Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Гетероциклизация производных индоксила и оксиндола

Граник В.Г., Рябова С.Ю., Головко Т.В.

ФГУП Государственный Научный Центр " НИОПИК" 103787, Москва, ул. Б. Садовая 1, корп. 4

Введение

Хорошо известно, что значительная часть лекарственных препаратов по структуре относится к полициклическим соединениям и среди этих систем достойное место занимают три-, тетра- и пентациклические системы, содержащие индольный фрагмент [1, 2]. В качестве примеров можно привести такие известные лекарственные препараты, как нейролептик карбидин; антидепрессанты пиразидол, тетриндол и инказан; противорвотное средство ондансетрон; антигистаминные (противоаллергические) препараты димебон и диазолин и противоопухолевый антибиотик митомицин:

	N				MeO
N				N		N		N
	2HCl
H			HCl	NH	HCl		N
Карбидин			Пиразидол			Инказан
					O
						N	N
	HCl	N			N		HCl
			NH
					Ондансетрон
Тетриндол
						N
			N		N	2HCl
	N
			C10H6(SO3H)2
						N
	Диазолин		2		Димебон

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

91

	O	NH2
O	O
H2N	OMe

NNH

O

Митомицин

К числу наиболее привлекательных подходов к получению таких аннелированных индольных систем относятся синтезы, связанные с использованием в качестве исходных соединений индолинонов-3 и -2 (индоксила и оксиндола). Ранее нами были опубликованы обзоры, посвященные гетероциклизации этих оксопроизводных индола [3, 4]. Целью настоящего сообщения является рассмотрение новейших исследований в этой области.

1. Синтезы на основе производных индолинона-3

1.1 Замыкание пятичленных циклов

Удобный способ синтеза карбонильных соединений индоксильного ряда заключается в конденсации N-ацетилиндоксила 1 с амидацеталями с образованием енаминокетонов 2. Последние могут подвергаться переаминированию, гидролизу до соответствующих формилпроизводных 3a и взаимодействовать с соединениями, имеющими активное метиленовое звено – в последнем случае образуются производные 2-винилиндола 4а. В контексте этого раздела отметим синтез производных пирроло[1,2-a]индолов 5, 6 циклизацией соединений 4b [5] или диендиаминов индольного ряда 7 [6]:

O		O	H2O/H+		OH		O
R2NCH(OR1)2
N		N	NR2		N		H
Ac		Ac			Ac
1		2			3a
OAc			OAc			H
Ac O	O	RCH CN			R1	N	R1
2		2
N	H		N		CN
Ac			H	R
			4a
3b

92	Серия монографий InterBioScreen

O	+	O
R12NH2 RCN		R1

N R1

	N	CN		N
4b	H	R	7	H NC NH2
	O			O
	N			N
		R		CN
5	H2N		6	H2N

R = CO2Et, CONH2

Возможность пиррольных циклизаций подробно обсуждена в работе [7]. Соединение 3 вступает в реакцию с диэтилацеталем диметилформамида 8 по метильной группе N-ацетильного заместителя – весьма необычный процесс для ацетальных конденсаций – и далее следует циклизация с образованием енаминов пирролоиндольного ряда 9:

OAc		N	OEt	OAc	O	OH	O
	O	8	OEt
N	H			N	H	N	H
O	3b			O	N	O	N
			O	OH		O
			N	N		N	N
			O			9 O

Метод синтеза пирроло[1,2-a]индолов, разработанный в [8], основан на присоединении производных индоксила к активированным этиленовым и ацетиленовым соединениям по Михаэлю. Установлено, например, что при взаимодействии диметилфумарата с 2-метоксииндоксилом 10 образуется аддукт 11, который при нагревании с триэтиламином трансформируется в 1,2-диметоксикарбонил-3- метилпирроло[1,2-a]индолинон-9 12. Предложенная авторами [8] схема процесса циклизации приведена ниже.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

93

O	CO2Me	O	CO	Me
MeO2C			2	CO	Me
OMe				2
		N
N			OMe
Ac		Ac
10		11

O	CO	Me	O
	2	CO2Me		OMe
				CO2Me
N	OMe		N	H

CO2Me

O

O

CO2Me

N

CO2Me

12

Удобный метод синтеза пирроло[2,3-b]индолов на основе N-ацетилиндоксила и его 6-бромпроизводного разработан с использованием тандема реакций олефинирования и Кляйзеновской перегруппировки. Суть метода [9] заключается в том, что N-ацетилиндоксил 1 или его производное 13 бромируют до 2-бромпроизвод- ного и последнее вводят в реакцию с диметилаллиловым спиртом в присутствии молекулярных сит. В результате образуется аллилоксипроизводное 14, из которого серией последовательных реакций получают соединение 15. Последнее циклизуют в целевое производное пирроло[2,3-b]индола 16. Ниже дана схема этого эффектного синтеза получения флюстрамина C.

	O		O		O
		OH		EtO	CN
				O	OEt
	N	Br2 Br	N		t-BuOK
Br
	Ac		Ac
	13		14

94	Серия монографий InterBioScreen

		CN	витрид		N	MeI
		O
	N			N		Na2CO3
Br			Br
	Ac			H
				16
	15

витрид = бис(2-метоксиэткси)алюмгидрид натрия

	N	+		N
Br	N		Br	N

Флюстрамина C

Этот синтез весьма важен, потому что пирроло[2,3-b]индольная система, содержащая 1,1-диметилаллильный фрагмент в положении 3a, является ключевой субъединицей в целом ряде биологически активных природных веществ, таких как флюстрамин C, ардимин 17 и амауромин 18.

	H	N			H	O
N	N	N		N	N	H	H
						N	N
H	H		O	H	H
	O				O H
	17			18

Построение конденсированного фуранового цикла удалось осуществить, используя следующий принцип: сначала реализована реакция замещенных индоксилов с аллиловыми спиртами в присутствии каталитических количеств п-TsOH и сульфата магния, приводящая к получению 2-аллилиндолинонов-3 19. Восстановление карбонильной группы с последующим озонированием, обработка диметилсульфидом (акцептором кислорода) и дальнейшее окисление промежуточного альдегида пиридинийхлорхроматом (PCC) приводит к фуро[3,2-b]индолам 20, 21, причем в зависимости от стереохимии исходного 19, достигается стереонаправленный синтез целевых аннелированных бициклов [10]:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

95

O

R

OH

+

N Ac

R

O

R	H	NaBH4	R
	N
	Ac
R	O		R
	H	NaBH4
	N
	Ac

H+, MgSO4

O

N

19 Ac

OH

H

N

Ac

OH

H

N

Ac

O

R

N

Ac

O3	R	H	O	O
Me S
2
PCC		N	H
	20	Ac
O3	R	H	O O
Me2S
PCC		N	H
	21	Ac

Другой путь к фуроиндолам – в этом случае к фуро[2,3-b]индолам – базируется на взаимодействии 2-гидрокси-2-фенилиндоксила 22 с ацетилендикарбоновым эфиром и получении индолил-2-виниловых эфиров 23, замыкающихся затем в трициклические производные 24 [11]:

O			O	CO2Me
OH MeO2C		CO2Me
				O
N Ph	Na2CO3		N Ph CO2Me
Ac			Ac	23
22

MeO2C

HO CO2Me

O

N Ph

24 Ac

96	Серия монографий InterBioScreen

N-Ацетил-2-броминдоксил 25 оказался удобным исходным соединением для синтеза производных тиазоло[5,4-b]индолов и имидазо[4,5-b]индолов [12]. Взаимодействие соединения 25 с тиоамидами RCH2CSNH2 или R'CSNH2 приводит, в зависимости от природы R или R', либо сразу к ароматическим конденсированным тиазолам 26, либо к их гидрированным производным 27, которые могут быть дегидратированы при нагревании. 2-Аминопроизводные индоксила 28, полученные из бромида 25, способны реагировать с изоцианатом калия с образованием гидрированных имидазо[4,5-b]индолов 29.

	O		R	S
				NH2			N
		Br
	N		R = Ph, PhCH2, CN				S		R
						N
25	Ac					Ac	26
S				O	R KNCO		HO		H
R1	NH2								N
					N				O
R1 = Me, Ph,				N	H		N		N
	пиридил		28	Ac HCl		29		H H
							Ac
	OH								N
		N	R1
	N	S		для R1 = Me			N		S
27	AcH						Ac

Подобным же образом из аминов 28, но при взаимодействии с роданидом калия синтезированы тионы ряда имидазо[4,5-b]индолов 30 [13].

O	HO	H	S	Диглим	H	S
		N		P2O5	N
R KNCS		N		85% H3PO4		N
N			R
						R
N H	N	H		N
Ac HCl	Ac			Ac
28				30

И в заключение этого раздела отметим исследования, связанные с гетероциклизацией боковых цепей производных индоксила. В упомянутой уже работе [8] производное 2-индолилпропионовой кислоты 31 используется для синтеза спиросоединений, содержащих индольный и фурановый циклы 32, 33:

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

97

O	OH	OH
COOMe NaBH4		SnCl4
N OMe	N OMe
31 Ac	Ac

	OH	OH	OH		O
			O	ДМСО	O
	+		N	Ac2O	N
	N	OR−	Ac		Ac
	Ac
			32		33

В той же работе [8] осуществлен синтез пирролилиндола 34, исходя из аддукта 35 при нагревании с ацетатом аммония.

	O	O		O	Ph
			NH4OAc
		Ph
	N		AcOH, t°	N	NH
		Ph
	35 Ac	O		34 Ac Ph

И, наконец, когда соединение 36, полученное из 2-метоксииндоксила 10 и ацетилендикарбонового эфира, было обработано ацетатом аммония [8] цепь превращений, связанных с раскрытием индольного цикла, привела к замещенному арилпирролу 37:

O CO Me					O CO Me
		2	NH4OAc		2	CO2Me
		CO2Me
N	OMe				N OMe	NH
36 Ac					Ac	2
		MeO2C		CO2Me	MeO2C	CO2Me
		N CO2Me	N	OMe	HN	OMe
	N	CO2Me		NHAc		NHAc
		OMe

Ac

37

98	Серия монографий InterBioScreen

1.2 Замыкание шестичленных циклов

Обработка соединения 31 при комнатной температуре ацетатом аммония в смеси метанола и уксусной кислоты приводит к гидрированному производному карбазола 38, которое при кипячении с AcONH4 в уксусной кислоте дает дикарбазолиламин 39. Последний может быть получен также непосредственно из 31, без выделения 38 [8]:

O	CO2Me			O
	NH4OAc, 20°C
N	OMe AcOH/MeOH		N
				OMe
Ac
31			Ac	38
	NH4OAc		NH4OAc
	AcOH		AcOH
	кипячение	H	кипячение
		N
	N		N
	Ac	39	Ac

Реакции Дильса–Альдера – хорошо разработанный метод получения разнообразных циклических систем, таких как, например, дигидропиридины. Такого типа реакции катализируются кислотами Льюиса и соединениями лантанидов [14]. В работе [15] исследованы реакции 2-бензилидениндоксилов 40 с такими олефинами как 1-алкоксиэтены, фенилвинилсульфид, 1,1-диэтоксиэтен. Циклоприсоединение проводят при 110°С при большом избытке диенофила. В качестве катализатора применен 5%-ный Yb(fod)3 – трис(6,7,7,8,8,8-гептафтор-2,2-диметил- 3,5-октандионат) иттербия [16]:

O		O	R1		O	R2
R2	R1
				+
			R2			R1
N		N			N
Ac		Ac			Ac
	R
		R			R
40		41			42

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

99

O	OEt				O	OEt		O	O
O								O
N	m-ClC6H4SO3H			N		CrO3		N
	BF	.Et	O			H SO	4
Ac	3	2		Ac		2		Ac
R					R			R
45				43				44

В результате циклоприсоединения получены изомерные пирано[3,2-b]индолы 41, 42. Установлено [15], что окисление соединений этого типа, например, трицикла 43 приводит к спиросоединениям 44, 45. Подобный подход использован в синтезе пентациклических систем 48–50, где в качестве исходных соединений были выбраны бензилидениндоксилы 46, 47, имеющие диметилаллилоксиили диметилаллиламиногруппу в орто-положении бензольного кольца бензилиденового фрагмента [17].

O	толуол
	пиперидин

+ O	110°С

N H O

Ac

	толуол		O
			H +
	140°C,	N
	зап. трубка
		AcH	O
		48
	O
	N	N
		R
	Ac
		47

O

O

N Ac

46

O

H

N H

Ac O

	49
		O
		H
N	H	N R
Ac
50

100	Серия монографий InterBioScreen