Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Другого типа реакция была применена в работе [18]. При исследовании взаимодействия N-ацетилиндоксила с 2-фенил-4-этоксиметилен-оксазолидоном-5 51 было установлено, что основным продуктом этой конденсации является 2-оксо- 3-бензоиламино-5-ацетилпирано[3,2-b]индол 52:

O		O			O	O
+ EtO
	N	O
N			N			NH
		Ph
Ac			Ac		O	Ph
1	51			52

Аналогичная циклизация была использована в двухстадийном синтезе δ-кар- болинов 53 [19]:

O		O	OEt
	OEt
N	Yb(fod)3	N
	100°C
Ac		Ac
	R
40			R
		N
	NH2OH HCl	N
	MeCN, 82°C
		Ac

R

53

Вообще, синтез производных карболинов занимает заметное место в химии, связанной с гетероциклизацией производных индоксила [3]. В этом плане особенный интерес вызывает путь, связанный с превращением индоксила в 3-ариламино- индолы 54 [3, 20]. Установлено [21], что 3-п-нитрофениламино-2-формилиндол 55 гладко реагирует с соединениями, имеющими активную метиленовую группу с образованием соответствующих 2-винилпроизводных 56, которые являются удобными синтонами для получения δ-карболинов 57–60:

O	NHC6H4NO2-p	NHC6H4NO2-p
			O
N	N	N	H
Ac	Ac	H
1	54	55

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

101

	NHC		H	NO	-p			C6H4NO2-p
		6	4	2				N		NH
						ДМФА/MeOH, t°
55
	N			CN		для R = CN
		R					N			CN
56	H						H
этиленгликоль, t°							57
								C H NO -p
для R = CO2Et						C6H4NO2-p
								6	4	2
CF3CO2H						N O		N		NH	2
для
R = CONH2							N			CN
CO2Et				N		CN
				H		58
	C6H4NO2-p					HO−	C6H4NO2-p
	N		NH2				N	NH2
	+
N			R	−			N	R
H
59		CF3COO					60

В другой работе соединение 58 применили для синтеза большой группы δ-карболинов [22]. Взаимодействие 58 с хлорокисью фосфора приводит к образованию комплекса 61, который легко вступает в реакции с различными аминами. С вторичными аминами образуются 2-амино-1Н-δ-карболины 62, которые после метилирования и реакции с ацетоном превращают в производные 1,4-дигидро-δ- карболина 63.

	C6H4NO2-p			C6H4NO2-p
	N	O POCl3		N	OPOCl2
				+
	N	CN	N		CN
58	H		H	Cl

C H

NO

-p

C H

NO

-p

6

4

2

6

4

2

N

Cl

N

Cl R NH

+

+

2

N

−

CN

N

CN

H

OPOCl

61

H

Cl

2

102	Серия монографий InterBioScreen

C	H	NO	-p			C H		NO	-p
6	4	2				6	4	2
N		NR2		MeI		N		N
						+
N		CN				N		CN
62						I
				C H NO -p
K2CO3 ,				6	4	2
				N
ацетон						N
∆				N		CN
		63

R2 = Me2, (CH2)5 O

В том случае, когда комплекс 61 реагирует с первичными ароматическими аминами, образуются 2-арилимино-5Н-δ-карболины 64, которые при нагревании при высокой температуре (выше 200°С) или при обработке сильным основанием (t-BuOK) претерпевают реакцию типа перегруппировки Чепмена с образованием производных 2-диариламино-δ-карболинов 65:

	C6H4NO2-p					C H NO -p
	N			Cl			6	4	2
					p-RC6H4NH2	N			NC H R-p
	+								6 4
N				CN
						N			CN
H						H
	Cl
61						64

NO2

∆ или t-BuOK	N	N
	N	CN	R
	H
R = H, Cl	65

В реакции Вильсмеера 3-ариламиноиндолы 54 трансформируются в производные индоло[3,2-b]хинолина 66. Интересно, что этой циклизации подвергаются промежуточные иммониевые соли 67, а не альдегиды 68 (это было показано специальными независимыми экспериментами [23]).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

103

H	R	H	R
N		N
	POCl3	/ДМФА	Cl
N		N	+
			N
Ac		Ac
54		67
	H	H2O
		R
	N		N
	CHO
	N	N	R
	Ac	Ac	66
	68

В работе [24] изучены превращения индолохинолинов: N-алкилирование, восстановление 2-нитрогруппы и трансформация в 11-оксопроизводные 69:

N			N
N	NO2	N		NO2
H		R
N			N
N	NH2	N		NH
H		H
				O
N+ I	NaOH		N
	ДМСО
N	NH	N		NH
H		H	O
	O			O
			69

Для получения оксосоединений, не содержащих в положении 5 метильную группу, которая ограничивает область синтетического использования индолохинолинов, была предпринята попытка выхода к такого типа системам через N-окись 70 и соответствующее 11-хлорпроизводное 71 [25]. В результате удалось получить ряд тризамещенных соединений 72–74 по приведенной ниже схеме.

104	Серия монографий InterBioScreen

N

N

R

H

N

N

R O

N

N

72 R R N R1

N

N 74 R NH2

				O
H2O2 /AcOH				N
NO2		70	N		NO2
			R
POCl3				N
NO2		71	N	Cl	NO2
			R		Py
				N
NO	2		N	N+	NO2
			R
		73			Cl
	R2NH
				CH2(CN)2, Et3N
		NC			CN
NO2		74 +			−
			CN		Et3N+H CN

Дальнейшее исследование реакций N-ацетилиндоксила 1 с первичными аминами привело к интересным и неожиданным результатам [26]. Так, при взаимодействии 1 с эфиром антраниловой кислоты получен о-этоксикарбонилфенил- аминоиндол 75, который при нагревании в этиленгликоле превращается в 11-оксо- индолохинолин 76.

EtO2C

H

O N H

N

t°

	N	N	N
1	Ac	Ac	Ac O
	75	76

Реакция индоксила 1 с антраниламидом приводит к спирохиназолининдолину 77.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

105

	O
	H2N		O
O	H
	N	HN
			N
N	N	N	H
Ac	Ac	Ac
1	77

Взаимодействие соединения 1 c о-фенилендиамином рассмотрено в работе [27], в которой полученному соединению было приписано строение спиробензимидазолиндолина 78. Дальнейшее изучение этого продукта показало, что в действительности образуется другое соединение – 3-(о-ацетиламинофенил)хино- ксалинон-2 79.

NHAc	H2N	NH2
N			HN
	+		N
		O
O N			H
			N
H			Ac
		N
79	1	Ac	78

Промежуточным продуктом реакции является индолохиноксалин 80, который трансформируется далее в бицикл 79 по следующей схеме [26]:

		H2N		H2N
O H2N	NH2	H		H
		N		N
+		окисление		O
N		N		N
1 Ac		Ac	NHAc	Ac
	H		H	дегидри-
	N	t°	N
				рование
N	N		O N
80 Ac	OH H		H

106	Серия монографий InterBioScreen

NHAc

N

ON H

79

2-Формил-3(N-арил-N-хлорацетил)аминоиндолы 81, полученные из 2-формил- 3-ариламиноиндолов типа 55, гладко реагируют с пиридином с образованием сначала пиридиниевых солей 82, которые уже в процессе реакции претерпевают циклизацию в четвертичные соли 83 [28]. Обработка последних бензиламином приводит к 1-арил-3-амино-δ-карболинонам-2 84.

	O	Cl			O	+
						N
	N Ar				N Ar
N		O		N	O	Cl
H	H			H	H
81				82
		Ar				Ar
		N	O			N	O
			+
	N	Cl	N			N	NH2
	H					H
	83					84

Ar = Ph, p-ClC6H4

1.3 Замыкание семичленных циклов

Реакция ациламиноиндолов 81 с гидрохлоридом гидроксиламина приводит к оксимам 85, которые далее циклизуются в N-окиси диазепино[6,5-b]индолы 86 [28].

	O	Cl		Ar	O
	N			N
		Ar
81
N			N		N
H	NOH		H		O
85			86

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

107

Пример подобного превращения всего один за рассмотренный в обзоре период. При этом следует отметить, что N-окиси 86 оказались удобными исходными соединениями для синтеза пиримидо[5,4-b]индолов 87, 88. Не вдаваясь в подробности механизма этой необычной реакции, укажем, что она гладко протекает при обработке N-окисей 86 треххлористым фосфором [28].

		Ar			Ar
PCl3		N	O пиперидин		N O
86		N	O		N
	N			N
	H		H	H
	87			88

2. Синтезы на основе производных индолинона-2

2.1 Замыкание пятичленных циклов

Большинство новейших исследований, проводимых на основе производных оксиндола и направленных на синтез замещенных пирроло[2,3-b]индолов преследуют своей целью синтез биологически активных соединений. Здесь, прежде всего, выделяются работы по получению таких важных соединений, как физостигмин и его аналоги. Физостигмин – высокоактивный ингибитор холинэстеразы, использующийся для лечения глаукомы и в качестве антидота при отравлении фосфорорганическими соединениями. Имеются сведения, что физостигмин может оказывать лечебный эффект при болезни Альцгеймера [1, 2]. Эзеролин – главный метаболит физостигмина, обладает морфиноподобным анальгетическим действием.

R	R = OCONHMe	Физостигмин
N	R = OH	(−)-Эзеролин
N H	R = H	(−)-Дезоксиэзеролин

Целью работы [29] является изыскание подхода к соединениям этого типа. В качестве исходного вещества был выбран 1-метоксикарбонил-3-фенил-тио- 3-метилоксиндол 89 (синтезированный в этой же работе в 5 стадий из фенилгидроксиламина). Десульфуризация этого соединения с помощью гидрида олова, последующее взаимодействие с нитроэтиленом в присутствии тетраметилпиперидида лития и восстановление β-нитроэтильного производного 90 приводит к производному пирролидона-2 91. Далее следует метилирование соединения 91, рециклизация полученного триметилпроизводного 92 и восстановление образовавшегося при этом 1,3-диметил-3-N-метиламиноэтилоксиндола 93. Таким образом осуществлен синтез рацемического дезоксиэзеролина 94:

108	Серия монографий InterBioScreen

			NO2
SPh			H2 /Pd
O	O
			O
N	N		N
CO2Me	CO2Me	90	CO2Me
89
	O	O
	NH MeI/NaH	N	конц. HCl
NH		N
MeO2C	MeO2C	92
91
	H
	N
	O		N
		N	H
	N
	93	94

Похожая схема синтеза использована в работе [30]. Здесь синтезированы не только пирроло-, но и фуро-[2,3-b]индолы. Как исходные реагенты, в данной работе применены 3-цианометил, этоксикарбонилметил и карбамидометил производные оксиндола:

X

		при X = CN, Y = NH
O	витрид	Y при X = CO2Et, Y = O
N		N H
		при X = CONHR, Y = NR

Среди исследований, направленных на синтез антихолинэстеразных препаратов, следует отметить поиск гетероциклов, фрагментом которых является оксиндольная бициклическая система. Ниже приведен синтез наиболее активного в этом отношении соединения 95 в ряду пирроло[3,2-f]бензизоксазолонов [31].

O

		O	AcCl			NH2OH HCl
			AlCl3			O
MeO	N			HO	N	AcONa
	H				H

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

109

NOH		NOAc			Py,
	Ac2O
				O	ДМФА
	O				130°C
HO	N	HO	N
	H		H

					N	CO Bu -t
		I					2
				N CO2Bu -t
NO	N	O	Li-диизопропиламид		NO	N	O
	H					H
					N CH2Ph
	CF3CO2H			N	O
	PhCH2Br, Na2CO3
				O	N
				95	H

2.2 Замыкание шестичленных циклов

При обсуждении проблем гетероциклизации производных индоксила и оксиндола весьма большое внимание уделяют диеновому синтезу. В работе [32], с использованием в качестве модели производного оксиндола 96, были изучены закономерности внутримолекулярной реакции Дильса–Альдера. Соединение 96 количественно превращается в пентациклические системы 97, 98 при нагревании в бензоле в запаянной трубке при 110°С.

O			O
N Ac	Et3N		бензол
+	O		O
		N	110°C
	H	Ac
	O	96

110	Серия монографий InterBioScreen