Доктор. Онкология и гематология 2012

	190	Граноцит® 34								Глава 2
	ные введения препарата в рекомендо,								дартной миелосупрессивной		хи,
	ванных дозах вызывают дополните,								миотерапии;
	льное увеличение содержания ней,								• мобилизация периферических кле,
	трофилов в крови.								ток,предшественников гемопоэза в
	Нейтрофилы, продуцируемые в ответ								периферической крови.
	на введение Граноцита® 34, обладают								ПРОТИВОПОКАЗ.
	нормальными		хемотаксическими						• повышенная	чувствительность к
	свойствами и фагоцитарной активно,								ленограстиму или другим компо,
	стью.								нентам препарата;
	Г,КСФ способен стимулировать про,								• беременность;
	лиферацию эндотелиальных клеток								• период лактации;
	человека.								• миелоидные	новообразования	(за
	Применение Граноцита				®	34 как после			исключением первично выявленно,
									го острого миелобластного лейко,
	химиотерапии, так и независимо от
									за);
	нее, приводит к мобилизации (выхо,
									• впервые выявленный острый мие,
	ду) в	периферическую					кровь	кле,
	ток,предшественников						гемопоэза,		лобластный лейкоз у больных мо,
									ложе 55 лет при наличии благопри,
	которые могут быть выделены из кро,
									ятных цитогенетических прогно,
	ви и введены в/в больному после вы,
									стических признаков.
	сокодозной химиотерапии с целью
									ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ.
	восстановления поврежденного кро,
	ветворения вместо трансплантации								ГРУДЬЮ. Противопоказано при бе,
	костного мозга или в дополнение к								ременности. На время лечения следует
	ней.								прекратить грудное вскармливание.
	Показано, что		введение				больному		ПОБ. ДЕЙСТВ. При применении
	аутологичных		клеток,предшествен,						Граноцита® 34 у здоровых лиц наибо,
	ников гемопоэза из периферической								лее часто возникающими побочными
	крови, полученных с помощью сти,								эффектами являлись: головная боль
	муляции Граноцитом® 34, способст,								(30%), боль в костях (23%), боль в
	вует более быстрому				восстановле,				спине (17,5%), астения (11%) и боли в
	нию кроветворения по сравнению с								животе (6%). Риск возникновения
	аутотрансплантацией костного моз,								болей был выше у лиц, имеющих по,
	га, что также существенно уменьша,								вышенное количество лейкоцитов в
	ет продолжительность тромбоцито,								крови, особенно если число лейкоци,
	пении.								тов превышало 50·109/л. Лейкоцитоз
	ПОКАЗ.								≥ 50·109/л отмечался у 24% доноров, и
	• сокращение периода нейтропении								связанная с аферезом тромбоцитопе,
	и связанных с ней осложнений (у								ния (количество тромбоцитов менее
	больных с немиелопролифератив,								100·109/л) наблюдалась у 42% доно,
	ными новообразованиями), кото,								ров.
	рым	проводилась		миелосупрес,					Преходящее повышение уровня АСТ
	сивная химиотерапия с последую,								и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а пре,
	щей	трансплантацией					костного		ходящее повышение уровня ЩФ — у
	мозга и находящихся в группе по,								16% доноров.
	вышенного риска			развития				про,	При трансплантации костного мозга
	должительной выраженной							ней,	такие наблюдающиеся побочные яв,
	тропении;								ления, как инфекционно,воспалите,
	• уменьшение		продолжительности						льные поражения полости рта, лихо,
	выраженной нейтропении и связан,								радка, диарея, сыпь, боли в животе,
	ных с ней осложнений после стан,								рвота, алопеция, сепсис и инфекции,

					Граноцит® 34			191
	были связаны с режимами кондицио,		ВЗАИМОД. Возможные взаимодей,
	нирования, а не с приемом Граноци,		ствия с другими факторами, стимули,
	та® 34.		рующими кроветворение, и цитокина,
	Влияние Граноцита® 34 на частоту		ми до настоящего времени в клиниче,
	появления и выраженность острой и		ских исследованиях не изучались.
	хронической реакции «трансплан,		ПРИМЕН. И ДОЗЫ. П/к, в/в (капе,
	тант против хозяина» достоверно не		льно в течение 30 мин).
	определено.		При пересадке костного мозга, стан!
	Особое внимание при транспланта,
			дартной химиотерапии цитотокси!
	ции костного мозга должно уделять,		ческими средствами и для мобилиза!
	ся контролю за количеством тромбо,		ции клеток!предшественников гемо!
	цитов в периферической крови, т.к.		поэза в периферической крови после
	их уровень при применении препара,		применения цитостатиков рекомен,
	та может быть более низким, чем		дуемая доза Граноцита® 34 составля,
	обычно.		ет 150 мкг (19,2 млн МЕ)/м2/сут, что
	При применении Граноцита® 34 при		эквивалентно 5 мкг (0,64 млн
	нейтропении, вызванной химиотера,		МЕ)кг/сут. Введение препарата на,
	пией, обычно наблюдаются побоч,		чинают на следующий день после
	ные эффекты, характерные для при,		трансплантации костного мозга или
	ема цитостатиков. Несколько чаще		окончания химиотерапии. Препарат
	отмечались боли в костях и реакции		вводится ежедневно п/к (при транс,
	в месте инъекций (покраснение, при,		плантации костного мозга может вво,
	пухлость). Изредка сообщалось о по,		диться в виде 30,минутной в/в инфу,
	явлении инфильтратов в легких, ко,		зии) до тех пор, пока, после наступле,
	торые в нескольких случаях привели		ния	ожидаемого		снижения уровня
	к развитию легочной недостаточно,		лейкоцитов, их количество не восста,
	сти или	респираторного дист,	новится до нормального показателя,
	ресс,синдрома у взрослых. При по,		при достижении которого препарат
	явлении таких симптомов, как ка,		может быть отменен. Максимальная
			продолжительность				ежедневного
	шель, лихорадка или одышка в соче,		введения		препарата составляет 28
	тании с рентгенологическими изме,		дней.
	нениями и нарушениями дыхатель,		Для	проведения		мобилизации		кле!
	ной функции следует назначить со,
	ответствующую терапию и рассмот,		ток!предшественников				гемопоэза в
	реть вопрос о прекращении введения		периферической крови без применения
			цитостатиков рекомендуемая					доза
	Граноцита® 34.
	В очень редких случаях отмечались		препарата		составляет		10	мкг
			(1,28 млн МЕ)/кг/сут, ежедневно п/к
	различные	аллергические реакции,	в течение 4–6 дней.
	крайне редко — с развитием анафи,		Лейкаферез следует проводить после
	лактического шока. Крайне редко от,		восстановления количества лейкоци,
	мечались случаи васкулита, узловой		тов или после определения в крови
	эритемы, пиодермии, синдрома Лай,		CD34+,клеток с помощью общепри,
	елла.		нятых методик. У пациентов, кото,
	Общие, но в основном бессимптом,		рые не получали ранее массивную хи,
	ные случаи увеличения селезенки и		миотерапию, часто достаточно прове,
	очень редкие случаи разрыва селезен,		дения одного лейкафереза для полу,
	ки были отмечены у здоровых доно,		чения минимально необходимого ко,
	ров или у пациентов после введения		личества клеток (≥ 2,0·106 CD34+,кле,
	Г,КСФ.		ток/кг массы тела).

	192	Граноцит® 34							Глава 2
	У здоровых доноров применение пре,		Не установлена эффективность и бе,
	парата п/к в течение 5–6 дней в дозе		зопасность Граноцита® 34 при миело,
	10 мкг (1,28 млн МЕ)/кг позволяло		диспластическом синдроме, вторич,
	получить ≥ 3,0·106 CD34+,клеток/кг		ном остром миелобластном лейкозе
	массы тела в результате одного лей,		или хроническом миелолейкозе. Поэ,
	кафереза в 83% случаев и в результа,		тому пациентам с вышеперечислен,
	те двух лейкаферезов — в 97% случа,		ной патологией препарат назначать
	ев.		не следует. Особое внимание требу,
	Пожилые пациенты. Специальных		ется при диагностировании острого
	исследований у пожилых лиц не про,		миелобластного лейкоза. Этот диа,
	водилось. В связи с этим каких,либо		гноз должен быть четко дифференци,
	особых рекомендаций по дозам у по,		рован от бластного криза хрониче,
	жилых больных не дается.		ского миелолейкоза.
	Дети. Установлена безопасность и		Влияние Граноцита® 34 на прогресси,
	эффективность применения Грано,		рование миелодиспластического син,
	цита® 34 при пересадке костного моз,		дрома и трансформацию его в острый
	га у детей старше 2 лет.		миелолейкоз не				было	установлено.
			Граноцит		®	34 должен применяться с
	Инструкция по приготовлению рас!
	твора		особой осторожностью при всех пре,
			допухолевых поражениях миелоид,
	Для приготовления раствора для п/к
			ного ростка костного мозга. Так как
	введения	содержимое флакона рас,	некоторые опухоли могут, как исклю,
	творяют в 1 мл прилагаемого раство,		чение, нести Г,КСФ,рецептор, следу,
	рителя, осторожно перемешивая (си,		ет соблюдать осторожность в отноше,
	льно не встряхивать) около 5 с.		нии неожиданного рецидива опухоли
	Для в/в применения полученный рас,
			во	время		лечения		человеческим
	твор следует дополнительно разба,		Г,КСФ.
	вить 0,9% раствором натрия хлорида		При	введении			препарата		в дозе
	или 5% раствором декстрозы до кон,		5 мкг/кг/сут (0,64 млн МЕ/кг/сут)
	центрации не менее чем 0,32 млн		при трансплантации костного мозга,
	МЕ/мл (2,5 мкг/мл), но не более чем		ни в одном случае количество лейко,
	в 100 мл вышеперечисленных раство,		цитов не превышало 50·109/л. Менее
	ров.		чем в 5% случаев при применении
	Восстановленный раствор хранить		Граноцита® 34 в дозе 5 мкг/кг/сут
	при температуре от 2 до 8 °C в течение		(0,64 млн МЕ/кг/сут) и цитотоксиче,
	24 ч.		ской химиотерапии число лейкоци,
	Приготовленный раствор следует ис,		тов было равно или превышало 70·109
	пользовать как можно быстрее.		/л. При этом никаких побочных явле,
	ПЕРЕДОЗ. Эффекты, возникающие		ний,	непосредственно				связанных с
	при передозировке Граноцита® 34, не		лейкоцитозом, не наблюдалось.
	изучены.		В связи с			потенциальным			риском,
			связанным с появлением выраженно,
	ОСОБ. УКАЗ. Лечение Граноцитом®
			го лейкоцитоза, во время лечения
	34 должно проводиться под наблюде,		Граноцитом® 34 следует регулярно
	нием врача, имеющего опыт примене,		контролировать				количество		лейко,
	ния цитостатической терапии.		цитов в крови. Если количество лей,
	Г,КСФ способен усиливать рост мие,		коцитов достигает 50·109/л, примене,
	лоидных клеток in vitro, подобное же		ние препарата должно быть немед,
	действие in vitro может проявляться и		ленно прекращено.
	на некоторые клетки немиелоидного		Во время применения Граноцита® 34
	ряда.		для мобилизации клеток,предшест,

						Граноцит® 34			193
венников гемопоэза в			перифериче,		внимание следует обращать на ко,
ской крови, препарат не должен вво,					личество	мобилизованных			кле,
диться в случае повышения количе,					ток,предшественников гемопоэза в
ства лейкоцитов свыше 70·109/л.					периферической крови перед при,
Граноцит® 34 не должен использова,					менением химиотерапии в высоких
ться с целью уменьшения установ,					дозах. Если количество полученных
ленных интервалов между курсами					клеток невелико, трансплантация
химиотерапии и/или с целью увели,					клеток,предшественников гемопоэ,
чения доз химиопрепаратов, т.к. пре,					за должна быть заменена другими
парат уменьшает только миелоток,					методами лечения.
сичность и не влияет на другие по,					Так как результаты анализов по опре,
бочные действия цитостатиков.					делению количества CD34+,клеток,
В связи с повышенной чувствитель,					методом	проточной цитометрии в
ностью быстро делящихся миелоид,					различных лабораториях отличают,
ных клеток к цитотоксической хими,					ся, особое внимание следует уделять
отерапии использование Граноцита®					методам количественного определе,
34 не рекомендуется позднее чем за					ния полученных клеток,предшест,
24 ч до и ранее чем через 24 ч после					венников.
окончания химиотерапии.					На основании опубликованных дан,
Мобилизация		клеток,предшествен,			ных, для адекватного восстановления
ников гемопоэза в периферической					кроветворения рекомендовано дости,
крови при использовании Граноци,					жение минимально необходимого ко,
та® после химиотерапии выше по					личества	CD	34+,клеток	≥ 2·106/кг
сравнению с применением только од,					массы тела.
ного Граноцита® 34. Однако выбор					Поскольку мобилизация клеток в пе,
между обоими методами мобилиза,					риферической крови не несет прямой
ции должен проводиться индивидуа,					выгоды здоровым донорам, эта про,
льно для каждого пациента с учетом					цедура должна проводиться в соот,
всех целей лечения.					ветствии с правилами транспланта,
У пациентов, которым проводилась					ции костного мозга, установленными
массивная миелосупрессивная тера,					законодательством.
пия и/или лучевая терапия, мобили,					Эффективность и безопасность Гра,
зация клеток,предшественников ге,					ноцита® 34 в группе доноров старше
мопоэза в периферической крови мо,					60 лет не оценивалась. В связи с этим
жет быть недостаточной для получе,					у этой возрастной группы доноров
ния минимально необходимого коли,					применять препарат для забора кле,
чества клеток и, следовательно, вос,					ток,предшественников гемопоэза не
становление	кроветворения может				рекомендуется. Также не стоит про,
быть неадекватным.					водить процедуру мобилизации кле,
У больных со значительным сниже,					ток,предшественников гемопоэза у
нием количества стволовых клеток в					лиц моложе 18 лет.
костном мозге (вследствие предшест,					Процедуру		мобилизации		кле,
вующей интенсивной			лучевой	или	ток,предшественников			гемопоэза
химиотерапии)		нейтрофильный от,			следует проводить только у доноров,
вет иногда может быть снижен, безо,					которые	по результатам		клиниче,
пасность применения Граноцита® 34					ских и лабораторных исследований
в таких случаях не установлена.					подходят	для	донорства	костного
Программа	трансплантации			кле,	мозга.
ток,предшественников			гемопоэза		Лейкаферез не следует проводить до,
должна планироваться на ранних					норам, которые принимают антикоа,
этапах лечения больных, и особое					гулянты или имеют нарушения гемо,

	194	Гриба фузариум биомасса						Глава 2
	стаза. Если требуется проведение бо,							шего Граноцит® 34 в максимальной
	лее одного лейкафереза, то особое							дозе 40 мкг/кг/сут (5,12 млн
	внимание следует уделить донорам, у							МЕ/кг/сут).
	которых число		тромбоцитов				перед	После введения Г,КСФ здоровым до,
	проведением		лейкафереза				было	норам или пациентам были отмечены
	< 100·109/л.							случаи увеличения, в основном бес,
	В целом лейкаферез не следует про,							симптомного, селезенки и крайне
	водить при показателе числа тромбо,							редко случаи ее разрыва, в связи с чем
	цитов	< 75·109/л.			По возможности			рекомендуется тщательно контроли,
	следует избегать установки центра,							ровать размеры селезенки (физика,
	льного венозного катетера.							льный осмотр, УЗИ). При появлении
								болей в верхней левой половине
	По данным наблюдения за донорами
	(продолжительность до 6 лет), не							брюшной полости и под лопаткой
								следует исключить возможность раз,
	было	выявлено	каких,либо серьез,
	ных осложнений. Однако несмотря							рыва селезенки.
	на это, возможен риск стимуляции							ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.
	злокачественных			клонов		миелоид,		Гриба фузариум биомасса
	ных клеток. В связи с этим рекомен,
	дуется вести систематическое наблю,							194 (Fusarium sambucinum)
	дение за донорами с ведением соот,							Синонимы
	ветствующей документации в цент,
								Милайф®: капс., пор. д/на,
	рах по проведению лейкафереза.							ружн. прим., пор. для
	Трансплантация			аллогенных			кле,
	ток,предшественников					гемопоэза,		приема внутрь, субст.,
	мобилизованных Граноцитом® 34, па,							табл. (ДИЖАФАРМ) . . . . . . . . . . . . . . 283
	циентам может сопровождаться по,							194 Дазатиниб* (Dasatinib*)
	вышенным риском развития хрони,
	ческой реакции «трансплантат про,							Синонимы
	тив хозяина». Данные длительного
								Спрайсел®: табл. п.п.о.
	наблюдения за функционированием							(Bristol!Myers Squibb) . . . . . . . . . . . . . . . 410
	трансплантата немногочисленны.
	До настоящего времени не изучена							ДИФЛЮКАН® (DIFLUCAN®)
	эффективность и безопасность при,							Флуконазол* . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519
	менения Граноцита® 34 у пациентов с
	тяжелыми нарушениями					функции		Pfizer H.C.P. Corporation (США)
	печени и почек.							СОСТ. И ФОРМА ВЫП.
	У людей применение препарата в
	дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровожда,							Капсулы . . . . . . . . . . . . . . 1 капс.
	лось появлением токсических побоч,							флуконазол . . . . . . . . . . . . . . . 50 мг
								100 мг
	ных эффектов, за исключением болей
								150 мг
	в мышцах и костях. Прекращение ле,
								вспомогательные вещества: лак,
	чения Граноцитом			®	34 обычно ведет к
								тоза; кукурузный крахмал; крем,
	50% снижению количества нейтро,
								ния диоксид коллоидный;	маг,
	филов в периферической крови в те,
	чение 1–2 дней, затем этот показатель							ния стеарат; натрия лаурилсуль,
	возвращается к норме в течение 1–7							фат
	дней. Увеличение количества лейко,							оболочка капсул: титана диоксид
	цитов на пятый день лечения прибли,							(Е171), желатин; краситель	си,
	зительно до 50·109/л наблюдается у							ний патентованный (Е131;	для
	каждого третьего больного, получав,							капсул 50 и 150 мг)

						Дифлюкан®	195
						трия бензоат, камедь ксантано,
						вая, титана диоксид (Е 171), саха,
						роза, кремния диоксид коллоид,
						ный безводный, натрия цитрата
						дигидрат, ароматизатор апельси,
						новый (содержит апельсиновое
						эфирное масло, мальтодекстрин
						и воду)
						во флаконах пластиковых, в ком!
						плекте с дозировочной ложкой; в
						пачке картонной 1 флакон.
						ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Капсулы 50
						мг: твердые желатиновые, № 4, с би,
						рюзовой крышкой и белым корпусом,
						с маркировкой в виде логотипа «Pfi,
						zer» и «FLU,50» черного цвета.
						Капсулы 100 мг: твердые желатино,
						вые, № 2, с белыми крышкой и кор,
						пусом, с маркировкой в виде логоти,
						па «Pfizer» и «FLU,100» черного
	чернила для нанесения маркировки					цвета.
	на капсулы: шеллаковая глазурь;					Капсулы 150 мг: твердые желатино,
	оксид	железа черный		(Е172),		вые, № 1, с бирюзовыми крышкой и
	N,бутиловый спирт; промышлен,					корпусом, с маркировкой в виде лого,
	ный метилированный спирт 74					типа «Pfizer» и «FLU,150» черного
	ОР; соевый лецитин; противопен,					цвета.
	ный компонент DC 1510					Содержимое капсул: порошок от бе,
	в блистере 7 шт.; в пачке картон!					лого до бледно,желтого цвета.
	ной 1 или 4 блистера (для капсул					Раствор для внутривенного введения:
	дозировкой 50 и 100 мг) или в бли!					прозрачный беcцветный раствор.
	стере 1 шт.; в пачке картонной 1					Порошок для приготовления суспен!
	блистер (для капсул дозировкой					зии для приема внутрь: белый или
	150 мг)					почти белый порошок, не содержа,
Раствор для внутривен/						щий видимых загрязнений.
						ФАРМ. ДЕЙСТВ. Противогрибко!
ного введения . . . . . . . . .				. . . . 1 мл
	флуконазол . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 мг					вое.
	вспомогательные		вещества: на,			ФАРМАКОКИН. Имеет	сходные
	трия хлорид; вода для инъекций					фармакокинетические параметры при
	во флаконах по 25, 50, 100 или 200					в/в введении и приеме внутрь. После
	мл; в пачке картонной 1 флакон.					приема внутрь флуконазол	хорошо
Порошок для приготовле/						всасывается, уровни его в плазме (и
						общая биодоступность) превышают
ния суспензии для прие/
						90% от уровней флуконазола в плазме
ма внутрь (готовая сус/						при в/в введении. Одновременный
пензия). . . . . . . . . . . . . . .				. . . . 1 мл		прием пищи не влияет на всасывание
	флуконазол . . . . . . . . . . .			. . . . 10 мг		препарата при приеме внутрь. Cmax в
				40 мг		плазме достигается через 0,5–1,5 ч по,
	вспомогательные		вещества: ли,			сле приема флуконазола натощак, а
	монная	кислота	безводная, на,			T1/2 составляет около 30 ч. Концентра,

	196	Дифлюкан®					Глава 2
	ция в плазме пропорциональна дозе.		Длительный T1/2 из плазмы позволяет
	90% Css достигается к 4–5,му дню ле,		принимать	флуконазол		однократно
	чения препаратом (при многократном		при вагинальном кандидозе и 1 раз в
	приеме 1 раз в сутки).		сутки или 1 раз в неделю — при дру,
	Введение ударной дозы (в 1,й день), в		гих показаниях.
	два раза превышающей обычную су,		При сравнении		концентраций в
	точную дозу, делает возможным до,		слюне и плазме после однократного
	стижение 90% Css ко 2,му дню. Vd при,		приема 100 мг флуконазола в форме
	ближается к общему содержанию		капсулы и суспензии (полоскание,
	воды в организме. Связывание с бел,		сохранение во рту в течение 2 мин и
	ками — низкое (11–12%).		проглатывание)		установлено, что
			Cmax флуконазола в слюне при прие,
	Флуконазол хорошо проникает во
			ме суспензии наблюдалась через 5
	все жидкости организма. Концентра,		мин после приема и в 182 раза пре,
	ции флуконазола в слюне и мокроте		вышала таковую после приема кап,
	сходны с его концентрациями в плаз,		сулы (достигалась через 4 ч). При,
	ме. У больных грибковым менинги,		мерно через 4 ч концентрации флу,
	том	концентрации флуконазола в	коназола в слюне были одинаковы,
	спинномозговой жидкости составля,		ми. AUC(0–96) в слюне была значите,
	ют около 80% от его концентраций в		льно выше при приеме суспензии,
	плазме.		чем капсулы. Существенных разли,
	В роговом слое, эпидермисе,дерме и
			чий скорости выведения из слюны
	потовой жидкости достигаются вы,		или показателей фармакокинетики
	сокие концентрации, которые пре,		в плазме при использовании двух
	вышают сывороточные. Флуконазол		лекарственных форм не выявлено.
	накапливается в роговом слое. При		Фармакокинетика у детей
	приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки кон,		У детей были получены следующие
	центрация флуконазола через 12		фармакокинетические параметры:
	дней составляет 73 мкг/г, а через 7
	дней после прекращения лечения —		Возраст	Доза		T1/2, ч	AUC,
	только 5,8 мкг/г. При применении в						мкг/ч/мл
	дозе 150 мг 1 раз в неделю концент,		11 дней " 11 мес	Однократно,		23	110,1
	рация флуконазола в роговом слое
				в/в, 3 мг/кг
	на 7,й день составляет 23,4 мкг/г, а		9 мес–13 лет	Однократно,		25	94,7
	через 7 дней после приема второй
				внутрь, 2 мг/кг
	дозы — 7,1 мкг/г.
			9 мес–13 лет	Однократно,		19,5	362,5
	Концентрация флуконазола в ног,
	тях после 4,месячного применения			внутрь, 8 мг/кг
	в дозе 150 мг 1 раз в неделю состав,		5–15 лет	Многократно,		17,4*	67,4*
	ляет 4,05 мкг/г — в здоровых и 1,8			в/в, 2	мг/кг
	мкг/г — в пораженных ногтях; через		5–15 лет	Многократно,		15,2*	139,1*
	6 мес после завершения терапии			в/в, 4 мг/кг
	флуконазол по,прежнему определя,		5–15 лет	Многократно,		17,6*	196,7*
	ется в ногтях.			в/в , 8	мг/кг
	Препарат выводится в основном поч,		Средний воз"	Многократно,		15,5	41,6
	ками; примерно 80% введенной дозы
			раст 7 лет	внутрь, 3 мг/кг
	обнаруживается в моче в неизменен,
	ном виде. Клиренс флуконазола про,		*Показатель, отмеченный в последний день
	порционален клиренсу креатинина.		Недоношенным детям (около 28 нед
	Циркулирующие метаболиты не об,		развития) флуконазол вводился в/в в
	наружены.		дозе 6 мг/кг каждый 3,й день до вве,

					Дифлюкан®	197
	дения максимум 5 доз в то время,				гибитором синтеза стеролов в клетке
	пока дети оставались в отделении ин,				грибов.
	тенсивной терапии. Средний T1/2 со,				При приеме внутрь и в/в введении
	ставил 74 ч (44–185 ч) в 1,й день, с				флуконазол проявлял активность на
	уменьшением на 7,й день — в среднем				различных моделях грибковых	ин,
	до 53 ч (30–131 ч) и на 13,й день — в				фекций у животных. Продемонстри,
	среднем до 47 ч (27–68 ч).				рована активность препарата при оп,
	Значения	AUC составляли		271
					портунистических микозах, в т.ч. вы,
	мкг·ч/мл (173–385 мкг·ч/мл) в 1,й				званных Candida spp., включая гене,
	день, затем увеличились до 490				рализованный кандидоз у животных
	мкг/ч·мл (292–734 мкг·ч/мл) на 7,й				с подавленным иммунитетом; Crypto!
	день и снизились в среднем до 360				coccus neoformans, включая внутриче,
	мкг·ч/мл (167–566 мкг·ч/мл) к 13,му				репные инфекции; Microsporum spp. и
	дню.				Trychoptyton spp. Установлена также
	Vd составил 1183 мл/кг (1070–1470
					активность флуконазола на моделях
	мл/кг) в 1,й день, затем увеличился в				эндемических микозов у животных,
	среднем до 1184 мл/кг (510–2130				включая инфекции, вызванные Blas!
	мл/кг) на 7,й день и до 1328 мл/кг				tomyces dermatitides, Coccidioides im!
	(1040–1680 мл/кг) — на 13,й день.				mitis, включая внутричерепные ин,
	Фармакокинетика у пожилых паци!
					фекции, и Histoplasma capsulatum у
	ентов				животных с нормальным и подавлен,
	При однократном применении флу,				ным иммунитетом.
	коназола в дозе 50 мг внутрь пожилы,				Имелись сообщения о случаях су,
	ми пациентами в возрасте 65 лет и				перинфекции, вызванной отличны,
	старше, некоторые из которых одно,				ми от Candida albicans штаммами
	временно	принимали	диуретики,		Candida, которые часто обладают
	установлено, что Cmax в плазме дости,				природной резистентностью к флу,
	галась через 1,3 ч после приема и со,				коназолу (например Candida krusei).
	ставляла 1,54 мкг/мл, средние значе,				В подобных случаях может потребо,
	ния AUC — (76,4±20,3) мкг·ч/мл, а				ваться альтернативная противогриб,
	средний T1/2 — 46,2 ч. Значения этих				ковая терапия.
	фармакокинетических		параметров
	выше, чем у молодых пациентов. Од,				Флуконазол обладает высокой спе,
	новременный прием диуретиков не				цифичностью в отношении грибко,
	вызывал	выраженного	изменения		вых ферментов, зависимых от цито,
	AUC и Cmax. Cl креатинина (74				хрома Р450. Терапия флуконазолом в
	мл/мин), процент препарата, выво,				дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не
	димого с мочой в неизмененном виде				влияет на концентрацию тестостеро,
	(0–24 ч, 22%) и почечный клиренс				на в плазме у мужчин или концентра,
	флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у по,				цию стероидов у женщин детородно,
	жилых пациентов ниже по сравнению				го возраста. Флуконазол в дозе
	с молодыми. Более высокие значения				200–400 мг/сут не оказывает клини,
	фармакокинетических параметров у				чески значимого влияния на уровни
	пожилых пациентов, принимающих				эндогенных стероидов и их реакцию
	флуконазол, вероятно, связаны с по,				на стимуляцию АКТГ у здоровых
	ниженной	почечной функцией,		ха,	мужчин,добровольцев. Однократ,
	рактерной для пожилого возраста.				ный или многократный прием флу,
	ФАРМАКОДИН. Флуконазол, три,				коназола в дозе 50 мг не влияет на ме,
	азольное противогрибковое средство.				таболизм антипирина при их одно,
	Является мощным селективным ин,				временном приеме.

198

Дифлюкан®

Глава 2

ПОКАЗ.

цитотоксической

химиотерапии

• криптококкоз, включая криптокок,

или лучевой терапии;

ковый менингит и инфекции дру,

• микозы

кожи,

включая

микозы

гой локализации (например легких,

стоп, тела, паховой области, отрубе,

кожи), в т.ч. у больных с нормаль,

видный лишай, онихомикоз и кож,

ным иммунным ответом и больных

ные кандидозные инфекции;

СПИДом, реципиентов пересажен,

• глубокие эндемические микозы у

ных органов и больных с другими

больных с нормальным иммуните,

формами

иммунодефицита;

под,

том, кокцидиоидомикоз,

паракок,

цидиоидомикоз, споротрихоз и гис,

держивающая терапия с целью про,

топлазмоз.

филактики рецидивов криптокок,

ПРОТИВОПОКАЗ.

коза у больных СПИДом;

• повышенная

чувствительность к

• генерализованный кандидоз, вклю,

чая кандидемию, диссеминирован,

флуконазолу, другим компонентам

препарата или азольным веществам

ный кандидоз и другие формы ин,

со сходной с флуконазолом струк,

вазивной

кандидозной инфекции,

турой;

такие как инфекции брюшины, эн,

• одновременный прием терфенади,

докарда, глаз, дыхательных и моче,

вых путей, в т.ч. у больных со злока,

на во время многократного приме,

нения

флуконазола

в дозе

400

чественными опухолями, находя,

мг/сут и более (см. «Взаимодейст,

щихся в отделениях интенсивной

вие»);

терапии и получающих цитотокси,

• одновременное применение

циза,

ческие

или иммуносупрессивные

прида (см. «Взаимодействие»).

средства, а также у больных с други,

С осторожностью: нарушение показа,

ми факторами, предрасполагающи,

ми к развитию кандидоза;

телей функции печени на фоне приме,

нения флуконазола; появление сыпи

• кандидоз

слизистых

оболочек,

включая слизистые полости рта и

на фоне применения флуконазола у

больных с поверхностной грибковой

глотки,

пищевода,

неинвазивные

инфекцией и

инвазивными/систем,

бронхо,легочные инфекции, канди,

ными грибковыми инфекциями; од,

дурия, кожно,слизистый и хрони,

новременное применение терфенади,

ческий атрофический кандидоз по,

на и флуконазола в дозе менее 400

лости рта (связанный с ношением

мг/сут; потенциально

проаритмиче,

зубных протезов), в т.ч. у больных с

ские состояния у больных с множест,

нормальной и подавленной иммун,

венными факторами риска (органиче,

ной функцией; профилактика реци,

ские заболевания сердца, нарушения

дива орофарингеального кандидоза

электролитного баланса и способству,

у больных СПИДом;

ющая развитию подобных нарушений

• генитальный кандидоз; острый или

сопутствующая терапия).

рецидивирующий

вагинальный

ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ.

кандидоз;

профилактика

с

целью

ГРУДЬЮ. Адекватных и контроли,

уменьшения частоты рецидивов ва,

руемых

исследований

беременных

гинального кандидоза (3 и более

женщин

не проводилось. Описаны

эпизодов в год); кандидозный бала,

случаи множественных врожденных

нит;

пороков у новорожденных, матери ко,

• профилактика грибковых инфек,

торых в течение 3 мес и более получа,

ций у больных со злокачественны,

ли терапию флуконазолом в высокой

ми опухолями, предрасположеных

дозе (400,800 мг/сут) по поводу кок,

к таким инфекциям в результате

цидиоидомикоза. Связь между этими

			Дифлюкан®			199
нарушениями и приемом флуконазо,			Со стороны ССС*: увеличение интер,
ла не установлена.			вала QT на ЭКГ, мерцание/трепета,
Во время беременности применение			ние желудочков (см. раздел «Особые
флуконазола		следует избегать, за	указания»).
исключением случаев тяжелых и по,			Метаболические/трофические нару!
тенциально		угрожающих жизни	шения*: повышение уровня холесте,
грибковых инфекций, когда ожидае,			рина и триглицеридов в плазме, гипо,
мая польза лечения превышает воз,			калиемия.
можный риск для плода. Поэтому			У некоторых больных, особенно стра,
женщинам детородного возраста сле,			дающих серьезными заболеваниями,
дует использовать средства контра,			такими как СПИД или рак, при лече,
цепции.			нии Дифлюканом® и сходными пре,
Флуконазол обнаруживается в груд,			паратами наблюдались изменения
ном молоке в концентрациях, близ,			показателей крови, функции почек и
ких к плазменным, поэтому его на,			печени (см. раздел «Особые указа,
значение женщинам в период лакта,			ния»), однако клиническое значение
ции не рекомендуется.			этих изменений и их связь с лечением
ПОБ. ДЕЙСТВ. Переносимость пре,			не установлены.
парата обычно очень хорошая.			ВЗАИМОД. Антикоагулянты. Как и
Наиболее часто в клинических и по,			другие противогрибковые средства —
стмаркетинговых (*) исследованиях			производные азола, флуконазол, при
Дифлюкана®		отмечали следующие	одновременном применении с варфа,
побочные реакции:			рином, повышает ПВ (на 12%), в связи
Со стороны центральной и перифери!			с чем возможно развитие кровотече,
ческой	нервной системы: головная		ний (гематомы, кровотечения из носа
боль,	головокружение*, судороги*,		и ЖКТ, гематурия, мелена). У паци,
изменение вкуса*.			ентов, получающих кумариновые ан,
Со стороны пищеварительного трак!			тикоагулянты, необходимо постоянно
та: боль в животе, диарея, метеоризм,			контролировать ПВ.
тошнота, диспепсия*, рвота*.			Азитромицин. При		одновременном
Со стороны		печени: гепатотоксич,	применении внутрь		флуконазола в
ность, включая редкие случаи с лета,			однократной дозе 800 мг с азитроми,
льным исходом, повышение уровня			цином в однократной дозе 1200 мг
ЩФ,	билирубина, сывороточного		выраженного фармакокинетического
уровня АЛТ и АСТ, нарушение функ,			взаимодействия между обоими пре,
ции печени*, гепатит*, гепатоцеллю,			паратами не установлено.
лярный некроз*, желтуха*.			Бензодиазепины (короткого дейст!
Со стороны кожи и подкожных тка!			вия). После приема внутрь мидазо,
ней: сыпь, алопеция*, эксфолиатив,			лама, флуконазол существенно уве,
ные кожные заболевания*, включая			личивает концентрацию мидазола,
синдром Стивенса,Джонсона и ток,			ма и психомоторные эффекты, при,
сический некролиз эпидермиса.			чем это влияние более выражено по,
Со стороны системы кроветворения и			сле приема флуконазола внутрь,
лимфатической системы*: лейкопе,			чем при его применении внутривен,
ния, включая нейтропению и аграну,			но. При необходимости сопутству,
лоцитоз, тромбоцитопения.			ющей терапии	бензодиазепинами
Со стороны иммунной системы*: ана,			пациентов, принимающих флукона,
филаксия (включая ангионевротиче,			зол, следует наблюдать с целью со,
ский отек, отек лица, крапивницу,			ответствующего	снижения		дозы
зуд).			бензодиазепина.