Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

NH	ArNCO	NH
O	H	H
	Ar N	N Ar
HN Ar		O O
38		39

Склонность 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина 20 к бис-карбамоилиро- ванию позволяет предложить это соединение в качестве отвердителя при синтезе полиуретанов [18, 19].

1.4 Реакция 1-метил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов с 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом

Согласно данным работы [20], реакция ацилирования 1,3,3-триметил-3,4-дигидро- изохинолина 20 5-фенил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом 40 приводит к образованию соответствующего производного, замещенного по атому азота. Этот результат был опровергнут в работе [21], в которой было показано, что продуктами данной реакции являются соответствующие 3,3-диалкил-1-(3'-гидрокси-2',5'-диоксо- 5'-фенил-пент-Z-3'-ен-Z-1'-илиден)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины 41.

	R	O			R
N	R	+			R
		O	O	Ph	NH
			40		O
					HO
	R = Me, (CH )		5		41 O Ph
		2

1.5 Реакция 1-метил-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина с дихлоркарбеном

В отличие от производных 3,4-дигидроизохинолина 42 и 43, не содержащих гем- диметильной группы, взаимодействие которых с дихлоркарбеном приводит к N-формил-1-дихлорциклопропанам 44, 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолин 20 при любом методе генерации карбена дает азириноизохинолины 45 [22].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

501

	R	:CCl2	R :CCl			R
			2
	N		N CHO			N CHO
						Cl
42, 43					44	Cl
		R = H, Me
R			:CCl2 R
R		N	R	N
		R1	45	R1 Cl	Cl

R = H, OMe; R1 = H, Me, Bz, Ph

Образующиеся дихлоразириновые производные 45 легко подвергаются дальнейшим трансформациям [23].

NH			N			O		NH
O			R		H	R Cl		O
N		N						NH
R	45 R	Cl		Cl		R	CONHAlk
					NH			NH
NH								H
						R
	R				O			N
R CO2Alk			OH			N		( )n

1.6 Реакции с солями арилдиазония

Аналогично β-дикарбонильным соединениям, карбонилсодержащие производные 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина легко вступают в реакцию Яппа–Клинге- мана. Так, эфиры 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил-1-уксусной кислоты 13 взаимодействуют с солями диазония в водной среде при рН 2–4 с образованием соответствующих гидразонов 46 [24].

502	Серия монографий InterBioScreen

NH	+ ArN2+Cl−	N
CO2Et		N CO2Et
13	Ar	NH
		46

При этих значениях рН с солями арилдиазония реагирует и 1,3,3-триметил- 3,4-дигидроизохинолин 20, образуя производные формазана 47 [25], легко окисляющиеся в соли тетразолия 48.

ArN+2 Cl−
N		N			N
20	N	N	Hal− N	+	N
		HN Ar
Ar	N		N N
		47	Ar		Ar
				48

2. 1-Метилтио-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины в реакциях с нуклеофильными реагентами

Методы получения 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов, содержащих 1-метил- тиогруппу, достаточно хорошо разработаны, что делает перспективным использование этих соединений как реагентов для дальнейших модификаций. Как тиолактимные эфиры, эти производные способны взаимодействовать с различными нуклеофилами с замещением метилтиогруппы, тем самым открывая возможности для синтеза большого числа труднодоступных 1-замещенных изохинолинов и родственных гетероциклических систем.

2.1 Взаимодействие 1-метилтио-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов с СН-кислотами

1-Метилтио-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин 49 и его гомологи 49а достаточно легко реагирует с β-дикарбонильными соединениями и их производными – циануксусным эфиром, цианацетамидом и т.п. [26, 27]. Например, реакция с малонодинитрилом с образованием соединения 50 протекает в течение 5–6 мин при 40–50°С без растворителя.

Взаимодействие 49 с 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолином 20 при 150°С в течение 2 ч приводит к бис-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)метану 17 [26]. Общая схема реакций с СН–активными соединениями представлена ниже.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

503

Alk		Alk
Alk		Alk
NH		NH
NO2		N Alk
	Alk	Alk
	N Alk	17
Alk	S	Alk
Alk	49a	Alk
NH		NH
NC CN	O	O
50
		51

При кипячении в пиколине, лутидине или коллидине тиолактимный эфир 49 не вступает в реакцию, тогда как с более высококипящим хинальдином 52 образует 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1-(хинолил-2')-метан 53 [28].

	N	+	NH
		N
S			N
49		52	53

Легко протекает и реакция тиолактимных эфиров с 3-метил-1-фенилпиразо- лоном 54 в кипящей уксусной кислоте [29, 30].

		Ph
		N	O
	N	+ N		NH
S
49		54	N
			N	O
			Ph 55

Интересный метод получения аналогов алкалоида криптаустолина 58 [31] разработан авторами [32] на основе генерации новой С–С-связи взаимодействием 1-метилтио-3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолина 56 с 2,4,6-три-

504	Серия монографий InterBioScreen

нитротолуолом. Образующееся производное тринитробензилиден-3,4-дигидроизо- хинолина 57 циклизуется за счет внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы атомом азота изохинолинового кольца.

	NO2
MeO	MeO

	N	+		NO2 MeO	NH
MeO		O2N
	S				NO2
	56			O2N	NO2
					57
			MeO
			MeO	N
				NO2

58 O2N

Несколько особняком стоит взаимодействие с металлоорганическими соединениями, также приводящее к образованию новой С–С связи. Арилмагнийгалогениды с тиолактимными эфирами не реагируют. Напротив, в случае алкилмагнийгалогенидов реакция протекает относительно легко, позволяя получать 1-алкилзамещенные-3,4-дигидроизохинолины. Интересная аномалия наблюдается для метилмагнийиодида, при использовании которого единственным продуктом реакции является бис-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)метан (17, выход

94%) [33].

N	+ MeMgI	N
S		20
49

N	+	N	NH
MgI+ −		S	N
		49
		17
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1			505

По-видимому, образующийся на первой стадии реакции 1,3,3-триметил-3,4- дигидроизохинолин 20 взаимодействует с метилмагнийиодидом с выделением молекулы метана и образованием азааллильного аниона. Последний реагирует с еще не вступившим в реакцию тиолактимным эфиром 49, приводя к димеру 17.

2.2 Реакции 1-метилтио-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов с аминами

Тиолактимные эфиры 49 легко взаимодействуют с первичными аминами при кипячении в ледяной АсОН, либо без растворителя при 150°С [34]. Реакции эффективно протекают как с алифатическими, так и с ароматическими аминами, причем наличие одного орто-заместителя и (или) электроноакцепторной группы сказывается только на скорости реакции.

Alk	AlkNH	Alk ArNH		Alk
Alk	2	Alk	2	Alk
N		N		NH
HN Alk	S			N Ar

Ar = Ph, p-C6H4NO2, p-C6H4CO2Et

Реакцию бензо[f]-тиолактимного эфира 59 с гидробромидом 2-бромэтиламина используют для получения 13,15-диазагонана 60 [35].

	N				N
		S + H2N		Br	N
59					60
Столь же легко	идет и реакция			с 4-аминоантипирином 61,		приводящая
к 62 [36].
	+	H2N		AcOH, 100°C
N		O	N		NH
			N		O
S
			Ph		N
					N	Ph
					N
49			61		62

Для вторичных алифатических аминов аналогичная реакция также характерна, однако ее удается осуществить только в отсутствии растворителя. Проведение процесса в растворе АсОН приводит исключительно к 3,3-диалкил-3,4-ди-

506	Серия монографий InterBioScreen

гидроизокарбостирилам 64. В этих условиях к тому же результату приводит и взаимодействие тиолактимных эфиров с 2,6-дизамещенными анилинами, N-метил- анилином или 1-аминоадамантаном.

Вероятно, этот путь реакции связан с нуклеофильной атакой ацетат-иона на атом С1 с замещением метилтиогруппы и последующим гидролизом образовавшегося 1-ацилокси-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина 63 до соединения 64.

Alk	+	−	Alk	Alk
N Alk	AcO Nu		N Alk	Alk
	−MeSH			NH
S		63	OAc	O
				64

Методам синтеза изокарбостирилов посвящен обзор [37].

Интересные гетероциклические системы 67, 68 образуются при использовании антраниловой кислоты 65 или тиофенов Гевальда 66 [34].

O	OH	O	OR
	NH2
			NH2
		S
65
		66
		N
		S
N	O		N O
N			N
			S
			H
67			68

При этом следует отметить, что для антраниловой кислоты 65 циклизация идет при любых заместителях в 3-ем положении кольца тиолактимного эфира, тогда как этиловый эфир 2-амино-4,5-тетраметилентиофен-2-карбоновой кислоты 66 приводит к продукту циклизации только в случае гем-диметильной группы. При увеличении объема заместителя в 3-ем положении реакция протекает только по аминогруппе без дальнейшей циклизации.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

507

65		66
N O	N	NH
N	S	S N
		CO2Et

В реакции с глицином, в зависимости от соотношения реагентов и условий проведения процесса, образуются соединения двух типов: 69 и 70 [38].

N

S

49

H2NCH2CO2H

NH		N	O
N	N		H
			N
HO O
69	70

Также были проведены реакции тиолактимных эфиров с рядом аминокислот 71с. При использовании оптически активных аминокислот оптическая активность сохранялась и в продуктах реакции 72 [39–41].

Alk	NH2			Alk
N Alk +	Y			Alk
			NH
	CO2H
S		N	Y	CO2H
	71	72

Y = CH2, (CH2)2, (CH2)5, CHMe, CHCH2PH, CHCH(Me)Et, CH(CH2)2SMe

508	Серия монографий InterBioScreen

2.3 Реакции 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с гидразином и гидразидами кислот

В работе [42] показано, что тиолактимный эфир 49 взаимодействует с гидразином с образованием 1-гидразино-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина 73. Там же показано, что соединение 73 легко окисляется диоксидом марганца, хлорным железом или кислородом воздуха до азина 74 и 3,3-диметил-3,4-дигидроизо- хинолина 75, причем реализуются оба возможных пути реакции.

	N	NH	NH
NHNH		NNH	N+
73	2	2	N −
	NH
N	N N		.. NH
2
	HN

NH	N

75

N N

HN

74

Циклизация 1-гидразинопроизводных 73 с ацетоуксусным эфиром неожиданно приводит к "смешанному" азину 3,3-диметил-3,4-дигидроизокарбостирила и эфира 2,3-диоксобутановой кислоты 76 [43].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

509

		O
N	+	CO2Et	NH
NHNH2			N N
73			CO2Et
			[O2]
N			NH
N N O			N N
			CO2Et

76	O

1-Гидразинопроизводное 73 проявляет и обычные для подобных соединений свойства – циклизуется при обработке нитритом натрия на холоду в 5,5-диметил- 5,6-дигидротетразоло[5,1-a]изохинолин 77, а при нагревании в уксусном ангидриде образует производное 1,2,4-триазоло[3,4-a]изохинолина 78 [44].

AcOH		HNO2
N	N	N
N N	NHNH2	N
		N N
78	73	77

При взаимодействии тиолактимного эфира 49 с гидразидами кислот легко могут быть получены триазоло[3,4-a]изохинолины 80, при этом можно также выделить и промежуточные N-замещенные гидразиды 79.

	H2NNHCOR
N		N O			N R
S	HN	N	R	N	N
49	79	H		80

Другим общим путем синтеза 3-замещенных 1,2,4-триазоло[3,4-a]изохино- линов 81, 82 является нагревание 1-гидразинопроизводного 73 в соответствующей карбоновой кислоте [44].

510	Серия монографий InterBioScreen