАЗ.
				паратов, применяемых одновременно
	• предупреждение и лечение оттор,
				после трансплантации, профиль не,
	жения	аллотрансплантата печени,		желательных явлений иммунодепрес,
	почки у взрослых пациентов;			сантов точно установить сложно.
	• лечение отторжения		аллотранс,
				Многие из нежелательных явлений,
	плантата, резистентного к стандарт,			представленных ниже,				обратимы
	ным режимам иммуносупрессив,			и/или уменьшаются при снижении
	ной терапии, у взрослых пациентов.			дозы. В рамках каждой частотной
	ПРОТИВОПОКАЗ. Гиперчувстви,			группы	нежелательные			явления
	тельность к такролимусу, другим мак,			представлены в порядке убывающей
	ролидам или какому,либо из вспомо,			серьезности. Нежелательные					явле,
	гательных веществ.			ния, классифицированные по орга,
	ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ.			нам и системам, перечислены ниже в
	ГРУДЬЮ. Беременность			порядке убывающей частоты выявле,
	Результаты доклинических и клини,			ния: очень часто — > 1/10), часто — от
	ческих	исследований	показывают,	≥ 1/100 до		< 1/10; нечасто			—	от
	что препарат может проникать через			≥ 1/1000	до	< 1/100;	редко		—	от

	68	Адваграф®			Глава 2
	≥ 1/10000 до < 1/1 000; очень редко —		льная недостаточность, расстройства
	< 1/10000); неизвестные (для уста,		со стороны дыхательных путей, аст,
	новления частоты которых данных		ма; редко — острый респираторный
	недостаточно).		дистресс,синдром.
	Сердце: часто — ишемические коро,		Желудочно!кишечные расстройства:
	нарные расстройства, тахикардия; не,		очень часто — диарея, тошнота; час,
	часто — желудочковые аритмии и		то — воспалительные заболевания
	остановка сердца, сердечная недоста,		ЖКТ, желудочно,кишечные язвы и
	точность, кардиомиопатия, гипертро,		прободения,	желудочно,кишечные
	фия желудочков, суправентрикуляр,		кровотечения, стоматит и изъязвле,
	ные аритмии, учащенное сердцебие,		ние слизистой оболочки ротовой по,
	ние, аномальные показатели ЭКГ, на,		лости, асцит,	рвота, желудочно,ки,
	рушения сердечного ритма, ЧСС и		шечная и абдоминальная боль, дис,
	пульса;	редко — перикардиальный	пепсия, запор, метеоризм,		чувство
	выпот; очень редко — аномальные по,		вздутия и распирания в животе, жид,
	казатели эхокардиограммы.		кий стул, нечасто — паралитическая
	Кровь и лимфатическая система: час,		кишечная непроходимость (парали,
	то — анемия, лейкопения, тромбоци,		тический илеус), перитонит, острый
	топения, лейкоцитоз; нечасто — коа,		и хронический панкреатит, повыше,
	гулопатия, отклонение в показателях		ние уровня амилазы в крови, гастроэ,
	коагулограммы, панцитопения, ней,		зофагеальная	рефлюксная	болезнь,
	тропения; редко — тромботическая		нарушение эвакуаторной		функции
	тромбоцитопеническая пурпура, ги,		желудка, редко — субилеус, панкреа,
	попротромбинемия.		тические псевдокисты.
			Почки и мочевые пути: очень часто —
	Нервная система: очень часто — тре,
			нарушение почечной функции; час,
	мор, головная боль; часто — эпилеп,		то — почечная недостаточность, в т.ч.
	тоидные припадки, нарушение созна,		острая, олигурия, острый канальце,
	ния, парестезии и дизестезии, пери,		вый некроз, токсическая нефропатия,
	ферические невропатии, головокру,		мочевой синдром; нечасто — анурия,
	жение, нарушение письма, расстрой,		гемолитический уремический синд,
	ства нервной системы; нечасто —		ром; очень редко — нефропатия,
	кома, кровоизлияния в ЦНС и нару,		геморрагический цистит.
	шение	мозгового кровообращения,	Кожа и подкожная клетчатка: час,
	паралич и парез, энцефалопатия, на,		то — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипер,
	рушение речи и артикуляции, амне,		гидроз; нечасто — дерматит, фотосен,
	зия; редко — повышение мышечного		сибилизация; редко — токсический
	тонуса; очень редко — миастения.		эпидермальный некролиз (синдром
	Органы зрения: часто — нечеткость
			Лайелла); очень редко — синдром
	зрения, фотофобия, болезни глаз; не,		Стивенса,Джонсона.
	часто — катаракта; редко — слепота.		Костно!мышечная система и соеди!
	Органы слуха и равновесия: часто —		нительная ткань: часто — артралгия,
	шум (звон) в ушах; нечасто — сниже,		мышечные судороги, боль в конечно,
	ние слуха; редко — нейросенсорная		стях, боль в спине; нечасто — сустав,
	глухота; очень редко — нарушения		ные расстройства.
	слуха.		Эндокринная система: редко — гирсу,
	Дыхательная система и средостение:		тизм.
	часто — одышка, легочные паренхи,		Метаболизм и питание: очень час,
	матозные расстройства, плевральный		то — гипергликемия, сахарный диа,
	выпот, фарингит, кашель, заложен,		бет, гиперкалиемия; часто — гипомаг,
	ность носа, ринит; нечасто — дыхате,		ниемия, гипофосфатемия, гипокали,

Адваграф®

69

емия, гипокальциемия, гипонатрие,

стояния, отеки, боль и дискомфорт,

мия, гиперволемия, гиперурикемия,

повышение уровня ЩФ в крови, уве,

снижение аппетита, анорексия, мета,

личение массы тела, нарушения вос,

болический ацидоз, гиперлипидемия,

приятия температуры тела; нечасто —

гиперхолестеринемия,

гипертригли,

полиорганная недостаточность, грип,

церидемия, электролитные наруше,

поподобный

синдром,

нарушения

ния; нечасто — обезвоживание, ги,

восприятия

температуры

окружаю,

попротеинемия,

гиперфосфатемия,

щей среды, ощущение сдавливания в

гипогликемия.

груди,

чувство

тревоги,

ухудшение

Иммунная система: на фоне терапии

самочувствия,

повышение

уровня

такролимусом, как и другими имму,

лактатдегидрогеназы в крови, сниже,

нодепрессантами,

повышается риск

ние массы тела; редко — жажда, поте,

локальных и генерализованных ин,

ря равновесия (падения), ощущение

фекционных

заболеваний

(вирус,

скованности в грудной клетке, за,

ных, бактериальных, грибковых, про,

труднения движения; очень редко —

тозойных). Может ухудшиться тече,

увеличение массы жировой ткани.

ние ранее диагностированных инфек,

Иммунная

система

(аллергические

ционных заболеваний. Случаи неф,

реакции). У пациентов, принимав,

ропатии, ассоциированной с ВК,ви,

ших такролимус, наблюдались аллер,

русом, а

также

прогрессирующей

гические и анафилактические реак,

мультифокальной лейкоэнцефалопа,

ции.

тии (ПМЛ), ассоциированной с

Печень и желчные пути: часто — по,

JC,вирусом,

наблюдались

на фоне

иммуносупрессивной терапии, вклю,

вышение

уровня печеночных фер,

чая терапию Адваграфом.

ментов, нарушения функции печени,

холестаз и желтуха, поражение кле,

Травмы,

отравления,

осложнения

процедур: часто — первичная дисфун,

ток печени и гепатит, холангит; ред,

ко — тромбоз печеночной артерии,

кция трансплантата.

облитерирующий эндофлебит пече,

Доброкачественные,

злокачествен!

ные и неидентифицированные новооб!

ночных вен; очень редко — печеноч,

разования.

Пациенты,

получающие

ная недостаточность, стеноз желчных

иммуносупрессивную терапию, име,

протоков.

ют более высокий риск возникнове,

Репродуктивная система и молочные

ния злокачественных опухолей. При

железы: нечасто — дисменорея и ма,

применении

такролимуса

отмечено

точное кровотечение.

возникновение как доброкачествен,

Фертильность. Отрицательное влия,

ных, так и злокачественных новооб,

ние такролимуса на мужскую ферти,

разований, в т.ч. вирус Эпштей,

льность, выражающееся в уменьше,

на,Барр (EBV) — ассоциированных

нии числа и подвижности спермато,

лимфопролиферативных

заболева,

зоидов, установлено у крыс.

ний и рака кожи.

Психическая сфера: очень часто —

Сосудистая система: очень часто —

бессонница;

часто — тревожность,

артериальная гипертензия; часто —

спутанность сознания и дезориента,

кровотечение, тромбоэмболические и

ция, депрессия, подавленное настрое,

ишемические

осложнения,

наруше,

ние, эмоциональные

расстройства,

ние периферического кровообраще,

ночные

кошмары,

галлюцинации,

ния, артериальная гипотензия; нечас,

психические расстройства; нечасто —

то — инфаркт, тромбоз глубоких вен

психотические расстройства.

конечностей, шок.

ВЗАИМОД. Метаболические взаимо!

Общие расстройства и осложнения:

часто — астения, лихорадочные со,

действия