Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Запатентован метод получения замещенных 2-анилинооксазолидинов 21, основанный на конденсации β-хлорэтилизоцианата с ароматическими аминами и последующей циклизацией образовавшихся β-хлорэтилмочевин 20 длительным кипячением последних в водном метаноле [17]. 2-(2,6-Дихлорфениламино)оксазо- лидин, обладающий антиспазмолитическим действием [18], был получен циклоконденсацией N-(2,6-дихлорфенил)дихлорметанамина с моноэтаноламином в щелочной среде с выходом 90%.

			Cl
			O NH	O N
H2N	OCN(CH ) Cl		NH	NH
	2	2
R1			R1	R1
	R		R	R
			20	21
Мягким	окислением замещенных		тиосемикарбазидов	22 раствором иода

в KI получены соответствующие 2-анилино-5-(3-метокси-1-фенил-1Н-пиразолил- 5)-1,3,4-оксадиазолы 23 [19]. В качестве окислителя также был использован оксид ртути(II) [20]. 2-Анилино-1,3,4-оксадиазолы, содержащие в пятом положении системы фрагмент имидазо[1,2-a]пиридина, были синтезированы в работе [21].

MeO		S		MeO
	H		I2		N N
				N N
N N	N N NH
O	H	Ar	KI		O
					N
					H
					R
22				23

2-Ариламино-5-фенил-1,3,4-оксадиазолы также получены реакции нуклеофильного замещения 2-метилтио-5-фенил-1,3,4-оксадиазола с анилинами [22].

При конденсации 1-арил-3-циано-S-метилизотиомочевин 24 с гидроксиламином, в случаях электронодонорных заместителей в бензольном кольце, образуется смесь 5-амино-3-ариламино-1,2,4-оксадиазолов 25 и 3-амино-5-ариламино-1,2,4- оксадиазолов 26 с преобладанием изомера 25 [23]. В случае электроноакцепторных заместителей образуется только изомер 25.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

121

H		H2N		N H	H N		N H
	S				2
N		NH2OH	O	N		N	N
				N	+		O
	N
R
		N
					R		R
24				25			26

Обработкой 1-(4-хлорфенил)-3-феноксикарбонилтиомочевины 27 метилгидразином в тетрагидрофуране при комнатной температуре получена 1-(2-метил- карбазоил)-3-(4-хлорфенил)тиомочевина 28. Кипячением последней в этаноле в течение 8 дней с выходом 42% выделен 5-(4-хлорфениламино)-2-метил-2,4-ди-

гидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он 29 [24].

	H		H	NH2	H	O
	S N	OPh	S N	N	H N
	NH O		NH	O	N	N
					N
	Cl	Cl			Cl 29
	27		28

Конденсацией натрий ацетоуксусного эфира с фенилизотиоцианатом была получена натриевая соль α-карбэтоксиацетоацетанилида 30. Кипячением последней с избытком гидразингидрата с выходом 76% образуется 3-анилино-5-пиразо- лон (31, R = H). Замена гидразингидрата в данной реакции на метилгидразин приводит к образованию 1-метил-3-анилинопиразол-5-он (31, R = CH3) с выходом 11% [25], но использование фенилгидразина не приводит к ожидаемому 1-фенил- 3-анилино-пиразол-5-ону. 1-Фенил-3-анилино-пиразол-5-он был получен с выходом 43% при кипячении 1-фенил-3-амино-5-пиразолона в избытке анилина до прекращения выделения аммиака [26].

	O	O	H
H
			N
N		OEt	H2NNHR
	S O		N	N	O
30			31	R

R = H, Me

Взаимодействием бромидов 2-амино-3-фенацил-5-метил-1,3,4-оксадиазолия 32 с ароматическими аминами в результате перегруппировки оксадиазолиевого кольца получены соответствующие 1-N-ацетамидо-2-ариламино-4-арилимидазолы

33 [27].

122	Серия монографий InterBioScreen

		NH2		O
			H
	N + Br
			N
O	N	R1	N	H
	R
			N	N
	NH2 O	R
	32		33	R1

2-Ариламинобензоксазолы 36 синтезированы в результате реакции 2-мер- капто-, 2-метилтио- 34 или 2-феноксибензоксазолов 35 с соответствующими замещенными ароматическими аминами [28, 29].

O	X + H2N	N	H
N		O	N
	R		R1
		R1
34, 35		36
R = H, Me, Ph X = S, O
R1 = H, OMe, NO2, Me

о-Аминотиофенол присоединяется к диарилкарбодиимидам с образованием соответствующих замещенных изотиомочевин, которые в кислой среде легко циклизуются в 2-ариламинобензотиазолы с выделением ариламина [30]. 2-Ани- линобензотиазол образуется с высоким выходом в результате реакции калиевой соли 2-бензотиазолсульфокислоты с анилином [31].

Замещенные диарилтиомочевины 37, полученные взаимодействием о-фени- лендиамина с арилизотиоцианатами, при кипячении в спирте с иодистым метилом, циклизуются в 2-ариламинобензимидазолы (38 X = NH). Используя данную реакцию, на основе о-аминотиофенола получены 2-ариламинобензтиазолы (38 Х = S), а из о-аминофенолов – 2-ариламинобензоксазолы (38 Х = О) [32].

		R
S	NH	MeI
NH2 ArNCS	NH	или	N
		HgCl2		H
			X	N
XH	XH
37			38	R
X = NH, O, S

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

123

Общим методом синтеза замещенных 2-анилинобензимидазолов, бензтиазолов и бензоксазолов является десульфуризация оксидом или хлоридом ртути (II) продуктов 37, получаемых конденсацией о-фенилендиамина, о-амино- фенола или о-аминотиофенола с соответствующим арилизотиоцианатом [33–37]. В качестве циклодесульфуризующего агента предложен [38] дициклогексилкарбодиимид.

Обработка продукта 39 концентрированной серной кислотой приводит к образованию 2-ариламино-4Н-3,1-бензоксазин-4-онов 40 [39]. Последние также были получены [40] реакцией антранилата калия и N-арилдитиокарбамата в присутствии красной окиси ртути (II) в диметилформамиде при комнатной температуре.

O	O	O
OMe ArNCO	OMe H2SO4	O
NH2	NH	N NH
O	N Ar	R
	H
	39	40

Нагреванием замещенных 2,3-дигидро-4Н-бензоксазин-3-тионов (41 Х = О) или, соответственно, 2,3-дигидро-4Н-бензотиазин-3-тионов (41 Х = S) с ароматическими аминами в присутствии хлорокиси фосфора и триэтиламина при 130°С в течение 3–5 ч получены [41] соответствующие 3-ариламино-2Н-бензоксазины (42 Х = О) и бензотиазины (42 Х = S).

R1	X	R1	X
		ArNH2	R
R2	N	S POCl3, Et3N R2	N N
	H		H
	41		42

X = O, S

Замещенные N-(о-цианофенил)-тиомочевины 43 при кипячении в водном ДМФА или без растворителя циклизуются, и в результате последующей перегруппировки Димрота образуют 4-(ариламино)-2-тиоксо-1,2-дигидрохиназолины

44 [42].

124	Серия монографий InterBioScreen

H		HN Ar
S N Ar
NH	t°	N
CN ДМФА		N	S
		H
43		44

Кипячением 4-N-окиси 2-гидразино-6-хлорхиноксалина 45 с избытком ортомуравьиного эфира в диметилформамиде с выходом 83% был получен 7-хлор- 1,2,4-триазоло[4,3-a]хиноксалин-5-N-оксид 46. Обработкой последнего фенилизоцианатом и разложением образовавшегося промежуточного продукта осуществлен синтез 7-хлор-4-анилино-1,2,4-триазоло[4,3-a]хиноксалина 47 [43]. Интересно отметить, что замена фенилизоцианата в данной реакции на фенилизотиоцианат приводит только к восстановлению N-оксида и образованию 7-хлор-1,2,4-три- азоло[4,3-a]хиноксалина.

	O		O
Cl	N+	HC(OEt)3 Cl	N+	PhNCO Cl	N	NH
	N	NH	N	t°, −CO2	N	N
				N
	45	NH2	46	N	47	N

Одним из разнообразных способов синтеза, замещенных 2-анилиноимидазо- лина, является нуклеофильное замещение метилмеркаптогруппы ариламинами в 2-метилтиоимидазолине [44–46].

2-Анилино-1,4,5,6-тетрагидропиримидин 49 был получен при сплавлении фенилцианамида 48 с 1,3-пропандиамином с выходом 29% [47].

	N	HN
HN		HN N
		NH2
		+
		NH2
48		49

Обработкой N-(3-нитрофенил)тиомочевины 50 иодистым метилом в ацетонитриле получен N-(3-нитрофенил)-S-метилизотиуроний иодид 51. Последний без

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

125

дополнительной очистки вводили в реакцию с двукратным количеством 1,4-бутан- диамина в среде ДМСО при температуре 110°С. В результате был получен 2-(3-нитрофенилимино)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-1,3-диазепин 52 [48].

H				NO2
	NH2 MeI	N	NH2	NH2
N				NH
				2
	S	HI	S	NH
NO2		NO2		HN N
50		51		52

При кипячении эквимолярной смеси 2-этокси-3,4-дигидрохинолина 53 с ариламинами в ксилоле получены 2-ариламино-3,4-дигидрохинолины 54 [49].

NH2

R

+

	N OEt		N N
		R	H
	53		54
	R = Br, OMe

Дезаминированием 4-амино-3-анилино-5-оксо-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-три- азина 55 с выходом 85% синтезирован 3-анилино-5-оксо-6-фенил-4,5-дигидро- 1,2,4-триазин 56 [50]. Последний также получают кипячением 3-метилмеркапто- 5-оксо-6-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазина 57 в избытке анилина [51].

N	N	HNO2		N	N	PhNH2		N	N
O N		NH	O	N		NH	O	N	S
NH2		Ph		H		Ph		H
55				56				57

Нагревание 2-(1,1-диметилэтил)-6-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)-1,4-бензохи- нона 58 с эквимолярным количеством 2-аминопиперазина в хлористом метилене при катализе пиридином и четыреххлористым титаном получают соответствующий имин [52]. Гидрированием последнего в присутствии платинового катализатора осуществлен синтез 2-(1,1-диметилэтил)-6-(1,1-диметил-2-гидроксиэтил)- 4-(2-пиперазиниламино)фенола 59.

126	Серия монографий InterBioScreen

OH	NH2		OH
O	N	HO
	N			N
O	H2 (Pt)		N	N
58			H
			59

Взаимодействие карбонатов арилгуанидина 60 с 1,1-диэтоксипентандионом- 2,4 [54–56] или с R1СOCH=CHNMe2 [57] приводит к ряду замещенным 2-анилино- пиримидинам 61, содержащим в четвертом положении системы диэтилацетальную группу [53]. На основе последней были синтезированы нитрилы, оксимы и другие производные 61.

	O	O
H	NH2	OEt	H N
N	NH	OEt	N
			N
	H2CO3		R1
R			R
60			61

2-Метилтиопиримидин-4(3Н)-он, полученный алкилированием 2-тиоурацила, вступает в реакцию нуклеофильного замещения с замещенными ароматическими аминами, образуя N2-арилизоцитозины с хорошими выходами [57].

2-Анилинопиримидины были получают в результате нуклеофильного замещения 2-сульфонилметильной группы [58] или атома галогена [59–65]. Кипячением в спирте в присутствии триэтиламина производных 2-хлорпиримидина с соответствующими ароматическими аминами получены 2-ариламинопиримидины [66–69]. Кратковременным нагреванием 1-(41-окси-61-фенил-21-пиримидинил)- 4-фенил-3-тиосемикарбазида 62 до 250°С выделен 2-анилино-4-окси-6-фенилпири- мидин 63 [70]. Последний также был получен из 2-нитрамино-4-окси-6-фенил- пиримидина 64 и анилина.

S
HN	NH				H
		Ph	N NH			NNO2
Ph N NH	Ph			Ph N
N		250°C	N	PhNH2	N
				190°C
OH			OH		OH
62			63		64

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

127

Взаимодействием ароматических аминов с двукратным количеством этилового эфира 2-бром-4-метилимидазол-5-карбоновой кислоты 65 получены соответствующие диимидазо[1,5-a:11,51-d]пиразиндионы 66. Строение последних установлено методом рентгеноструктурного анализа [71].

			NH2
		O		O		H
						N
2	N	OEt	N		N	N
		NH		N
	Br		N	O
			H
		65			66

Конденсацией N-(бензофурил-3)гидразинокарбоксамида 67 с фенилизотиоцианатом и последующей циклоконденсацией промежуточной тиомочевины получен 2-анилино-5-(31-бензофуриламино)-1,3,4-оксадиазол 68 [72].

H	O		N N
			HN O NH
N	N NH2
		PhNCS
	H
O		−H2S	O
67			68

Замещенные 5-ариламино-6-фенил-1,2,4-триазин-3-оны (70 R = Ph) получены конденсацией α-бензоилтиоформанилидов (69 R = Ph) с семикарбазидом в щелочной среде и последующей обработкой иодистым метилом [73].

O

	HN2	NH				O	R	N
R	O	NH2 R		N	N	NH2			NH
HN	S	MeI	ArN		H		HN	N O
				S
Ar							Ar
69								70

R = Ph, Me

Кипячением в пиридине эквимолярных количеств замещенных α-ацетилтио- форманилидов (69 R = Me) с о-фенилендиамином получены [74, 75] 2-ариламино- 3-метилхиноксалины. Следует отметить, что взаимодействие этих же исходных реагентов в метаноле при комнатной температуре приводит к образованию 3-метил-2-меркаптохиноксалина [76].

128	Серия монографий InterBioScreen

Взаимодействием N,N1-бис(4-метилфенил)дитиооксамида 71 с транс-1,2-цик- логександиамином в ДМСО при 40°С с выходом 71% получен 3-(4-толуидино)- 4а,5,6,7,8,8а-гексагидрохиноксалинтион-2 72 [77].

	Ar	H
NH2
	S NH	N	S

	NH2	+	−ArNH2	N NH
		S NH
		Ar		Ar
		71		72

Конденсацией 6-амино-5-арилазо-1,3-диметилурацилов 73 с ортомуравьиным эфиром получены соответствующие 5-арилазо-6-этоксиметиленамино-1,3-ди- метилурацилы 74. Кратковременным их нагреванием с дитионитом натрия в муравьиной кислоте синтезированы 8-ариламинотеофиллины 75 [78]. Последние также получают обработкой 8-хлор(бром)теофиллина избытком замещенного анилина при 180°С в течение трех часов [79, 80].

	O N Ar		O	N Ar		O	H
	N	HC(OEt)3		N Na2S2O4
N			N			N	N	H
					HCO2H		N	N
O N NH2			O N	N		O N		Ar
	73		74		OEt	75

Нуклеофильным замещением атома хлора в 4-хлор-2-метил-6-фенил-5Н-пир- роло[3,2-d]пиримидине 76 путем кипячения в избытке бензиламина синтезирован 4-бензиламино-2-метил-6-фенил-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин 77 [81].

	N	N
		PhCH2NH2
N	N	N	N
	H	HN	H
	Cl
	76	Ph	77

Запатентован способ получения 4-арил-6-нитрохиназолонов 79 из 4-хлор-6- нитрохиназолона 78 и ароматических аминамов [82–86].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

129

		N	ArNH2	N
	O2N	N	O2N	N
		Cl		HN Ar
		78		79

Этиловый эфир 1-ариламино(2,7-нафтиридин)-3-карбоновой кислоты 81 получают обработкой замещенного иминофосфорана 80 арилизоцианатом в толуоле с последующим термическим разложением промежуточного продукта [87].

O		O
OEt	ArNCO	OEt
N PPh3	160°C N	N
N		HN Ar
80		81

Нагреванием иодистоводородной соли 2-метилтио-4,5-дигидро-3Н-1-бензазе- пина 82 с алифатическими и ароматическими аминами в спиртах с высокими выходами были получены 2-ариламино-4,5-дигидро-3Н-1-бензазепины 83, обладающие широким спектром биологической активности [88].

S	H	R
	N
N	N
	ArNH2
82	83

При изучении реакции 6-хлорфенантридина 84 с аминами, найдено, что наилучший выход конечного продукта 85 достигается при кипячении исходного имидоилхлорида 84 непосредственно в растворе соответствующего амина: в случае алифатических аминов реакция заканчивается за 4 ч, тогда как реакция с замещенными анилинами требует семичасового кипячения. Во всех случаях эффективному протеканию реакции благоприятствует наличие в реакционной смеси следов POCl3 [89–90].

130	Серия монографий InterBioScreen