Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

дина по активированной двойной связи (присоединение по типу реакции Михаэля) с последующим замыканием цикла и окислением образовавшегося дигидропиримидина (cхема 28).

								Схема 28
	NH	R1		R1 HN R			R1 HN R
		+
HN	NH			N	NH		N	NH
				H				2 −H2O
		2		O		R2	O
R		O R2	R2
	7
			R1				R1
				NH	[O]		N
		R2	N	NH		R2	N	NH
				R			63−70	R

Аналогичные конденсации были проведены для ряда других α,β-непредель- ных карбонильных соединений. Коричный альдегид с ацетилгуанидином образует 2-ацетиламино-4-фенилпиримидин 64 (R = CH3CO, R1 = Ph, R2 = H), гидролиз которого соляной кислотой приводит к 2-амино-4-фенилпиримидину 65 (R = H, R1 = Ph, R2 = H) с количественным выходом. Необходимо отметить, что наличие диметиламино- и нитрогрупп в пара-положении бензольного кольца коричного альдегида приводит к уменьшению выхода соответствующих пиримидинов 66, 67 приблизительно в два раза.

В результате конденсации бензальацетона, кротонового альдегида или акролеина с ацетилгуанидином получены 2-ацетиламино-4-метил-6-фенил- (64), 2-ацетиламино-4-метил- (68) и 2-ацетиламинопиримидин (69), соответственно [39]. В конденсацию с α,β-непредельными карбонильными соединениями вступает не только свободный гуанидин, но и его соли. При реакции бензальацетофенона и коричного альдегида с карбонатом гуанидина образуются описанные выше производные пиримидина 70 и 65, соответственно. Аналогичные результаты получены и с ацетатом гуанидина.

Циклизация N-монозамещенных гуанидинов с непредельными кетонами в трет-бутаноле приводит к 3,4-дигидро-2-аминопиримидинам [40]. Эти соединения, нестабильные в протонных средах (вода, этанол), были выделены в чистом виде лишь из апротонных растворителей (ДМФА, ДМСО).

Интересен тот факт, что конденсацией коричного альдегида с гидрохлоридом незамещенного гуанидина в этаноле в присутствии концентрированной HCl получена смесь солей 2-амино-6-гуанидино-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-1H-пири- мидина 72a и пиримидопиримидиния 71a (схема 29).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

461

Схема 29

H

H

R

O

NH

EtOH R

N +

N

R

HN

+ H2N

+

NH2

HCl

N

H2N N

NH

R

OH

OH

HN

NH2

71a, b

R = Ph (a), Me (b)

72a, b

Аналогично, реакцией кротонового альдегида и гидрохлорида незамещенного гуанидина были синтезированы 72b и 71b (схема 29) [41].

Реакция гуанидина с 3,3-двузамещенными 2-пропилен-1-онами 73 приводит к образованию стабильных 1,4-дигидро-2-пиримидинаминов 74 или 75 [42].

Схема 30

R3	O		NH					R3	H
									N NH2
			R + H N
R2					NH	2	−H2O	R2	N
			2						R
	R1							R1
	73a−c							74a−b, 75c

a R = R1 = R3 = Me, R2 = H; b R = Me, R1 = R3 = Et, R2 = H;

cR+R1 = (CH2)5, R2+R3 = (CH2)4

Сдругой стороны, гетероциклизация гуанидина с окисью мезитила 73a (в эквимольных соотношениях) приводит к смеси 4,4,6-триметил-3,4-дигидропири- мидинимина-2(1Н) 76 и димера 77, причем выход и соотношение последних зависит от времени и условий реакции [43].

Схема 31

O	NH		C6H6	N NH	N NH2
+ H N	NH	2	∆	NH	N
2
73a				76
			H		NH
			N	H
			N	N N	NH
			H
				77

462	Серия монографий InterBioScreen

Действие окиси мезитила 73a на метил-, бензил- и фенилгуанидины приводит [44] к образованию 2-алкилимино-4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов

(cхема 32).

Схема 32

	N		N	N
	R N NH +	O
	H	N	N	N N
		R		R
		73a		74a

Схема 32а

N	+
R N NH		HN			N
H	O
		N	N	HN	N
		R	H	R	H
					78
		73b

Аналогично, конденсация циклогексилиденацетона 73b с бензилгуанидином приводит к 2-бензилимино-4-метил-1,3-диазоспиро(5,5)ундека-4-ену, существующему в виде таутомерной смеси с производным 78 (cхема 32а). Изомерные 1- и 3-алкилпиримидины в этих реакциях не образуются.

								Схема 33
R	N	+		R	N	N
								O
	N NH		O		N	N	NH2
						H
	H2N	NH	73a
	40
	R	N	N	OH	R		N	N
	N	N	NH2			N	N	N
		H				79	H	H
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1								463

Подобная конденсация 6(7)-R-4-метилхиназолинил-2-гуанидинов 40 с окисью мезитила 73a протекает с образованием 4,4,6-триметил-1,4-дигидропиримидинов 79 (cхема 33) [45]. Производные 79 довольно устойчивы к окислению (ароматизации) ввиду наличия гем-диметильной группы в положении С-4.

Монозамещенный 1,3-дифенил-2-пропилен-1-он 80 образует с гуанидином нестабильное соединение 81, которое под действием кислорода воздуха окисляется (в этаноле, при комнатной температуре) до ароматической системы 82

(cхема 34) [42].

Схема 34

Ar			NH2				NH2
	NH
H N		HN	N		[O]	N	N
+ 2	2
O Ar'	NH −H2O	Ar'		Ar		Ar'	Ar
			81				82
80

Конденсация незамещенного гуанидина с фороном 83 в условиях реакции Траубе и Шварца приводит к спиропроизводному бис-пиримидина 84 (cхе-

ма 35) [43].

Схема 35

	NH	H2N	H	H NH2
O + 2H N		N	N	N
	NH			N
2		2
83			84

Согласно [46], реакция гуанидина с винилкетонами 85 приводит к неустойчивым соединениям – 2-иминотетрагидропиримидинам 86, которые в ходе реакции окисляются в соответствующие 2-аминопиримидины 87 (cхема 36).

Схема 36

						NH					NH2
R O			NH		∆ N		NH	∆ N
											N
		+ H N
			NH		R			−H2
R1		2		2			R2		R		R2
	R2					R1				R1
	85					86				87

Монозамещенные гуанидины 7а–е реагируют с фенилбутенонами 88а и 88b, во всех случаях образуя пиримидины, замещенные по 2-аминогруппе 89 и 90 (схема 37). Структура и дальнейшие превращения этих продуктов обсуждаются в

[42, 47].

464	Серия монографий InterBioScreen

Схема 37

O

HO

NH

O

R = H

NH

+ H2N

Ph

Ph

NHR инерт.

Ph N

NH2

газ

88a

7a−e

О2

88b

O2

+

R

H

H

R = CH2Ph

NHR

N

NH

O2

N

N

R

H2N

NH

N

a−c

N

(нестабильны)

7c

Ph

d, e

Ph

S

89a−e

(стабильны)

90a−d

HN

N

CF3CO2H

MeOH

Ph

H

H

O H

H

MeI

+

PhNH2

N

N

N

N

Ph

Пикриновая

NH

N

кислота

Ph

−

O

+

H

CF3COO

Ph

NH

N

R

89f

92

−

N

пикрат

Ph

91a−d

Циклоконденсация алкилгуанидинов 7b, c с винилкетонами 88a и 88b в присутствии атмосферного кислорода сопровождается ароматизацией и приводит к пиримидинам 90. Промежуточные дигидропиримидины 89b, c выделены не были. В то же время, продукты взаимодействия арилгуанидинов 7d, e с 88a – дигидропиримидинамины 89d, e – достаточно устойчивы и могут быть выделены. Добавление метанола к 89d приводит к 6-метокси-2-пиримидинамину 92. В атмосфере азота гуанидин, реагируя с 88a, образует аминопиримидинол, который при нагревании в бензоле трансформируется в пиримидин 90.

β,β-Дизамещенные алкеноны 93, взаимодействуя с гуанидином 7, образуют стабильные дигидропиримидинамины 94. С другой стороны, алкеноны 93 (R = H) с гуанидином образуют лабильные дигидропиримидинамины 94, которые часто в процессе реакции трансформируются в ароматические системы 95. При этом важно отметить, что неустойчивые в свободном виде, производные 94 могут быть стабилизированы путем превращения в соли 94a (cхема 38).

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

465

Схема 38

					R = H	R3	N	NH2
R3	O			H	O2	R2	N
		NH			NH2		R1
				R3 N
R2		R + H N NH			N		95
			2
	R1	2		R2			H
				R1 94	R			NH2
93						R3	N
						R2 R1	N	HCl
							R
							94a

Другой интересной реакцией подобного типа, является взаимодействие 1,3- диарил-2-пропен-1-онов 96 с гидрохлоридом гуанидина в присутствии водного раствора гидроксида натрия с образованием соответствующих 2-амино-4,6- диарилпиримидинов 97 (схема 39) [48]. Ацилирование диарилпиримидинов 97 уксусным ангидридом приводит к N-ацилпроизводным 98.

Схема 39

	O		Ar	Ar' Ac2O Ar	Ar'
Ar'	NH	NaOH
	+ H2N NH2	∆	N N		N N
	Ar		NH2	O	NH
	96		97		98

Нагревание 1-фенил-3-этилсульфанил-2-бутен-1-она 99 с гуанидином в присутствии гидроксида натрия приводит к образованию 2-амино-4-метил-6-фенил- пиримидина 100. В данной реакции могут быть использованы и другие β-сульфанилпроизводные α,β-непредельных кетонов, что представляет удобный путь синтеза различных 2-аминопиримидинов (cхема 40) [49].

Схема 40

Ph		NH	NH2
O +			NaOH N N
	H N	NH		Ph
S Et	2		2
99			100

466	Серия монографий InterBioScreen

Согласно существующим представлениям о механизмах реакций пентадиенонов с нуклеофилами, присоединение аминов к таким системам протекает, как правило, по карбонильной группе, а не по двойным С=С связям. Дополнительным подтверждением этому послужило изучение взаимодействия гуанидинов с 1,5-дизамещенными-2,4-пентадиен-1-онами 101 в различных растворителях или без растворителя при воздействии кислорода воздуха [50]. Показано, что гуанидин реагирует с 6-фенил-3,5-гексадиен-2-оном, 1,3-диарил-2,4-пентадиен- 1-онами также, как и с α,β-ненасыщенными кетонами. В результате присоединения гуанидина образуются дигидропиримидины 102, которые окисляются до соответствующих 6-стирил-2-пиримидинаминов 103 (cхема 41).

Схема 41

R O		H
		R N NH2		R N NH2
H2N NH			O
b +		2		2
	NH	N		N
d
R1		R1		R1
101		102		103

Необходимо отметить, что гуанидин намного медленнее взаимодействует с пентадиенонами 101, чем с α,β-непредельными кетонами.

Схема 42

O	H2N	NH		N	R
R3					R1
	+	MeCN R3
( )n	R2 R1	N R	( )n	R2	NH
104		105	106

Другим примером гетероциклизации с α,β-непредельными карбонильными соединениями является конденсация циклических кетонов 104 с диалкилгуанидинами 105 или их солями, с образованием конденсированных соединений типа 106, обладающих противовоспалительной активностью (cхема 42) [51].

Циклизация гуанидинов 7 с непредельными кислотами или их эфирами, такими как метиловый эфир акриловой кислоты 107, в ДМФА или спирте, приводит к 1-алкил-2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-онам 108 (cхема 43) [52].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

467

Схема 43

							O
O	NH				ДМФА				N
OEt + HN			NH
				2	−EtOH		N NH2
R
							R
107	7						108

Аналогичные структуры получены в результате подобной циклизации N-заме- щенных гуанидинов с другими ненасыщенными эфирами, такими, как метилакрилат и метилметакрилат. В результате были выделены ожидаемые 2-амино-5,6-ди- гидропиримидин-(1H)-оны 108 [53].

Схема 44

O

NH

H

ДМФА O

N NH2

H2O

OEt

107

+ H2N NH2

25−30°C

N O

90°C, 2ч

NH

H2N

NH

109

O NH

N NH2

H

OH NH

O H2NNH2

110

В то же время, взаимодействие гуанидина с метилакрилатом 107 в ДМФА протекает с образованием 4-[2(амидинокарбамоил)-этил]-1,4,5,6-тетрагидро- пиримидина 109, который при выдерживании в воде при 90°С превращается в гуанидиновую соль кислоты 110 (схема 44) [54].

Метод получения 2-амино-4-гидроксипиримидинил-6-уксусных кислот 111 основан на конденсации гуанидинов 105 с лимонной кислотой (схема 45). Реакция, очевидно, включает стадии дегидратации и декарбоксилирования лимонной кислоты [55].

468	Серия монографий InterBioScreen

Схема 45

					R	O OH
R1 N R	OH	OH OH
				R1	N	N
+	O	O
			H SO			N
H2N NH	O	OH	2	4
						OH
105						111

Взаимодействием β-хлор-α-оксипропионовой кислоты 112 с сульфатом гуанидина, авторы работы [56] получили 2-амино-4-оксипиримидин 113 (схема 46).

Схема 46

				Cl						NH2
	NH				OH	SO3	+ H2SO4
				+					N N
H	N NH									OH
2				2 O OH
				112					113

Установлено, что при конденсации гуанидина с непредельными аминокислотами или их эфирами (например, с 114), первоначально образующийся пиримидинон 115 перегруппировывается с образованием бициклической имидазо- [1,5-a]-1,3,5-триазиновой системы 116 (cхема 47) [57].

		NH2	NH2			Схема 47
	NH			NH	N	O
			HN	H2N NH2
		+ EtO				NH
	H2N NH2		O HN N O	N	N
	114		H		116	NH
			115

Взаимодействиемонозамещенныхгетарилгуанидинов117 сизатовым ангидридом 118 ведет к образованию 2-амино-4-гидроксихиназолинов 119 (cхема 48) [58].

		O	OH	Схема 48
Het
HN NH	+	O	N
NH	O	N	Het N N
2		H	H
117		118	119
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1				469

В то же время, конденсация гидрохлорида гуанидина с тем же реагентом приводит к 5Н-хиназолино[3,2-a]хиназолин-5,12(6Н)-диону 120 (cхема 49) [59].

Схема 49

			O	O
	NH	+	O	N
	H2N NH2		O N	N N O
			H	H
			118	120

Циклизация 5-алкил-2-амино-3-цианпиразинов 121 с незамещенным гуанидином ведет к бициклическим 2,4-диаминопиразинопиримидинам 122 (cхема 50) [60].

Схема 50

	R N	N			R	N	NH2
			NH
		+		MeONa			N
	N		H2N NH2 MeOH			N N NH2
		NH2
	121						122

Еще одним методом синтеза 2-аминопиримидинов является взаимодействие диинов 123 с замещенными гуанидинами в присутствии EtONa [61]. Эта циклизация приводит к производным 124 (схема 51), вероятно через стадию гидратации диина.

Схема 51

R

R1

NH

N

R1

EtONa

N N

+

75−80°C

H2N NH2

R

123

124

Интересно отметить, что при реакции гуанидинов 7 с сероуглеродом в холодном ацетоне образуются аддукты 125, дальнейшее кипячение которых приводит к получению производных 1,3,5-тиадиазина 126 в смеси с ациклическими соединениями (cхема 52) [62].

470	Серия монографий InterBioScreen