Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 1 (2003)(ru)

	HN	O		N+
MeO	11	Ar	MeO	Ar
		+		N
			N	+ Ar
	MeO	Ar	MeO

		MeO
		N
	MeO	Ar	N
		12	Ar
	13

3,4-Дигидроизохинолины, содержащие алкильные заместители в положении 3, долгое время были сравнительно мало изучены. Интерес к синтезу производных этого существенно возрос в связи с обнаружением соединений с высокой биологической активностью. Так, в работе [7] предложен новый подход к синтезу 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-N-оксида 15 – эффективного препарата против септического и травматического шока. Следует отметить, что на стадии циклизации был использован N-активированный субстрат в реакции Пикте– Шпенглера, поскольку исходные 2-метил-3-фенил-2-аминопропаны 14 в свободном виде дают сравнительно низкие выходы изохинолинов как по Пикте– Шпенглеру, так и по Бишлеру–Напиральскому.

NH2		NHTs
TsCl		CH2(OMe)2
99%		BF3OEt2	NTs
14			Na/нафталин
H2O2		H2O2
N Na WO		N+ Na2WO4	NH
2	4	O
		15	16 (86%)
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1				481

Тем не менее, подход к синтезу 3,4-дигидропроизводных изохинолина окислением тетрагидропроизводных 16 представляется нерациональным.

Более синтетически привлекательным выглядит использование реакции Графа–Риттера. Одним из первых примеров такого подхода был проведенный с низким выходом синтез 1,3,3-триметил-3,4-дигидроизохинолина [8], однако в исследованиях В.С. Шкляева с сотрудниками были разработаны высокоэффективные методы, которые сделали получение 1-замещенных 3,3-диалкил-3,4-дигидро- изохинолинов 17 довольно рутинной процедурой [9–12].

Метод оказался пригоден также для получения производных бензо[f]- (18) и бензо[h]-3,4-дигидроизохинолина (19) и гексагидрофентантридинов 20 [13–15].

	Alk
Alk	OH				Alk
R		H2SO4	R
					Alk
R	+ R1CN		R		N
				17	R1
R	OH			R
		+ R1CN	H2SO4		( )n
R	( )n			R	N
					R1
R = H, Me, OMe, OEt;
R1 = Me, SMe, CH2CO2Et, CH2CONH2
n = 1−3
	R	OH		R
					N

MeCN

	18
OH	R
R	MeCN

N

19

482	Серия монографий InterBioScreen

NC	CO2Et
OH		NH
R = H, Me	20	CO2Et

Важным достижением в синтезе производных 3,4-дигидроизохинолина 22 явилась возможность использования в реакции Риттера нитрилов 21 – продуктов цианэтилирования OH-, SH- и NH-содержащих соединений [16, 17].

OH
R	X	R
+ NC
			N
R		R
21			22
X = OAlk, SAlk, NAlk2;			X
R = H, OMe

Как удалось показать, диалкилбензилкарбинолы реагируют не только с нитрилами, но и с синильной кислотой (получаемой in situ) с образованием 3,3-диалкил- 3,4-дигидроизохинолинов 23, 24, не замещенных по положению 1, что открывает другой путь к получению описанного в [7] противошокового препарата 15 [18–19].

OH

R R

N R R

23

R = H (47%); OMe (76%)

OH	N

24

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

483

В аналогичную реакцию легко вступают α-цианокетоны 25–27, образуя про-

дукты 28–30 [20].

		OH
		Ar	NC
	NC	O		O
		25		26
	NH			NH
	O			O
28	Ar			29
	OH			NH
	+	CN		O
		O		30
		27

Интересно, что взаимодействие алифатических 31 и ароматических 32 ацилнитрилов с диалкилбензилкарбинолами протекает по разным направлениям, приводя к образованию продуктов 33 и 34 [21].

			HO
		R
	AlkCOCN	R	PhCOCN
	31			32
R			R
R	N		R	N
	33 (85%)			O Ph
				34 (81%)

R = H, OMe

В реакцию Риттера вступает также хлорацетонитрил [22] и другие ω-галоген- алкилнитрилы, что позволило получить ряд перспективных синтонов для комбинаторной химии [23].

484	Серия монографий InterBioScreen

Вообще нитрилы для данной реакции оказались одной из самых универсальных групп реагентов. Циклизацию не удалось осуществить лишь в случае соединений, содержащих сильную электроноакцепторную группу рядом с нитрильной (тригалогенацетонитрилы, цианамиды и т.п.). Также реакция не идет для диметиламиноацетонитрила 35, но легко протекает для метилродана 36, приводя к образованию 1-метилтио-3,3-диметил-3,4-дигидризохинолина 37 [22].

	OH
NC 35 NEt2	MeSCN
	36
N	N

S

NEt2

37 (94%)

Возможности данного метода ограничиваются, пожалуй, только необходимостью проведения магнийорганического синтеза для получения исходного карбинола. Этот недостаток удалось преодолеть разработкой трехкомпонентного "one pot" синтеза 3,3-диметил-3,4-дигидризохинолинов из 1,2- или 1,4-диметокси- бензолов, окиси изобутилена 38 и нитрилов при их совместном (1 : 1 : 1) введении в серную кислоту [23].

MeO	O		MeO
+		+	RCN	N
MeO	38		MeO	R
R = Me, SMe, CH2CO2Et, CH2CONH2, Ph				(25−80%)

Метод отличается простотой и высоким выходом целевых продуктов, однако требует использования довольно дорогой и токсичной окиси изобутилена.

Учитывая это, особый интерес представляет еще один подход к синтезу 3,3-диалкил-3,4-дигидризохинолинов, основанный на трехкомпонентной конденсации замещенного арена, альдегида и нитрила в серной кислоте. Как известно, альдегиды под действием серной кислоты взаимодействуют с аренами, образуя диарилметаны (реакция Байера [24]). На промежуточной стадии реакции образуется α-арилалкилкарбинол или, что в данном случае одно и то же, соответствующий карбениевый ион [25]. В случае использования изомасляного альдегида 39 (или другого α-дизамещенного ацетальдегида) образующийся промежуточный карбинол дегидратируется в соответствующий карбкатионный интермедиат, способный участвовать во внутримолекулярной реакции Риттера. Действительно, как показано в [26], в присутствии нитрилов трехкомпонентный синтез на основе

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

485

как 1,2-(1,4-)-диметоксибензолов, так и о- и п-ксилолов, приводит к образованию соответствующих 3,4-дигидроизохинолинов.

			R1CN
			N
		O	R1
	+		(40−65%)
		H	O
	39		R
			CN

NH

R

R1 = Me, SMe; R = OEt, NH2	O

Аналогичным путем на основе тетралина 40 были получены сравнительно малодоступные производные гексагидробензо[g]изохинолина 41 [27, 28].

	+	O
		+	RCN	N
		H
40	39			41 (50−60%) R

2. 3,4-Дигидроизохинолины и изомерные спироциклические производные

Рассмотренные выше методы гетероциклизаций на основе реакции Риттера приводят к образованию производных 3,4-дигидроизохинолина при условии использования аренов, в которых фенильный радикал либо незамещен, либо замещен двумя метильными или метоксигруппами в о-, п-положениях. Направление реакции может существенно изменится, если арен содержит только один донорный заместитель. Так, о- и п-толилкарбинолы 42а, b реагируют по общей схеме, образуя соответствующие триметил-3,4-дигидроизохинолины 43a, b [14], но 4-метоксибензилкарбинол, в аналогичных условиях дегидратирующийся в катион 44, взаимодействует с метилроданом с образованием 2,5-циклогексадиен- 4-он-спиро-3'-(2'-метилтио-5',5'-диметил-1'-пирролина) 47 [29–31].

486	Серия монографий InterBioScreen

	OH
	+	RCN			N
	42a			43a	R
	OH
	+	RCN			N
	42b			43b	R
OH	+				N
	MeSCN				S
		MeO	+	N	+
OMe	OMe		S		OMe
44					45

	H2O HO			O
	MeO	N	−MeOH		N
		S			S
		46			47 (82%)

Таким образом, предположение авторов [6] о возможности промежуточного образования спирановых продуктов типа 45 в условиях реакции Бишлера– Напиральского получило дополнительное экспериментальное подтверждение.

При спирогетероциклизации анизола использование других типов нитрилов, кроме метилродана 36, приводит к продуктам диенон-фенольной перегруппировки 48 в ходе выделения [34].

Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1

487

X				H2O
				X
			+	80% H2SO4		R
		N			N
				48
орто-	X = H		R	ипсо-	H	O
атака	98% H SO			атака	+
	2	4			H3O
				X = OMe
	N			O	N

R R

Интересные результаты были получены при трехкомпонентной спирогетероциклизации 1-метокси- 49 и 2-метоксинафталинов 52, изомасляного альдегида и нитрилов в серной кислоте [28].

H		OEt		N
N			OMe
		O
O			49	O
50				51
H		NH2		N
N
	O	O	O	S
				O
53			52	54

Как видно из приведенной схемы, аннелированное бензольное кольцо оказывает стабилизирующее влияние на данную систему, в результате чего при выделении продуктов не происходит диенон-фенольная перегруппировка, что позволяет значительно расширить круг нитрилов, вовлекаемых в реакцию и получить соединения типа 50, 51, 53 и 54.

В работе [35] показано, что направление атаки нитрилиевого иона зависит от соотношения зарядов на орто- и ипсо-атомах углерода в ароматической системе.

Расчет производили полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении АМ1 (пакет Hyperchem 5.01). Результаты приведены в таблице.

488	Серия монографий InterBioScreen

		R1		O	N
			R1	h
	R2				S
			R2
			+N		II
	R3	N			O
		R4 S	R3	k, l
			R4 S
					N
		I, a−g	A, a−l
				R4	S III

A : a R1 = R2 = R3 = R4 = H; b R1 = R2 = R4 = H, R3 = Me;

c R1 = Me, R2 = R3 = R4 = H; d R1 = R4 = Me, R2 = R3 = H; e R1 = R4 = H, R2 = R3 = Me; f R1 = R4 = H, R2 = R3 = OMe;

g R1 = R4 = OMe, R2 = R3 = H; h R1 = R2 = R4 = H, R3 = OMe;

k R1 = OMe, R2 = R3 = R4 = H; l R1 = OMe, R2 = R3 = H, R4 = Me

Таблица. Заряды на атомах углерода нитрилиевого иона и направление реакции гетероциклизации

q, заряды на атомах нитрилиевого иона А, а.е.

	a	b	c	d	e	f	g	h	k	l
Ипсо	–0.126	–0.130	–0.122	–0.111	–0.124	–0.119	–0.109	–0.164	–0.146	–0.139
Орто	–0.136	–0.133	–0.122	–0.152	–0.153	–0.147	–0.155	–0.109	–0.116	–0.122
∆	–0.01	–0.003	0	–0.041	–0.029	–0.028	–0.046	0.055	0.030	0.017
Тип	I	I	I	I	I	I	I	II	III	III
Соед.

Как видно из приведенных данных, при значениях ∆, меньших или равных нулю, образуются только производные 3,4-дигидроизохинолина I. При заряде на ипсо-атоме большем, чем на орто-, т.е. при положительных значениях ∆, происходит спироциклизация в производные II и III.

Как показано в предварительных публикациях [35, 36], продукты орто- спирогетероциклизации II и III не выделяются непосредственно, а претерпевают дальнейшие превращения в реакционной среде.

OMe	OMe	+	OMe
	+ RCN			+
+	CHO
55
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 1				489

OMe		O	+ OH
RCN		N		N
	N
+		R		R
		56	57
	O		O
OMe		N	OMe	N
		R	+
			R
		H +
O			O
OMe		N	OMe	N
+	R	основание		R
58			59

При анализе продуктов, полученных из ионов A (k, i) было установлено, что 1-метилтио-3,3,9-триметил-2-азаспиро[4,5]дека-1,7,9-триен-6-он (соединение 3i, 56) протонируется в условиях реакции Риттера и атакует еще не вошедший в реакцию 4-метиланизол 55. Протонирование образовавшейся молекулы в серной кислоте приводит к образованию иона 58 и (R,S)-1,3,3,9-тетраметил-8-(1'-метокси- 4'-метилфенил-2')-2-азаспиро[4,5]дека-1,7-диен-6-она 59.

Еще более необычный результат был получен при трехкомпонентной реакции м-ксилола, изомасляного альдегида и циануксусного эфира [28, c. 97]. Вместо ожидаемого производного 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-илиден-уксусной кислоты был выделен 1'-карбэтоксиметилиден-3',3'-диметил-2'-азациклопентил-1- карбэтоксиметилиден-3,3-диметил-2-азаспиро[4,5]дека-6,8(5'),9-триен 61, образование которого протекает, очевидно, через интермедиат 60.

+	N	H2C	NH
	CO2Et		CO2Et
			60

490	Серия монографий InterBioScreen