Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

+

N	NH	HN	NH
CO2Et	CO2Et	EtO2C	CO2Et
			61

Структура 61 расшифрована при помощи 1D и 2D ЯМР экспериментов (Кодесс М.И., Институт органического синтеза УрО РАН, Екатеринбург). Другие нитрилы в подобную реакцию с м-ксилолом не вступали.

Аналогичная гетероциклизация с образованием производных 62 и 63, причем на более представительном наборе нитрилов, была проведена для мезитилена [28].

HN	NH	N	N
EtO2C	CO2Et	R	R
62			63
R = Me, SMe

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант 01-03-96479 Урал).

Литература

1.Семенов А.А., Очерк химии природных соединений, Новосибирск: Наука, 2000, с. 660.

2.Уэли В.М., Говиндачари Т.Р., в сб. Органические реакции, М.: Изд-во иностранной литературы, 1953, т. 6, с. 98.

3.Kohno H., Yamada K., Heterocycles 1999 1 103.

4.Schlosser M., Simig G., Tetrahedron Lett. 1991 17 1965.

5.Claudi F., Di Stefano A., Napolitani F., et al., J. Med. Chem. 2000 4 599.

6.Doi S., Shirai N., Sato Y., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997 2217.

7.Watson T.J.N., J. Org. Chem. 1998 2 406.

8.Engel E., Seeger E., Teufel H., Chem. Ber. 1971 1 248.

9.Шкляев В.С., Александров Б.Б., Вахрин М.И., Леготкина Г.И., А. с. СССР

771 093, Бюлл. изобрет. 1980 (38) 136.

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

491

10.Шкляев В.С., Александров Б.Б., Михайловский А.Г., Вахрин М.И., ХГС 1989

(9)1239.

11.Шкляев В.С., Александров Б.Б., Леготкина Г.И. и др., ХГС 1983 (11) 1560.

12.Александров Б.Б., Гаврилов М.С., Вахрин М.И., Шкляев В.С., ХГС 1985

(6)794.

13.Александров Б.Б., Шкляев В.С., Шкляев Ю.В., ХГС 1992 (3) 375.

14.Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Нифонтов Ю.В., в сб. Енамины в органическом синтезе, Екатеринбург: УрО РАН, 2001, с. 12.

15.Михайловский А.Г., Шкляев В.С., Вейхман Г.А., Вахрин М.И., ХГС 1993

(10)1374.

16.Дормидонтов М.Ю., Закс А.С., Бурди Н.З. и др., Хим.-фарм. журн. 1989

(8)929.

17.Дормидонтов М.Ю., Сыропятов Б.Я., Даутова Р.З. и др., Хим.-фарм. журн.

1990 (1) 22.

18.Михайловский А.Г., Александров Б.Б., Вахрин М.И., ХГС 1992 (8) 1144.

19.Михайловский А.Г., Шкляев В.С., Фешина Е.В., ХГС 1998 (2) 236.

20.Михайловский А.Г., ХГС 2000 (2) 264.

21.Глушков В.А., Карманов В.И., Фешина Е.В. и др., ХГС 2001 (1) 108.

22.Фешин В.П., Шкляев В.С., Мисюра И.Л. и др., ЖОХ 1996 (10) 1368.

23.Glushkov V.A., Shklyaev Yu.V., Mendeleev Commun. 1998 (1) 17.

24.Вацуро К.В., Мищенко Г.Л., Именные реакции в органической химии,

М.: Химия, 1976, с. 26.

25.Arcoleo A., Natoli M.C., Marino M.L., Ann. Chim. (Ital.) 1970 (4) 323.

26.Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В., в сб. Перспективы развития естественных наук в высшей школе, Пермь: Изд-во Перм. гос. ун-та, 2001, т. 1, с. 63.

27.Простаков Н.С., Успехи химии 1969 (9) 1712.

28.Нифонтов Ю.В., Дисс. канд. хим. наук, Пермь: Институт технической химии, 2001.

29.Glushkov V.A., Shklyaev Yu.V., Sokol V.I., et al., Mendeleev Commun. 1998

(6)227.

30.Глушков В.А., Аушева О.Г., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В., ХГС 2000

(11)1559.

31.Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В., ХГС 2000 (5) 693.

32.Glushkov V.А., Shklyaev Yu.V., Davidov V.V., et al., Mendeleev Сommun. 1999

(4)170.

33.Сокол В.И., Сергиенко В.С., Глушков В.А. и др., Кристаллография 2001

(2)250.

34.Глушков В.А., Аушева О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В., Изв. АН, Сер. хим.

2001 (9) 1571.

35.Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В., в сб. Перспективы развития естественных наук в высшей школе, Пермь: Изд-во Перм. гос. ун-та, 2001, т. 1 "Органическая химия", с. 67.

36.Нифонтов Ю.В., Шкляев Ю.В., Тез. XXXVII Всеросс. научн. конф. по проблемам математики, информатики, физики и химии, М.: РУДН, 2001, с. 59.

492	Серия монографий InterBioScreen

К 85-летию профессора В.С.Шкляева

1-Замещенные 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины как нуклеофильные и электрофильные реагенты

Шкляев Ю.В., Глушков В.А.

Институт технической химии УрО РАН 614990, Пермь, ул. Ленина, 13а

1-Замещенные 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины в последние годы стали достаточно доступными соединениями благодаря появлению удобных методов их синтеза, разработанных с использованием реакции Риттера (см. материалы настоящего издания). Учитывая это, возможности химической модификации таких структур приобретают особый практический и научный интерес. В настоящем обзоре рассмотрены материалы, касающиеся использования 1-замещенных 3,3-ди- алкил-3,4-дигидроизохинолинов как реагентов в синтезе гетероциклических систем разного рода.

1. 1-Замещенные 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины как нуклеофильные агенты

1.1 Реакции нитрозирования

Производные 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина, замещенные по атому С1 β-карбонилсодержащим радикалом 1, как и таутомерные им 1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолин-1-илиденовые структуры 2, формально можно рассматривать как азааналоги β-дикарбонильных соединений. Например, подобно β-ДКС, данные соединения легко взаимодействуют с азотистой кислотой с образованием на первом этапе оксимов 3.

R	Alk	R	Alk	HNO	R	Alk
	N Alk		Alk		2	Alk
R		R	NH		R	N
	O		O		N	O
	R1		R1		OH	R1
	1		2		3
	R = H, Me, OMe; R1 = OAlk, NH2, NAlk2, Ar, Alk

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

493

Нитрозирование эфиров 4 приводит к С-нитрозосоединениям 5, которые выделяются в виде вязких голубых масел (λmax 620 нм, ε 115). В избытке кислоты соединение 5 легко растворяется с образованием голубого раствора, переходящeго в желтый через 2–3 ч, очевидно, за счет димеризации в производное 6. Дальнейшая нейтрализация приводит к расщеплению димера 6 с одновременным отщеплением алифатического радикала и образованию во всех случаях одного и того же продукта – оксима этилового эфира 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил- глиоксиловой кислоты 7 [1]. Методом ГЖХ показано, что алифатический радикал отщепляется в виде соответствующего спирта.

NO+

	NH −H+		N		N O		R
R	CO2Et	R	CO2Et	EtO2C	+	N
			NO	R	N	+	CO2Et
	4				O	N
			5		-
				−ROH		6
			N
		HO N	CO2Et
			7

Аналогично, при нитрозировании 1-(α-ацетилбензил)-3,3-диметил-3,4-ди- гидроизохинолина 8 наблюдается разрыв связи Сβ-ацил с образованием оксима 1-бензоил-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина9 [2]. Последнийможеттакжебыть получен нитрозированием 1-бензилиден-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина 10.

HNO2	N	HNO2
NH		NH
O	N	OH
8	9	10

Разрыв связи Сβ–заместитель в 1-замещенных производных 3,4-дигидроизо- хинолина наблюдается также при нитрозировании аддукта 1,3,3-триметил-3,4-ди- гидроизохинолина с гексафторацетоном 11 [3].

494	Серия монографий InterBioScreen

HNO2

N	+NH	NH
OH	OH	OH
F3C CF3	F3C CF3	F3C CF3

11

	N	N	+	N
O N	OH	N	4 : 1	N
F3C	CF3	OH		OH
		12a		12b

Образующийся в этой реакции оксим является смесью s-транс-анти- и s-цис- анти-изомеров 12а и 12b в соотношении 4 : 1, что было установлено по данным РСА в кристалле и ЯЭО в растворе [4].

К чистому s-транс-анти-изомеру 12а приводит реакция хлоргидрата 1,3,3- триметил-3,4-дигидроизохинолина с изоамилнитритом в абсолютном спирте [5].

i-AmONO	+NH	+H+
+NH		+NH
H	N	+
		NH
H	O	OH

HO−

N

N

OH

12a

Этот же изомер 12а образуется при нитрозировании соединения 13 в 73%-ной серной кислоте. При проведении этой реакции в 23%-ной серной кислоте оксим 12а гидролизовался до соответствующего альдегида [4].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

495

NaNO2		+NH
NH H2SO4 H2O			−CO2
O		O	−CH2=CH2
	N
OEt	O OEt
13
+NH	pH 7
			N
+		N
HN
O		OH
		12a

При изучении нитрозирования N-метилированных производных 3,4-дигидро- изохинолина 14 было установлено, что соли оксимов 15 при подщелачивании претерпевают разрыв связи С1–Сβ с образованием 2,3,3-триметил-3,4-дигидроизо- карбостирила 16 [6]. Следует отметить, что в виде солей оксимы 15 достаточно устойчивы и могут быть выделены в кристаллическом виде.

HNO2			−
			HO
N		+N	N
	X	N	O
O		OH O
14		15	16

Также легко протекает нитрозирование бис-(3,3-диметил-3,4-дигидроизо- хинолин-1-ил)метана 17, приводя к оксиму бис-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохино- лин-1-ил)кетона (18). Интересно, что в кристаллах этого соединения водородная связь оксимного гидроксила является межмолекулярной, что обуславливает образование бесконечной в пределах кристалла спиральной структуры [7].

NH			N
N	HNO2	N	N OH

17

18

496	Серия монографий InterBioScreen

Описанный выше оксим 7 под действием гидразингидрата в спирте в присутствии кислорода воздуха вступает в интересную реакцию, превращаясь в трициклическое производное 19, которое содержит бензазепиновую систему, аннелированную пиразольным циклом [8].

		NH2NH2/H2O	N
	N	O2
HO N	O	N	O
			N
7	OEt		H
		19

Аналогичная реакция обнаружена и в случае других производных этого ряда. Стерические препятствия у 8-ого атома углерода не влияют на характер процесса [9].

R		R
		NH2NH2/H2O		N
	N
R N	O	R	N	O
				N
OH	OEt	R = Me, OMe		H

1.2 Присоединение к трифторметилзамещенным 1,2-ненасыщенным и α-карбонильным соединениям

1,3,3-Триметил-3,4-дигидроизохинолин 20 и его производные легко взаимодействуют с гексафторацетоном при 20°С в среде фреона-113 [10].

(CF3)2CO

N	N H
20	11	O
CF3COCO2Alk	F3C	CF3
100°C
N H	N	O
O		OH
F3C CO2Alk	CF3
21	22
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1			497

Несмотря на значительный I-эффект двух элекроноакцепторных групп, соединения 11, 22 существуют исключительно в иминной форме, вероятно, за счет сильной ВМВС между атомом азота и "кислым" протоном гидроксильной группы.

Аддукты 21, образующиеся из 20 и эфиров трифторпировиноградной кислоты (ЭТФПВК), склонны к лактамизации в 2-окси-2-трифторметил-3-оксо-2,3,5,6- тетрагидропирроло[2,1-a]изохинолины 22 при повышенной температуре.

Еще легче протекает циклизация при взаимодействии 1-цианометилиден- 3,3-диметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 23 с ЭТФПВК, которая приводит к пирроло[2,1-a]изохинолинам 24 уже при 20°С.

CF3COCO2Alk

NH		N	O
CN	NC		OH
23	24	CF3

Наличие гем-диметильной группы в положении 3, по-видимому, увеличивает скорость лактамизации. Так, для реакции 1-(6',7'-диэтоксибензилиден)-6,7-ди- этокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 25 с ЭТФПВК удается выделить не только продукт лактамизации 27, но и предшествующий ему продукт гидроксиалкилирования 26 [11].

EtO	CF3COCO2Et	EtO	100°C
EtO	NH	EtO	NH
			CF3
	OEt	EtO
			OEt
	OEt	EtO	HO
			O
	25		26
	EtO
	EtO	N	O
	EtO		OH

CF3

EtO

27

В работе [12] показано, что производные 3,4-дигидроизохинолина легко образуют комплексы с переносом заряда при взаимодействии с π-акцепторными соединениями типа хлоранила, что позволяет следить за ходом реакции методом ТСХ по характерному окрашиванию продуктов реакции.

498	Серия монографий InterBioScreen

При взаимодействии с более сильной π-кислотой – 1,1-дициано-2,2-бис(три- фторметил)этиленом 28 – в четыреххлористом углероде при 20°С происходит алкилирование 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина 20 по активированной метильной группе [13].

	NC	CN
N	+			N CN
	F3C	CF3
R			R	CN
				F3C CF3
20		28	29

	N	NH2
	R	CN
	F3C CF3
R = H, CN	30

Промежуточное соединение 29, существующее в форме енамина, циклизуется

впроизводное хинолизина 30 [14].

Вреакции 1-цианометилиденпроизводного 31 с метиловым эфиром 3,3-ди- циано-2-(трифторметил)акриловой кислоты 32 образуется γ-лактам 33, т.е. скорость лактамизации промежуточного енамина значительно выше скорости альтернативной циклизации в соответствующий хинолизидин.

	NC	CN
NH	+	O	N		O
	CF3	OMe
CN			NC CF		CN
				3	CN
31		32	33

1.3 Реакции 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина и его производных с изоцианатами

Реакция 1-метилиден-2,3,3-триметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина 34 с одним или двумя эквивалентами изоцианата приводит к моно- 35 или дизамещенным 36 производным изохинолина [15].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

499

ArNCO ArNCO

N	N		N
		H
	O	Ar N	O
	HN Ar	O	HN Ar
34	35	36

Карбамоилирование производных 3,3-диалкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 1-ил-уксусной кислоты и других соединений, содержащих акцепторный заместитель в енаминовом фрагменте, также протекает исключительно по атому углерода с образованием соответствующих амидов 37.

	ArNCO
NH		NH
R	R	O
		HN Ar
		37

R = CO2Et, CONR2, CN, COAlk, COAr

Ароматические изоцианаты, при взаимодействии с эквимолярным количеством 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина 20, склонны образовывать продукты дикарбамоилирования – 2-(3',3'-диалкил-1',2',3',4'-тетрагидроизохинолили- ден-1')-малондиамиды 39. Так, использование п-замещенных фенилизоцианатов при комнатной температуре приводит практически только к производным 39 и лишь к следовым количествам монокарбамоилпроизводных 38. о-Замещенные изоцианаты в этих условиях образуют смесь продуктов моно- и дикарбамоилирования. Тем не менее, чистые продукты монокарбамоилирования – амиды изохинолил-1-уксусной кислоты 38 могут быть получены при проведении реакции в кипящем ксилоле, как в случае п-, так и о-замещенных фенилизоцианатов.

Очевидно, эти результаты можно объяснить относительно низкой реакционной способностью исходного соединения 20, ввиду крайне малого содержания активной енаминной формы в подобных системах [10, 16]. Напротив, продукты 38, имеющие енаминное строение и существующие в Z-конфигурации, стабилизированной ВМВС [17], значительно быстрее реагируют с изоцианатом.

ArNCO

N

NH

20

500	Серия монографий InterBioScreen