Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

Схема 52

NH

R

H

HN

R

∆

HN

+

CS2

N

S

+

HN

NH2

NH

S

H2N

NH2

R

7

125

H2N

R N

S + HN

NH

+ HSCN

HN

S

S

S

R

126

Арилирование циклических аналогов гуанидина α-галогенантрахинонами ведет к образованию новых антрапиримидинов. Например, по реакции Ульмана 2-аминобензимидазола 127 с сульфокислотой 128 впервые получено производное бензимидазоантрапиримидина 129 (cхема 53).

Схема 53

				N
O	Br	NH2	N	N
	HN	N	+
	+		Cu
	SO3H			SO3H
O	NH2		O	NH2
128		127	129

В аналогичных условиях, конденсация 3-аминотриазола 130 протекает по двум направлениям, приводя к смеси 1,2,4-триазолоантрапиримидина 131 и 1-амино-4-(3'-амино-1',2',4'-триазолил)-антрахинон-2-сульфокислоты 132 (схе-

ма 54) [63].

Br		O					Схема 54
					NH2
						Cu+
		+			N NH
HO3S					N
	NH2	O
128					130
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1							471

	N
	N	O	NH2
N	N
		+	SO3H
		SO3H
O	NH2	O	N
			N
			N
131		132	NH2

Трехкомпонентные реакции гетероциклизации

Циклизацию гуанидинов можно так же проводить с участием трех реагентов. Например, прибавление к смеси этилформиата 133 с гидрохлоридом гуани-

дина и метилметоксиацетатом 134 суспензии EtONa в бензоле, приводит к образованию 2-амино-4-гидрокси-5-метоксипиримидин 135 (cхема 55) [64].

Схема 55

									OH
NH				O	O		N			OMe
			+	H	OEt + MeO
H N NH						H2N			N
2			2
						OMe
				133	134				135

Обработкой смеси этилфторацетата 136 и метилформиата 137 в толуоле метилатом натрия, а затем гидрохлоридом гуанидина, был получен 5-фторизо- цитозин 138, который затем гидролизовали в 5-фторурацил 139 (cхема 56) [65].

Схема 56

NH

O

O

H2N

NH2

O

F

F

+EtO

HN

HN

O

HN

N

O

N

F

H

OMe

136

H

H

137

138

139

472	Серия монографий InterBioScreen

2-Амино-симм-триазин 141 синтезирован реакцией гидрохлорида незамещенного гуанидина и двух молей формамида 140 в присутствии кислот (cхема 57) [66].

Схема 57

	NH					O				H2SO4	NH2
				+ 2							N N
H N			NH
					H				NH		N
2				2					2
						140					141

Другим примером трехкомпонентной циклизации является конденсация акрилонитрила 142 с гуанидином [67]. При этом получается производное гекса- гидропиримидо[1,2-а]пиримидина 143, которое гидролизуется до 3,4,6,7,8,9- гексагидро-2Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-2,8-диона 144. Дальнейший гидролиз приводит к 2-амино-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-1-(β-пропионовой кислоте) 145, которая под действием избытка гуанидина превращается в амид 146 (схема 58). Интересно, что последняя стадия 145 → 146 легко протекает при кипячение в воде.

Схема 58

NH2			ДМФА	N	H2O, HCl	N	H2O
HN	+ 2		∆ HN N N		NH O N N O ∆
NH	2	N
				H			H
		142		143		144

O	NH		O	NH
N	OH H2N NH2	N	N	NH2
	H2O, ∆ O		H
O N NH		N	NH
2			2
145			146

Взаимодействие бензоксазолил-2-гуанидинов 147a и их тиа-аналогов 147b с тозилизоцианатом 148c и фенилизотиоцианатом 148d приводит, в результате циклизации аддуктов 149a–d, к трициклическим соединениям 150a–d (схема 59) [68].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

473

Схема 59

	NH2		NH2	Y		NH2	Y
HN	NH	HN	N	NH	N	N	N R
				R			H
N	X + RNCY	X	N		X	NH
	148c, d
147a, b				149a−d
	X	N	NH2			X	N NH
	−RNH2	N	N			N	NH
	A	Y				B	Y
				150a−d

147, 149: a X = O , b X = S; 148, 149: c R = Ts, Y = O, d R = Ph, Y = S; 150: a X = Y = O, b X = O, Y = S, c X = S, Y = O, d X = Y = S

Аза-аналог триазинтиона 150b (X = N, Y = S) был синтезирован взаимодействием бензимидазолил-2-гуанидина с сероуглеродом [69].

Синтез семиатомных азагетероциклов

Примеры использования замещенных гуанидинов в синтезах семиатомных бензодиазепинов немногочисленны, хотя такая циклизация хиназолинил-2-гуани- динов 40 с некоторыми γ-биэлектрофильными реагентами известна [70].

Схема 60

HN	NH2		OH	R			R
N	NH	O		R		R
N	+			∆	N	H	R1
		O			N	N
			R1		N		O O
40			151a, b		H	NH

474	Серия монографий InterBioScreen

	R				O	R
	R		R1	H	N	R
				N
			OH
N	HN	O		N	N
				N	R1
			−H2O
N	N	NH
	H

152a, b

151, 152: a R = H, R1 = Me; b R = OMe, R1 = H

Хиназолил-2-гуанидины 40 легко конденсируются с ортокарбонилбензойными кислотами 151 при нагревании в абсолютном диоксане в присутствии молекулярных сит 3А и триэтиламина в качестве катализатора. В реакциях были изучены орто-ацетилбензойная 151a и опиановая кислоты 151b. В обоих случаях единственными продуктами конденсации были соответствующие 3-(хиназолинил- 2')-амино-2,4-бензодиазепиноны-5 152 (cхема 60).

Литература

1.Smith P.A.S., Open Chain Nitrogen Compounds 1966 2 (8) 29.

2.Gautier J.A., Miocque M., Farnoux C.C., The Chemistry of Amidines and Imidates, 1975, vol. 7, p. 283.

3.Anselm J.P., Chem. Carbon–Nitrogen Double Bond 1970 1 (7) 299.

4.Saito S., Ozaki H., Itano H.E.A., Chem. Pharm. Bull. 1982 30 (11) 3890.

5.Quirosa-Guillou C., Renko D.Z., Thal C., Tetrahedron 1992 48 (31) 6385.

6.Kimiaki I., Yosuke K., Bing-Zhu Y., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987 60 185.

7.Nimura R., Ishida N., Imafuku K., J. Heterocycl. Chem. 1992 29 (4) 795.

8.Zhong-Tian J., Kimiaki I., Hisashi M., J. Chem. Soc. 1982 (4) 1037.

9.Eicher T., Franke G., Liebigs Ann. Chem. 1981 (8) 1337.

10.Burmistrov K., Fleck A., Schramm H.W., Sci. Pharm. 1994 62 172.

11.Morrin R.A., Wallis J.D., J. Chem. Soc. 1981 (2) 415.

12.Wendelien W., Schramm H.-W., Zmolnig I., Monatsh. Chem. 1981 112 (2) 853.

13.Wendelien W., Kern W., Schramm H.-W., Zmolnig I., Monatsh. Chem. 1981 112 1091.

14.Tadashi S., Shoji E., Soji H., Synthesis 1975 11 718.

15.Шихалиев Х.С., Фалалеев А.В., Ермолова Г.И., Соловьев А.С., ХГС 1999

(7) 934.

16.(a) Jaeger M., Ann. 1891 (262) 365; (b) Müller B., J. Prakt. Chem. 1897 2 (56) 475;

(c) Wheeler G., Johnson H., Am. Chem. J. 1903 29 496.

17.(a) Combes J., Combes P., Bull. Soc. Chim. Fr. 1892 3 (7) 791; (b) Hale G., Brill S., J. Am. Chem. Soc. 1912 34 82; (c) Benary F., Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1930 63 2601; (d) Rupe M., Huber L., Helv. Chim. Acta. 1927 10 846.

18.Price P., Moos N., J. Am. Chem. Soc. 1945 67 207.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

475

19.(a) Traube A., Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1893 26 2551; (b) Michael M.,

J. Prakt. Chem. 1894 2 (49) 26.

20.Traube A., Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1900 33 37; Патенты Германии

158 592, 162 657, 168 405, 293 163.

21.Traube A., Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1904 37 4544; Патент Германии

165 692.

22.Traube A., Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1898 35 40; Патент Германии 158 890.

23.(a) Traube A., Schwerz B., Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1899 32 3163; (b) Bowden M., Jones N., J. Chem. Soc. 1946 953; (c) Reppe J., B.I.O.S. Rept. 266 (15) London, 1946; (d) Phillips O., Mentha K., J. Am. Chem. Soc. 1954 76 574.

24.Majima F., Ber. Bunsen-Ges. Phys. Chem. 1908 41 176.

25.Pohl K., J. Prakt. Chem. 1908 2 (77) 533.

26.(a) Rose D., Swain C., J. Chem. Soc. 1945 689; (b) Leitch F., Baker E., Brickman A., Can. J. Res. B 1947 25 14.

27.Curd A., Rose D., J. Chem. Soc. 1946 362.

28.Jonak J.P., Zakrgewski S.F., Mead L.H., J. Med. Chem. 1972 15 (6) 662.

29.Hong Chung H., Piantadosi C., Irvin J.L., J. Pharm. Sci. 1970 59 (11) 1637.

30.Carciun L., Horvat A., Mager S., Stud. Univ. Babes-Bolyai Chem. 1996 41 (1) 35.

31.Basterfield, Wright, J. Am. Chem. Soc. 1926 48 2371.

32.Hattori M., Sato S., J. Chem. Soc. Jpn. 1975 10 1780.

33.Hale G., Vibrans M., J. Am. Chem. Soc. 1918 40 1060.

34.Birtwell H., J. Chem. Soc. 1953 1725.

35.Brown D.J., England B.T., J. Chem. Soc. C 1971 2 250.

36.Wendelien W., Shermanz K., Schweiger K., Monatsh. Chem. 1983 144 137.

37.Kreutzberger A., Burger A., Arch. Pharm. 1993 326 (8) 473.

38.Kosaku H., Hironao S., Yuriko K., Yoshifumi M., J. Chem. Soc. 1990 1 123.

39.Маклаев В.П., Вайс А.Л., ХГС 1975 (11) 1555.

40.Kim Y.H., Yoon C.M., Lee N.J., Heterocycles 1981 16 149.

41.Wendelien W., Monatsh. Chem. 1974 105 (2) 283.

42.Wendelien W., Kerbl H., Monatsh. Chem. 1984 115 309.

43.Wendelien W., Harler A., Monatsh. Chem. 1974 105 563.

44.Wendelien W., Schermanz K., Fuchsgruber A., Harler A., Monatsh. Chem. 1980 111 1399.

45.Шихалиев Х.С., Фалалеев А.В., Ермолова Г.И., Соловьев А.С., ХГС 2002

(2) 256.

46.Wendelien W., Harler A., Monatsh. Chem. 1975 106 (3) 563.

47.Wendelien W., Shermanz K., Monatsh. Chem. 1973 104 (1) 650.

48.Farouk H., Salim S., J. Heterocycl. Chem. 1982 19 1087.

49.Takehiko N., Tatsuhiro T., Yoshimory O., J. Heterocycl. Chem. 1985 22 405.

50.Wendelien W., Schramm H.-W., Blasi-Rabassa A., Monatsh. Chem. 1985 116 385.

51.Krapcho J., Chester F., US Patent 516 306; Chem. Abstr. 1975 52 43715.

52.Wendelin W., Riedl R., Monatsh. Chem. 1985 116 (2) 237.

53.Wendelin W., Schermanz K., J. Heterocycl. Chem. 1984 21 (1) 65.

54.Саркисьянц С.А., Ясницкий Б.Г., в сб. Методы получения химреактивов и препаратов, М., 1970, № 21, с. 67.

55.Sengupta S.K., Chatterjee S., Protopapa H.K., Modest E.J., J. Org. Chem. 1972 32

(9) 1323.

476	Серия монографий InterBioScreen

56.Перри Д.Р., Патент СССР 1 993 701, 1977.

57.Сугино К., Танака Т., Патент Японии 23 152, 1970.

58.Kryl'skii D.W., Shikhaliev Kh.S., Shestakov A.S., Falaleev A.V., in NitrogenContaining Heterocycles and Alkaloids, Kartsev V.G., Tolstikov G.A., Eds., Moscow: Iridium Press, 2001, vol. 2, p. 158.

59.Takahashi M., Onizava S., Shioda R., J. Chem. Soc. Jpn. Chem. Ind. Chem. 1972 7 1259.

60.Kaes E., Holzer J., Патент ФРГ 2 215 896, 1973.

61.Billings W.G., US Patent 3 501 469; Chem. Abstr. 1971 77 11456.

62.Сугино К., Танака Т., Патент Японии 18 866, 1970.

63.Adam J.M., Winkler T., Rihs G., Helv. Chim. Acta 1982 65 (7) 227.

64.Taylor E.C., Perlman K.L., Kim Y., et al., J. Am. Chem. Soc. 1973 95 (19) 6413.

65.Кириллова М.А., Маретина И.А., Петров А.А., ЖОХ 1971 (1) 14.

66.Moharir I.E., Indian J. Chem. 1974 12 (5) 490.

67.Pentimalli Z., Milani G., Gazz. Chim. Ital. 1970 100 (12) 1106.

68.Крыльский Д.В., Шихалиев Х.С., ХГС 2001 (4) 567.

69.Badawey El-Sayed A.M., Kappe T., Arch. Pharm. 1997 330 (3) 59.

70.Шихалиев Х.С., Фалалеев А.В., Соловьёв А.С., Вестник ТГУ 1999 4 (2) 255.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

477

К 85-летию профессора В.С. Шкляева

Синтез 3,3-диалкилпроизводных 3,4-дигидроизохинолина

Шкляев Ю.В.

Институт технической химии УрО РАН 614990, Пермь, ул. Ленина, 13а

Введение

Как известно, гидрированные производные изохинолина широко распространены в природе, особенно среди растительных алкалоидов [1]. Значительное число природных и синтетических производных этого ряда используется в медицине в качестве лекарственных препаратов. Это вызывает неослабевающий интерес к изохинолиновым системам и стимулирует разработку новых подходов к их синтезу.

Среди производных этого класса, как отдельную группу, следует отметить 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины, химия которых особенно интенсивно развивалась в последние годы. В настоящем обзоре рассматриваются методы получения 3,3-диалкилзамещенных 3,4-дигидроизохинолинов и механизмы протекающих реакций.

1. Синтез 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов

Наиболее общим путем синтеза 3,4-дигидроизохинолинов, в том числе и 3,3-диза- мещенных, являетсяреакцияБишлера–Напиральского[2]. Разработанные в последнее время на ее основе методы позволяют проводить циклизацию производных 2-фенилэтиламина в соответствующие 1,2,3,4-тетрагидроизохинолины 1 даже при наличии в ароматическом ядре таких электроноакцепторов, как галогены и нитрогруппа [3]. Дальнейшая обработка производного 1 различными реагентами приводит к получению 3,4-дигидроизохинолинов 2, или ароматических систем 3.

	SO2Ph
	NH	CO2Et	SnCl4
	+
R		Cl SMe		NSO2Ph
			R

1 CO2Et

R = COMe (79%), CO2Et (97%), нитро (93%)

478	Серия монографий InterBioScreen

				10% HCl
	R	NSO2Ph		кипячение		N
				R
		CO2Et
				DBU
	F	NSO2Ph		толуол, 21 ч	F	N
		CO2Et				CO2Et
			DBU		N +
		NSO Ph	0−20°С			N
R		2	толуол R		R
						3 CO2Et
		1 CO2Et		2	CO2Et
				R = H	(39%)	(29%)
				R = CO2Et	(32%)	(37%)
				R = NO2	(72%)	(5%)

Относительно малодоступные 8-метоксипроизводные 4 можно получить следующей интересной последовательностью реакций [4]:

H		H
N		N
O	BuLi, т.комн.	O
	ДМФА	CHO
OMe		OMe

HCl, 25°C, 24 ч

N

OMe

4 (~80%)

При проведении реакции Бишлера–Напиральского в ряде примеров были отмечены интересные аномалии. Так, циклизация 3-метоксипроизводных амидов 5 протекает по обычному направлению с образованием продукта 6, или смеси 6 и 7 в случае X = Br, в соответствии с орто–пара-ориентирующим эффектом метоксигруппы [5, 6].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

479

MeO		MeO	X
		HN O	N OBn +	N OBn
	X	X		OMe
		OBn		7
		5	6
		5, 6 X = H, Br; 7 X = Br

В то же время в случае 4-метоксифенилэтиламида 8 неожиданно была получена смесь 1-фенил-7-метокси- 9 и 1-фенил-6-метокси-3,4-дигидроизохино- линов 10 в соотношении примерно 1 : 1 [6]. Аналогичный результат наблюдался и для N-[2-(6-метоксинафтил)этил]-4-метоксибензамида 11, из которого была получена смесь бензо[f]- (12) и бензо[g]-производных дигидроизохинолина (13), также в эквимольном соотношении. Для объяснения полученных результатов авторы постулировали промежуточное образование соответствующих спиропирролинов.

MeO	HN	O	MeO	N+	MeO		N
						Ar
8		Ar		Ar
						H
				+	MeO
			MeO	N		+	N
				H Ar
							Ar
					MeO
			MeO	N			N
				9 Ar		10	Ar

480	Серия монографий InterBioScreen