Доктор. Онкология и гематология 2012

160	Вотриент			Глава 2
Со стороны нервной системы: очень			жение массы тела, боль в грудной
часто — головная боль; часто — тран,			клетке.
зиторная ишемическая атака (прехо,			ВЗАИМОД. Индукторы или ингиби!
дящее нарушение мозгового кровооб,			торы изофермента CYP3A4
ращения), дисгевзия; нечасто — ише,			На основании данных исследований
мический инсульт.			in vitro можно полагать, что окислите,
Со стороны ССС: очень часто — повы,
шение АД; часто — ишемия миокарда,			льный метаболизм пазопаниба в мик,
удлинение интервала QT; нечасто —			росомах печени человека протекает в
			основном при участии изофермента
желудочковая тахикардия типа «пи,			CYP3A4, с незначительным вкладом
руэт» (torsade de pointes), инфаркт
миокарда, нарушение сердечной дея,			изоферментов CYP1A2 и CYP2C8.
тельности (такие как снижение фрак,			Таким образом, ингибиторы и индук,
ции выброса левого желудочка и хро,			торы изофермента CYP3A4 могут из,
ническая сердечная		недостаточ,	менять метаболизм пазопаниба.
ность).			Ингибиторы изофермента CYP3A4
			Совместное применение пазопаниба
Кровотечения: часто — носовое кро,
вотечение, гематурия; нечасто — ле,			с мощными ингибиторами изофер,
гочное кровотечение, желудочно,ки,			мента CYP3A4 (такими как кетоко,
шечное	кровотечение,	кровоизлия,	назол, итраконазол, кларитромицин,
ние в головной мозг.			атазанавир, индинавира сульфат, не,
Со стороны ЖКТ: очень часто — диа,			фазодон, нелфинавир,	ритонавир,
рея, тошнота, рвота, анорексия, боль в			саквинавир, телитромицин и вори,
животе; часто — диспепсия; нечас,			коназол) может приводить к повы,
то — перфорация ЖКТ, образование			шению концентрации	пазопаниба.
желудочно,кишечных свищей.			Грейпфрутовый сок также может
Со стороны печени и желчевыводящих			увеличивать концентрацию пазопа,
путей: очень часто — повышение ак,			ниба.
тивности АЛТ, ACT, гипербилируби,			Применение 1500 мг лапатиниба —
немия; часто — нарушение функции			субстрата и слабого ингибитора изо,
печени.			фермента CYP3A4, P,gp и BCRP — с
Со стороны кожи и подкожно!жиро!			800 мг пазопаниба приводит к увели,
вой клетчатки: очень часто — депиг,			чению примерно на 50–60% средних
ментация волос; часто — сыпь, алопе,			величин AUC0–24 и Сmах пазопаниба по
ция, депигментация кожи, пальмар,			сравнению с применением одного па,
но,плантарная эритродизестезия (ла,			зопаниба в дозе 800 мг. Совместное
донно,подошвенный синдром).			применение пазопаниба с ингибито,
Со стороны почек и мочевыводящих			рами изофермента CYP3A4, P,gp и
путей: очень часто — повышение кон,			BCRP (например лапатиниб) приво,
центрации креатинина в сыворотке			дит к повышению плазменной кон,
крови; часто — протеинурия.			центрации пазопаниба.
Со стороны лабораторных показа!			Таким образом, следует избегать со,
телей: очень часто — повышение			вместного применения препарата с
или снижение концентрации глюко,			мощными ингибиторами изофермен,
зы в сыворотке крови, снижение			та CYP3A4 либо применять альтер,
концентрации фосфора, кальция,			нативные препараты, не обладающие
натрия, магния, повышение концен,			или обладающие минимальным ин,
трации калия, повышение активно,			гибирующим действием на изофер,
сти липазы.			мент CYP3A4.
Прочие: очень часто — повышенная			В случае необходимости совместного
утомляемость, астения; часто — сни,			применения пазопаниба с мощными

					Вотриент		161
	ингибиторами изофермента CYP3A4			Одновременное применение пазопа,
	следует	рассмотреть	возможность	ниба	с субстратами изоферментов
	снижения дозы препарата.			CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапев,
	Индукторы изофермента CYP3A4			тическим диапазоном не рекоменду,
	Индукторы изофермента CYP3A4,			ется.
	например рифампицин, могут умень,			Влияние пазопаниба на другие фер!
	шать плазменную концентрацию па,			менты и транспортные белки
	зопаниба. Рекомендуется выбор аль,			Исследования in vitro также показа,
	тернативных препаратов, не облада,			ли, что пазопаниб является мощным
	ющих или обладающих минимальной			ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с
	ингибирующей активностью в отно,			подавляющей дозой (IC50) 1,2 мкМ и
	шении изофермента CYP3A4.			0,79	мкМ соответственно. Пазопа,
	Влияние	пазопаниба на субстраты		ниб может повышать концентрации
	цитохрома Р450			лекарственных препаратов, выведе,
	В исследованиях in vitro микросом			ние	которых осуществляется в
	печени человека было доказано, что			основном при участии UGT1A1 и
	пазопаниб ингибирует ферменты ци,			OATP1B1.
	тохрома 1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9,			Одновременное применение пазопани!
	2С19 и 2Е1. Способность к индукции			ба и симвастатина
	изофермента CYP3A4		у человека	Одновременное применение пазопа,
	была продемонстрирована в исследо,			ниба и симвастатина увеличивает час,
	ваниях in vitro с использованием че,			тоту повышения активности АЛТ. В
	ловеческого Х,рецептора прегнана			объединенной популяции пациентов,
	(PXR). В исследованиях фармаколо,			участвовавших в исследованиях мо,
	гических	свойств пазопаниба, где		нотерапии пазопанибом,		о	повыше,
	препарат применялся в дозе 800 мг			нии активности АЛТ > 3 ×		ВГН сооб,
	один раз в сутки, было показано, что			щалось у 126 из 895 (14%) пациентов,
	пазопаниб не имеет клинически зна,			которые не принимали статин, и у 11
	чимого влияния на фармакокинетику			из 41 (27%) пациентов, одновременно
	кофеина	(субстрат	изофермента	принимавших симвастатин (p=0,038).
	СYP1А2), варфарина (субстрат изо,			Если у пациента, одновременно при,
	фермента CYP2C9) или омепразола			нимающего симвастатин, повышается
	(субстрат изофермента CYP2C19) у			активность АЛТ, следует выполнить
	пациентов со злокачественными но,			рекомендации по дозированию пазо,
	вообразованиями.			паниба и отменить симвастатин. Дан,
	Пазопаниб приводил к увеличению
				ных для оценки риска одновременно,
	средних значений AUC и Сmах мидазо,			го применения альтернативных стати,
	лама	(субстрат	изофермента	нов и пазопаниба недостаточно.
	CYP3A4) примерно на 30% и повы,			Влияние приема пищи на фармакоки!
	шению на 33–64% соотношения кон,
	центраций декстрометорфана и дек,			нетику пазопаниба
	строрфана в моче после приема			Прием пазопаниба вместе с насыщен,
				ной и бедной жирами пищей приво,
	внутрь декстрометорфана (субстрат
	изофермента CYP2D6).			дит к примерно 2,кратному увеличе,
				нию AUC и Сmах препарата.
	Совместное применение 800 мг пазо,
	паниба один раз в сутки и паклитак,			ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь. Реко,
	села 80 мг/м2 (субстрат изофермен,			мендуемая доза препарата Вотриент
	тов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в			составляет 800 мг 1 раз в сутки. Пре,
	неделю приводило, в среднем, к по,			парат Вотриент следует принимать не
	вышению AUC и Сmах паклитаксела			менее чем за 1 ч до или через 2 ч после
	на 26 и 31% соответственно.			приема пищи. Таблетки следует про,

	162	Вотриент						Глава 2
	глатывать целиком, не нарушая их це,					Пациенты с нарушением функции по!
	лостности (не разламывать, не разже,					чек. В связи с низкой степенью выве,
	вывать). Пропущенные дозы воспол,					дения пазопаниба и его метаболитов
	нять не следует, если до приема оче,					почками, почечная недостаточность
	редной дозы осталось менее 12 ч.					не имеет клинически значимого вли,
	Подбор дозы					яния на фармакокинетику пазопани,
	В зависимости от			индивидуальной		ба, поэтому коррекции режима дози,
	переносимости, суточная доза препа,					рования не требуется у пациентов с
	рата может быть уменьшена или уве,					Cl креатинина ≥ 30 мл/мин.
	личена с шагом 200 мг, при этом мак,					Опыт применения пазопаниба у па,
	симальная суточная доза не должна					циентов с тяжелой почечной недоста,
	превышать 800 мг и минимальная су,					точностью или у пациентов, находя,
	точная доза не должна быть меньше					щихся на перитонеальном		диализе
	400 мг.					или гемодиализе, отсутствует, поэто,
	Ингибиторы изофермента CYP3A4
						му применение пазопаниба у таких
	Следует избегать			сопутствующего
						пациентов не рекомендуется.
	применения		мощных		ингибиторов	Пациенты с нарушением функции пе!
	изофермента CYP3A4 (например ке,					чени. Безопасность применения и
	токоназол, итраконазол, кларитроми,
	цин,	атазанавир, индинавира суль,				фармакокинетика пазопаниба у па,
						циентов с уже имеющимися наруше,
	фат, нефазодон, нелфинавир, ритона,
	вир, саквинавир, телитромицин, во,					ниями функции печени полностью не
	риконазол), т.к. это может привести к					установлены. У пациентов с легким
	повышению концентрации препарата					нарушением функции печени, уста,
	Вотриент.					новленным по значениям АЛТ и би,
						лирубина, коррекция дозы не требу,
	При	необходимости			совместного
	применения		мощных		ингибиторов	ется.
	изофермента CYP3A4 и пазопаниба,					Пациентам с печеночной недостаточ,
	в соответствии с фармакокинетиче,					ностью средней степени тяжести сле,
	скими данными, рекомендуется уме,					дует снизить дозу пазопаниба до
	ньшение дозы препарата Вотриент до					200 мг/сут.
	400 мг (и ниже, если наблюдается					Данных о применении пазопаниба у
	проявление		побочных		эффектов).	пациентов с тяжелой печеночной не,
	Ожидается, что при применении дан,					достаточностью (концентрация об,
	ной дозы значения AUC будут нахо,					щего билирубина > 3 × ВГН при лю,
	диться в тех пределах, которые на,					бом уровне АЛТ) недостаточно, поэ,
	блюдаются при применении стандар,					тому применение пазопаниба у таких
	тной дозы в отсутствии мощных ин,					пациентов не рекомендуется.
	гибиторов		изофермента CYP3A4.			ПЕРЕДОЗ. В клинических исследо,
	Тем не менее, клинические данные по
	коррекции дозы у пациентов, получа,					ваниях пазопаниб применялся в дозах
	ющих мощные ингибиторы изофер,					до 2000 мг.	дозолимитирующая
	мента CYP3A4, отсутствуют.					Симптомы:
	Особые группы пациентов					токсичность (повышенная утомляе,
	Дети. Безопасность и эффективность					мость 3,й степени) и артериальная
	применения препарата у детей не					гипертензия	3,й степени	наблюда,
	установлена.					лись у 1 из 3 пациентов, принявших
	Пациенты пожилого возраста. Кор,					2000 и 1000 мг пазопаниба в сутки со,
	рекция режима дозирования у паци,					ответственно.	Возможно	усиление
	ентов в возрасте старше 65 лет не тре,					вышеописанных нежелательных яв,
	буется.					лений.

						Вотриент	163
	Лечение: симптоматическое. Только				дозе до 400 мг один раз в сутки под
	незначительная часть пазопаниба мо,				еженедельным контролем показате,
	жет выводиться посредством гемоди,				лей функции печени в течение 8 нед.
	ализа, поскольку высока степень его				При последующих приемах пазопа,
	связывания с белками плазмы крови.				ниба в случае повторного повышения
	ОСОБ. УКАЗ. Влияние на функцию				активности АЛТ > 3 × ВГН пазопаниб
	печени				следует полностью отменить.
					, У пациентов с повышением актив,
	При применении пазопаниба отмече,
	ны случаи развития печеночной не,				ности АЛТ >	3 × ВГН и одновремен,
	достаточности (повышение активно,				ным повышением концентрации би,
					лирубина > 2 × ВГН пазопаниб следу,
	сти АЛТ, АСТ и концентрации били,
	рубина), включая случаи с леталь,				ет полностью отменить.
	ным исходом. В большинстве случаев				Одновременное применение пазопа,
	отмечалось изолированное повыше,				ниба и симвастатина увеличивает
	ние активности АЛТ и ACT, не со,				риск повышения активности АЛТ и
	провождавшееся одновременным по,				требует особой осторожности и тща,
	вышением		активности	щелочной	тельного наблюдения.
	фосфатазы или концентрации били,				Помимо назначения пациентам с
	рубина.				легким нарушением функции пече,
	Необходимо проводить мониторинг				ни пазопаниба в дозе 800 мг один раз
	активности		печеночных	ферментов	в сутки, а пациентам с умеренным
	перед назначением пазопаниба и как				нарушением функции печени сни,
	минимум один раз в 4 нед или чаще				жения начальной дозы пазопаниба
	(по клиническим показаниям) в тече,				до 200 мг в сутки, никаких рекомен,
	ние как минимум первых 4 мес лече,				даций по дополнительной коррек,
	ния. Периодический мониторинг сле,				ции дозы в процессе лечения на
	дует проводить и по истечении пер,				основании результатов печеночных
	вых 4 мес. Данные указания касаются				тестов сыворотки у пациентов с уже
	пациентов с исходными значениями				имеющимся	нарушением функции
	общего билирубина ≤ 1,5 ×			ВГН, а так,	печени не выработано.
	же активность АЛТ и ACT ≤ 2 × ВГН.				Артериальная гипертензия
	, Пациенты с изолированным повы,				При лечении пазопанибом наблюда,
	шением активности АЛТ выше ВГН в				лось повышение АД и случаи гипер,
	3–8 раз могут продолжать прием па,				тонического криза. Перед назначени,
	зопаниба, при этом следует еженеде,				ем пазопаниба следует добиться адек,
	льно	мониторировать		показатели	ватного контроля АД. Следует прово,
	функции печени до тех пор, пока ак,				дить мониторинг АД и, при необходи,
	тивность АЛТ не снизится до 1,й сте,				мости, проводить гипотензивную те,
	пени токсичности или до исходного				рапию.
	значения.				Гипертензия	(сАД ≥ 150 или	дАД
	, Пациентам с повышением активно,				≥ 100 мм.рт.ст.) возникает в начале
	сти АЛТ > 8 × ВГН следует прервать				курса лечения (в 39% случаев к 9,му
	прием пазопаниба до снижения ак,				дню и в 88% случаев в течение первых
	тивности АЛТ до 1,й степени токсич,				18 нед). В случае резистентной арте,
	ности или до исходного значения.				риальной гипертензии (несмотря на
	Если	потенциальная польза возоб,			проводимую	гипотензивную	тера,
	новления приема пазопаниба переве,				пию) доза пазопаниба может быть
	шивает риск развития гепатотоксич,				уменьшена. В случае тяжелой арте,
	ности, то прием пазопаниба может				риальной гипертензии, резистентной
	быть	возобновлен в уменьшенной			к гипотензивным средствам, или по,

	164	Вотриент						Глава 2
	явления признаков гипертоническо,				жен назначаться с осторожностью па,
	го криза, пазопаниб следует отме,				циентам с повышенным риском пер,
	нить.				форации ЖКТ и формирования сви,
	Удлинение интервала QT и желудоч!				щей.
	ковая тахикардия типа «пируэт»				Заживление ран
	При применении пазопаниба отме,				Исследования		влияния	пазопаниба
	чались случаи удлинения интервала				на заживление ран не проводились.
	QT и	желудочковой		тахикардии	Поскольку ингибиторы VEGFR мо,
	типа «пируэт».У пациентов, имею,				гут ухудшать заживление ран, пазо,
	щих в анамнезе удлинение интерва,				паниб следует отменить как минимум
	ла QT, принимающих антиаритми,				за 7 дней перед плановым оператив,
	ческие и другие препараты, удлиня,				ным вмешательством.
	ющие интервал QT, а также у паци,				Решение о возобновлении лечения
	ентов с заболеваниями сердца, кото,				пазопанибом после операции следует
	рые могут осложняться нарушения,				принимать на		основании клиниче,
	ми ритма, рекомендуется применять				ской оценки адекватности заживле,
	пазопаниб в условиях периодическо,				ния послеоперационной раны. Пазо,
	го контроля ЭКГ и концентрации				паниб следует отменять у пациентов
	электролитов (кальций, магний, ка,				с расхождением краев раны.
	лий).				Гипотиреоз
	Артериальный тромбоз
					Рекомендуется		профилактический
	Зарегистрированы случаи инфаркта
					мониторинг функции			щитовидной
	миокарда, стенокардии, ишемическо,				железы.
	го инсульта и преходящей ишемии				Протеинурия
	головного мозга. Сообщалось о слу,				На фоне терапии пазопанибом отме,
	чаях с летальным исходом.				чены случаи возникновения протеи,
	Пазопаниб		должен назначаться с
					нурии.	Рекомендуется		периодиче,
	осторожностью пациентам с повы,				ский мониторинг динамики протеи,
	шенным риском возникновения арте,				нурии у таких пациентов. В случае
	риального тромбоза или с артериаль,				развития почечного синдрома пазо,
	ным тромбозом в анамнезе. Таким об,				паниб следует отменить.
	разом, решение о назначении пазопа,				Влияние на способность управлять
	ниба следует принимать индивидуа,
	льно, на основании оценки соотноше,				автомобилем или выполнять рабо!
	ния риск/польза.				ты, требующие повышенной скоро!
					сти физических и психических реак!
	Кровотечения
					ций. Влияние пазопаниба на способ,
	В связи с тем, что при применении па,
	зопаниба зарегистрированы случаи				ность управлять автотранспортом не
	кровотечений (в т.ч. с летальным ис,				изучалось. Учитывая фармакологи,
	ходом), пациентам, у которых отме,				ческие свойства препарата, его влия,
	чались эпизоды кровохарканья, внут,				ние на деятельность такого рода не
	ричерепные или желудочно,кишеч,				ожидается. Следует принимать во
	ные кровотечения в течение послед,				внимание общее состояние пациента
	них 6 мес, пазопаниб следует назна,				и профиль побочного действия пре,
					парата.
	чать с осторожностью.				КОММЕНТ. Организация, принима,
	Перфорация		и образование свищей
	ЖКТ				ющая претензии в РФ
	Отмечались		случаи	перфорации	ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
	ЖКТ и формирования свищей. Сооб,				121614, Москва, ул. Крылатская, 17,
	щалось о случаях с летальным исхо,				корп. 3,	Бизнес,Парк «Крылатские
	дом. В связи с этим пазопаниб дол,				холмы».

				Гадовист®		165
	Тел: (495) 777,89,00; факс: (495)		ламинированной бумаги 1 шприц; в
	777,89,04.		пачке картонной 5 контейнеров.
	ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.		ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Прозрачный
	Гадобутрол* (Gadobutrol*)		раствор, свободный от посторонних
			включений.
	Синонимы		ХАРАКТ. Парамагнитное контраст,
			ное средство для повышения диагнос,
	Гадовист®: р,р для в/в
	введ. (Bayer Pharmaceuticals		тической эффективности МРТ.
			Гадобутрол очень хорошо растворим
	AG). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .	. . . . . . 165
			в воде, имеет чрезвычайно высокую
	ГАДОВИСТ® (GADOVIST®)		гидрофильность (коэффициент рас,
			пределения между н,бутанолом и бу,
	Гадобутрол*. . . . . . . . . . . . . . . . . . 165		фером с рН 7,6 равен приблизительно
			0,006). Макроциклический лиганд с
	Bayer Pharmaceuticals AG (Германия)		парамагнитным ионом гадолиния об,
			разует прочный комплекс, характе,
			ризующийся высокой стабильностью
			как in vivo так и in vitro.
			В таблице 1 указаны физико,химиче,
			ские свойства раствора Гадовиста®
			(1,0 ммоль/мл).
					Таблица 1
			Осмолярность при 37 oC, мОсм/л раствора			1117
			Осмоляльность при 37 oC, мОсм/кг воды			1603
			Вязкость при 37 oC, мПа · с			4,96
			ФАРМ.	ДЕЙСТВ.	Контрастное,
			диагностическое.
			ФАРМАКОКИН. Поведение			гадо,
			бутрола в организме сходно с поведе,
			нием других высоко гидрофильных
			биологически инертных веществ, вы,
			деляемых почками (например манни,
			тола или инулина).
	СОСТ. И ФОРМА ВЫП.		Введенный внутривенно гадобутрол
			быстро распределяется во внеклеточ,
	Раствор для внутривен/
			ном пространстве и в неизмененной
	ного введения
			форме	выводится почками		путем
	(1 ммоль/мл) . . . . . . . . . .	. . . . 1 мл
			клубочковой фильтрации. Экстраре,
	гадобутрол . . . . . . . . . . . .	604,72 мг	нальная	элиминация	настолько не,
	вспомогательные вещества: кал,		значительна, что может не учитыва,
	кобутрол натрия; трометамол;
			ться.
	хлористоводородная кислота (0,1		Показатели фармакокинетики у че,
	М); вода для инъекций		ловека пропорциональны вводимой
	во флаконах по 15 мл; в пачке кар!		дозе гадобутрола. Если доза гадобут,
	тонной 5 флаконов;		рола не превышает 0,4 ммоль/кг мас,
	в стеклянных шприцах по 7,5 мл; в		сы тела, после начальной фазы рас,
	герметичном контейнере из ПВХ и		пределения наступает фаза элимина,

166 Гадовист®

Глава 2

ции, и его концентрация в плазме

уменьшается с Т1/2 1,81 ч (1,33–2,13

ч), что соответствует скорости выве,

дения почками. При дозе гадобутрола

0,1 ммоль/кг массы тела через 2 мин

после инъекции его уровень в плазме

составлял 0,59 ммоль/л, а через 60

минут после инъекции — 0,3

ммоль/л. В течение 2 ч с мочой выво, дится более 50% введенной дозы, а в течение 12 ч — более 90%. Если вве, денная доза гадобутрола равна 0,1 ммоль/кг массы тела, то (100,3±2,6)% этой дозы выводится из организма за 72 ч. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг; таким образом, он сравним с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимуществен, ном выведении гадобутрола путем клубочковой фильтрации. Менее 0,1% введенного вещества выводится из организма с калом. Никаких мета, болитов в плазме и моче обнаружить не удалось.

Т1/2 гадобутрола у пациентов с нару, шенной функцией почек увеличива, ется пропорционально степени сни, жения клубочковой фильтрации. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек гадо, бутрол полностью выводится с мо, чой в течение 72 ч. У пациентов с тя, желым нарушением почечной функ, ции, по меньшей мере, 80% введен, ной дозы выводится с мочой в тече, ние 120 ч.

ФАРМАКОДИН. Гадовист® — это парамагнитное контрастное средство для магнитно,резонансной визуали, зации (МРВ). Повышение контраст, ности обусловлено его активным ком, понентом гадобутролом, который представляет собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (Ш) с макроциклическим лигандом — ди, гидрокси,гидрокси,метил,пропил, тетраазациклододекан,триуксусной кислотой (бутролом).

При использовании Т2*,взвешенных импульсных последовательностей индукция локальной негомогенности магнитного поля под влиянием силь, ного магнитного момента гадолиния при его высокой концентрации (бо, люсном введении) приводит к изме, нению сигнала от тканей (контрасти, рующему эффекту).

Гадобутрол даже в невысоких кон, центрациях вызывает значительное укорочение времени релаксации. Ко, личественно способность изменять времена релаксации Т1 и Т2, опреде, ляемая по влиянию на время спин,решеточной и спин,спиновой релаксации протонов в плазме при рН 7 и 40 °C, составляет примерно 5,6 л/ммоль·с и 6,5 л/ммоль·с соответст, венно. Способность влиять на време, на релаксации лишь в небольшой сте, пени зависит от напряженности маг, нитного поля.

Введение Гадовиста® позволяет полу, чить более точную диагностическую информацию по сравнению с данны, ми обычной МРВ в областях с нару, шенной проницаемостью ГЭБ, на, пример в случаях первичных или вто,

						Гадовист®			167
	ричных опухолей, воспалительных и			водимое		лечение	или врачебную
	демиелинизирующих заболеваний.			тактику;
	Гадовист® не активирует систему			• при выявлении мелких поврежде,
	комплемента, и поэтому вероятность			ний и для визуализации пораже,
	индукции этим веществом анафилак,			ний,	трудно контрастируемых
	тоидных реакций крайне низка.			обычными средствами.
	Не обнаружено связывания гадобут,			Раствор Гадовиста® (1,0 ммоль/мл)
	рола какими,либо белками или инги,			также можно применять для перфу!
	бирования им	активности фермен,		зионных исследований:
	тов.			• при диагностике инсульта;
	Результаты клинических испытаний			• при распознавании очаговой ише,
	свидетельствуют об отсутствии отри,			мии мозга;
	цательного влияния Гадовиста® на			• для оценки кровоснабжения опу,
	общее самочувствие, а также на фун,			холи.
	кции печени, почек и сердечно,сосу,			ПРОТИВОПОКАЗ.				Абсолютных
	дистой системы.			противопоказаний нет (см. «Особые
	ПОКАЗ. Данное ЛС предназначается			указания»).
	исключительно для диагностических			С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
	целей. Гадовист® показан взрослым,			Следует применять Гадовист® при
	подросткам и детям в возрасте от 7 лет			следующих состояниях:
	для:			• гиперчувствительность к одному из
	• повышения контрастности при про,			ингредиентов препарата;
	ведении магнитно,резонансной ви,			• тяжелые нарушения функции почек;
	зуализации (МРВ) области головы			• тяжелые		сердечно,сосудистые за,
	и позвоночника (краниальной и			болевания;
	спинальной МРВ);			• низкий порог судорожной готовно,
	• повышения контрастности при про,			сти.
	ведении МРВ всего тела, в т.ч. пече,			ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ.
	ни и почек;			ГРУДЬЮ. Беременность. В экспери,
	• повышения контрастности при про,
				ментах на животных не было выявле,
	ведении магнитно,резонансной ан,			но ни эмбриотоксического, ни терато,
	гиографии (МР,ангиографии).			генного	действия		диагностических
	К числу специальных показаний к спи!
				доз Гадовиста®. При исследовании по,
	нальной МРВ относятся:			вторных доз гадобутрола только вве,
	• проведение	дифференциального		дение беременным животным токси,
	диагноза между интра, и экстраме,			ческихдоз(превышающихдиагности,
	дуллярными опухолями;		опухо,	ческую дозу в 8–17 раз) вызывало за,
	• выявление границ солидных			держку развития эмбрионов и их лета,
	лей в спинно,мозговом канале и оп,			льность, но не приводило к тератоген,
	ределение распространенности ин,			ности.
	трамедуллярной опухоли.			Однако данные клинических иссле,
	Раствор Гадовиста® (1,0 ммоль/мл)			дований		применения		гадобутрола
	обладает особыми преимуществами			при беременности отсутствуют. Поэ,
	при наличии показаний к применению			тому Гадовист® не следует вводить
	магнитно!резонансных контрастных			беременным женщинам, если только
	средств в высоких дозах:			это не диктуется очевидной необхо,
	• в случаях, когда выявление или ис,			димостью.
	ключение дополнительных очагов			Лактация. До настоящего времени не
	поражения может повлиять на про,			изучена возможность попадания га,

	168	Гадовист®						Глава 2
	добутрола в молоко кормящей жен,					Аллергические реакции: отсроченные
	щины.					аллергические реакции (через неско,
	Как	показывают эксперименты на				лько часов или дней).
	животных, Гадовист® в минимальных					Местные реакции: в месте инъекции
	количествах		(< 0,01%	введенной		вследствие венопункции или введе,
	дозы) попадает в грудное молоко. По,					ния контрастного препарата иногда
	сле введения Гадовиста® кормление					возможно кратковременное		слабое
	грудью следует прервать по меньшей					или умеренное	ощущение	холода,
	мере на 24 ч.					тепла или боли. Случайное введение
	ПОБ. ДЕЙСТВ. Частота каждого ин,
						Гадовиста® в околососудистые ткани
	дивидуального побочного эффекта не					может вызвать боль продолжитель,
	превысила величину «нечасто». При					ностью до нескольких минут.
	проведении клинических			исследова,		В таблице 3 приведены побочные ре,
	ний побочные эффекты оценивались					акции, выявленные после		вывода
	более чем у 2900 пациентов. В боль,					препарат на рынок.
	шинстве случаев побочные эффекты
	характеризовалисьслабойилиумерен,						Таблица 3
	ной интенсивностью. В таблице 2 при,					Побочные реакции, выявленные
	веден список нежелательных реакций,
						после вывода препарата Гадовист®
	которые, по мнению врачей, были свя,					на рынок
	заны с исследуемым препаратом.
				Таблица 2		Система органов	Степень частоты
		Нежелательные реакции,					Редко — < 1/1000
		связанные с применением				Иммунная система	Анафилактический шок
		препарата Гадовист®				Нервная система	Потеря сознания, судороги
			Степень частоты			Орган зрения	Конъюнктивит, отек век
						Сердечно сосудистая	Остановка сердца, тахикар"
	Система органов		Нечасто —		Редко —
						система	дия
			> 1/1000, < 1/100		< 1/1000
						Сосуды	Коллапс, приливы
	Иммунная система				Анафилак"
						Дыхательная система Остановка дыхания, брон"
					тоидиые
					реакции		хоспазм, цианоз, орофа"
	Нервная система		Головная боль,		Паросмия		рингеальный отек, кашель,
							заложенность носа, отек
			головокружение,				гортани
			дисгевзия, паре"			Кожа и подкожная Гипергидроз, зуд, эритема
			стезия
	Сосуды		Расширение со"		Гипотензия	ткань
						Общая патология и	Ощущение жара, общее не"
			судов
	Дыхательная сис				Одышка	изменения в месте	домогание
						введения
	тема
	Желудочно кишеч		Тошнота		Рвота	Данные приведены на основе класси,
	ная система					фикации систем органов по MedDRA
	Кожа и подкожная				Крапивни"	(Медицинский словарь для норма,
	ткань				ца, сыпь	тивно,правовой	деятельности). Пе,
	Общая патология и		Боль в месте			речислены наиболее подходящие ме,
	изменения в месте		инъекции, реак"			дицинские термины (версия Med,
	введения		ция в месте инъ"			DRA 8.0). Синонимы или близкие по
			екции			смыслу состояния не приведены, но

			Гадовист®			169
должны быть также приняты во вни,		ловного мозга рекомендуют приме,
мание.		нять Т2*,взвешенные импульсные по,
ВЗАИМОД. Не следует смешивать		следовательности.
®		Правила использования препарата.
Гадовист с другими препаратами, по,		Набирать Гадовист		®	в шприц следует
скольку данные о совместимости от,
сутствуют.		только непосредственно перед введе,
		нием. Резиновую пробку флакона не
Взаимодействий с другими ЛС не вы,
явлено.		следует прокалывать более 1 раза.
		Гадовист® в шприце следует извле,
ПРИМЕН. И ДОЗЫ. В/в, болюсно.		кать из упаковки и готовить для инъ,
Проведение МРТ с повышенной кон,		екции непосредственно перед введе,
трастностью можно начинать сразу		нием. Крышку наконечника шприца
(вскоре после инъекции в зависимо,		следует удалять непосредственно пе,
сти от применяемой импульсной по,		ред введением.
следовательности и схемы исследова,		Неиспользованную в ходе одного ис,
ния). Оптимальное контрастирование		следования часть препарата следует
обычно наблюдается примерно в тече,		уничтожить.
ние 15 мин после введения Гадовиста®		Не следует смешивать Гадовист® с
(это время зависит от особенностей		другими препаратами, поскольку дан,
повреждения и характера ткани).		ные о совместимости отсутствуют.
Обычно повышенная контрастность		Режим дозирования
сохраняется до 45 мин после введения		Выбирая режим дозирования				для
Гадовиста®.		взрослых, следует руководствоваться
Должны соблюдаться общие правила		следующими правилами.
безопасности,	присущие МРТ (см.	Доза зависит от показаний. Одно,
«Особые указания»).		кратное внутривенное введение Гадо,
При использовании всех МР,контра,		виста® (1 ммоль/мл) в дозе 0,1 мл/кг
стных средств могут наблюдаться та,		обычно бывает достаточным. Макси,
кие побочные эффекты, как тошнота		мальная доза Гадовиста® составляет
и рвота. Поэтому, чтобы свести к ми,		0,3 мл/кг.
нимуму риск рвоты и возможной ас,		МРВ области головы и позвоночника
пирации, пациент должен воздержи,		(краниальная и спинальная томогра!
ваться от приема пищи в течение 2 ч		фия)
до исследования.		Как правило, достаточным является
Внутривенное	введение контраст,	в/в	введение		Гадовиста®	(1
ных средств по возможности следует		ммоль/мл) в дозе 0,1 мл/кг (эквива,
производить пациенту, находящему,		лентно 0,1 ммоль/кг).
ся в положении «лежа» на спине. По,		Если при этом остаются подозрения о
сле введения Гадовиста® пациент		наличии поражений или необходима
должен оставаться под врачебным		более точная информация о числе,
наблюдением как минимум 30 мин,		размере и распространенности пора,
поскольку, как показывает опыт ис,		жений, то диагностическую эффек,
пользования контрастных средств,		тивность исследования можно повы,
большинство нежелательных побоч,		сить, дополнительно введя раствор
ных явлений наблюдается в этот пе,		Гадовиста® (0,1 ммоль/мл) в дозе 0,1
риод.		или даже 0,2 мл/кг в течение 30 мин
Для исследований с повышенной		после предыдущей инъекции.
контрастностью наиболее пригодны		Чтобы	исключить		метастазы	или
при сканировании Т1,взвешенные		рецидив опухоли, вводят раствор
импульсные	последовательности.	Гадовиста® (0,1 ммоль/мл) в дозе
Для перфузионных исследований го,		0,3 мл/кг, что часто способствует