3.2 Иммунодефицитные заболевания

Нарушение работы системы иммуногенеза приводит к развитию иммунодефицитных состояний (ИДС) или иммунодефицитных заболеваний (ИДЗ). Дефекты системы могут быть результатом поломки различных ее звеньев.

Отсутствие стволовых клеток костного мозга или прекращение их миграции в кровяное русло приводит к тотальному поражению иммунитета – иммунологическому параличу. В эксперименте это состояние можно получить, вызывая у животных тяжелую степень лучевой болезни. При этом развивается генерализованная аплазия кроветворной и лимфоидной систем и животные быстро погибают от инфекции и интоксикации, ибо их организм становится совершенно беззащитным.

Врожденное отсутствие вилочковой железы ведет к выключению Т-системы иммуногенеза. В эксперименте можно получить модель этого иммунодефицита, удаляя вилочковую железу у животных (у мышей и крыс) в первые 24 часа после рождения. При этом развивается синдром истощения (вастинг синдром). Он проявляется задержкой роста и развития, трофическими расстройствами (выпадение шерсти, дерматиты), диареей и кахексией. Синдром сопровождается атрофией лимфатических узлов, выраженной лимфопенией и нарушением клеточного и гуморального иммунитета. Вскоре животные погибают.

Генетические дефекты могут приводить к нарушению функций всей В-системы или ее отдельных звеньев. В эксперименте это состояние можно вызвать, используя иммунодепрессанты. Уже указывалось, что некоторые из них обладают способностью оказывать преимущественное воздействие на Т-систему, а некоторые на В-систему иммуногенеза.

Различают 4 группы иммунодепрессантов – физические, химические, биологические и метаболические ИД.

К физическим ИД относят ионизирующую радиацию. Известно, что наиболее чувствительны к действию ионизирующей радиации те клетки, у которых высокая митотическая активность. Именно к таким клеткам относятся В-лимфоциты, которые живут, как мотыльки, всего несколько суток.

К химическим ИД относятся цитостатики, алкилирующие соединения, некоторые антибиотики. Широко используются в качестве химического ИД глюкокортикоиды, хотя, как уже упоминалось, истинными иммунодепрессантами они не являются. Длительное введение больших доз глюкокортикоидов приводит к лимфопении за счет разрушения лимфоцитов и их миграции из лимфоидных органов в костный мозг. Ослабление иммунитета при действии глюкокортикоидов связывают также с угнетением продукции лимфокинов (в частности ИЛ-1 и ИЛ-2) и интерферона.

К биологическим ИД относится антилимфоцитарная сыворотка. Ее используют при пересадке органов для подавления системы иммуногенеза реципиента. Готовят ее, иммунизируя лимфоцитами будущего реципиента животных (антитела против лимфоцитов хорошо вырабатываются у ослов).

Метаболическими ИД являются липиды (жирные кислоты, холестерин). Жирные кислоты стимулируют синтез простогландинов, угнетающих иммуногенез. Активность иммунитета при избытке жирных кислот снижается еще и потому, что их избыток стимулирует глюконеогенез. Это связано с тем, что жирные кислоты способствуют разрушению Т-лимфоцитов (так они поставляют сырье – глюкогенные аминокислоты – для синтеза гликогена) и активируют ферменты, превращающие аминокислоты в глюкозу. Правда при этом ослабляется лишь клеточный иммунитет. Избыток холестерина ограничивает деление Т-лимфоцитов, так как если в их мембране увеличивается содерание холестерина, она становится менее пластичной и плохо реагирует на антигены и митогены. Метаболическая иммунодепрессия, как правило, развивается при переключении организма на жировую энергетику (при ожирении, при атеросклерозе, в старости, при хроническом эмоциональном стрессе, при сахарном диабете, при беременности). Это способствует развитию хронических инфекций.

Влияние иммунодепрессантов на иммуногенез в принципе осуществляется по тем же каналам, что и влияние иммуностимуляторов, но и с обратным знаком. Они уменьшают количество и препятствуют миграции стволовых клеток, тормозят митотическую активность и дифференцировку иммуноцитов, нарушают кооперацию Т- и В-клеток, понижают продукцию иммуноглобулинов.

Использование иммунодепрессантов требует большой осторожности, ибо они могут сделать организм беззащитным по отношению к инфекции. Кроме того, они снимают противоопухолевую защиту. По данным ВОЗ, у больных, которым в связи с пересадкой органов вводится много глюкокортикоидов, опасность развития опухолей возрастала на 300%. Следует также иметь в виду, что ИД токсичны и их хроническое применение (а их, как правило, используют в течении длительных сроков) чревато многочисленными осложнениями. Вот почему необходимо, чтобы новые лечебные препараты испытывались на иммунодепрессивную активность, ибо организм не может нормально жить с поврежденной системой иммуногенеза. Правда, более четверти века тому назад швейцарскому фармакологу Жану Борелю удалось выделить из микробов и изучить новый нетоксичный ИД – циклоспорин. Препарат подавляет функцию Т-лимфоцитов, не повреждая клетки. Сейчас он синтезирован и широко используется. Благодаря использованию циклоспорина выживаемость больных после пересадки почек и печени повысилась в 2 раза. Меньше забот стало и с опухолями.

Добиться выключения иммунологических реакций можно не только путем удаления вилочковой железы или применения иммунодепрессантов. Природа предусмотрела создание естественной иммунологической толерантности (ЕИТ). Известно, что к неизменным собственным антигенам (аутоантигенам) выработка аутоантител является минимальной. Австралийский иммунолог Каннингхэм показал, что ЕИТ – процесс не пассивный, связанный с гибелью соответствующих клонов лимфоцитов (как предполагал Бернет), а активный. Как уже указывалось, он связан с тем, что цензорная система (система супрессоров) «сдерживает» выработку антител к антигенам своего организма, то есть к тем антигенам, с которыми она «познакомилась» в период созревания системы иммуногенеза. А что если цензорную систему в это ответственный период «познакомить» с другими (не своими, чужеродными) антигенами? Может быть, она будет принимать их за свои в течении всей последующей жизни? Эту идею проверили Милан Гашек (Чехословакия) и Питер Медовар (Англия). Опыты ставились на цыплятах и собаках. Оказалось, что если во внутриутробном или в раннем постнатальном периоде животным вводить чужеродные клетки (например, клетки костного мозга от близких родственников), то у них можно создать искусственную иммунологическую толерантность (ИИТ) по отношению к антигенам этих клеток. И когда такие животные вырастают, им можно с успехом пересаживать органы от доноров костного мозга. Ведь антигены доноров воспринимаются реципиентами как свои.

Сосуществование разных генетических информаций в едином организме получило название «химеризм». Фантазия наших далеких предков уже давно создала химер – чудовищ с головой льва, телом козы и змеей вместо хвоста, кентавров – гибридов человека и лошади, русалок – гибридов человека и рыбы, сфинксов – гибридов человека и льва. Впрочем, если поразмыслить, то следует признать, что мы все немножечко химеры. Ведь мы сосуществуем с персистирующими в нашем организме микробами и вирусами. Онкогенные вирусы даже встроены в наш геном. Может быть, поэтому система иммуногенеза «отказывается» с ними бороться?

Означает ли создание ИИТ решение проблемы трансплантации органов? Может быть, следует всем новорожденным вводить костный мозг от матери с тем, чтобы в случае надобности в последующем им можно было бы пересаживать материнские органы? К сожалению, нет. Дело в том, толерантность сохраняется только до тех пор, пока в организме имеется антиген, к которому ИИТ выработана (его называют толерогеном). Собственные антигены в организме есть всегда. А вот прижившийся толероген может исчезнуть. Это может быть связано с инфекцией, интоксикацией, рентгеновским облучением, дисфункцией лимфоидной системы. При этом ИИТ отменяется. Кроме того, химеры организмы конфликтны. У них имеется склонность к аллергическим реакциям, ибо при утрате толерогена организм без дополнительной иммунизации может перейти в состояние сенсибилизации. Так что надежды на решение проблемы пересадки органов не оправдались. Однако это не помешало авторам исследований получить Нобелевскую премию за выяснение механизмов формирования иммунологической толерантности.

По этиологии иммунодефициты делятся на первичные (наследственные и врожденные) и вторичные (приобретенные). Особое место занимают ИДС, обусловленные дефектами в системе неспецифических факторов иммунитета (фагоцитоз, система комплемента). Опыт показывает, что первичные или вторичные ИДС встречаются примерно у 15% госпитализированных больных.

1. Первичные иммунодефицитные состояния

Известно более 20 различных форм первичных дефектов систем иммуногенеза. К основным формам первичных ИД (врожденных уродств системы иммуногенеза) относятся генетический блок развития стволовых клеток, блок развития Т-клеток, блок развития В-клеток и сочетанные дефекты. Дети с первичными ИДС постоянно страдают гнойно-инфекционными заболеваниями (отиты, синуситы, бронхиты). Для них характерны гипоплазия лимфоидной ткани с развитием лимфопении, нарушение развития ЦНС. Склонность к развитию гиперпластических процессов в лимфоидной ткани. Лимфосаркома, лимфогрануломатоз, лимфолейкоз развиваются у этих детей в 10000 раз чаще, чем в популяции.

Примером, иллюстрирующим врожденный блок стволовых клеток, является случай, описанный одним из основоположников учения о первичных иммунодефицитах профессором Робертом Гудом (США). К нему в клинику поступил четырехмесячный ребенок с тяжелой врожденной недостаточностью иммунной системы. Заболевание передавалось по мужской линии в трех поколениях. Костный мозг ребенка не содержал пролимфоцитов. Содержание в крови эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов было удовлетворительным, но система иммуногенеза не была сформирована. Необходимо было пересадить ребенку нормальный костный мозг. В связи с отсутствием системы иммуногенеза организм ребенка не отторгал бы такой трансплантат. Однако в нормальном костном мозге имеются В-лимфоциты, которые, несомненно, начали бы борьбу с антигенами реципиента. Конфликт «трансплантант против хозяина» получил название гомологической, или аллогенной, болезни, или болезни малорослости (болезни рант). Признаками рантинга являются нарушение развития, поносы, кровоизлияния, иммунодепрессия. Через 2-3 недели может наступить смерть. К счастью для ребенка, в тот период уже был изучен главный комплекс гистосовместимости (HLA) и проблемы подбора доноров в известной мере была решена. У мальчика было 4 сестры. У одной из них тип HLA системы оказался хоть и не идентичным, но близким больному. Правда, группа крови у нее была О (I), а у больного А (II). Тем не менее эта девочка стала донором стволовых и лимфоидных клеток. Через неделю после внутривенного введения больному клеток костного мозга его сестры появились признаки иммунологического конфликта «трансплантант против хозяина». К счастью, до развития выраженной гомологической болезни дело не дошло, и конфликт без лечения самопроизвольно затих. Еще через неделю у ребенка полностью восстановились Т- и В- системы иммуногенеза за счет клеток донора. Однако различие в групповой принадлежности крови донора и реципиента привело ко второму иммунологическому конфликту: у ребенка стали постепенно исчезать из крови эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Из костного мозга исчезли клетки-предшественники эритроцитов и лейкоцитов. Развилась тяжелая анемия. Пришлось прибегнуть ко второй пересадке костного мозга. После этого состояние ребенка быстро нормализовалось. И произошло чудо. Даже сразу два чуда! Во-первых, у ребенка изменилась группа крови – она стала О (I), а во-вторых… мальчик стал девочкой! Конечно, только по хромосомному набору клеток крови: теперь кариотип этих клеток вместо XY включал XX-хромосомы. И это неудивительно: ведь форменные элементы крови мальчика образовались из донорских клеток его сестры. Ну как тут не вспомнить стихи Роберта Рождественского, посвященные влюбленным:

Плыл закат то светлее, то багровей.

И с годами у нас с тобой

Стала общею группа крови,

Одинаковой группа боли.

Примером врожденного чистого Т-дефицита является синдром Ди – Джорджи. Он связан с врожденным недоразвитием вилочковой железы или ее гипоплазией. Дефицит Т-киллеров ведет к онкологической ситуации; дефицит Т-хелперов – к отсутствию иммунологических реакций на тимусзависимые антигены и, следовательно, к развитию инфекционных заболеваний; дефицит Т-супрессоров – к аутоагрессии. Описан врожденный дефицит НК-клеток (натуральных киллеров) – синдром Чедиака-Хигаши, который приводит к гибели больного от вирусной инфекции или к развитию лимфомы.

Примером врожденного чистого В-дефицита является агаммаглобулинемия мальчиков (болезнь Бартона) – рецессивное сцепленное с полом патологическое состояние, при котором нарушен синтез иммуноглобулинов всех классов. Мальчики при этом постоянно страдают инфекционными заболеваниями, хотя клеточный иммунитет у них сохранен. Блок последовательных этапов развития В-лимфоцитов приводит к развитию гипогаммаглобулинемии с дефицитом отдельных классов иммуноглобулинов (JgG, JgА) и макроглобулинемией, связанной с преобладанием крупных молекул JgМ. JgА являются защитниками слизистых оболочек. Они устойчивы к перевариваемому действию многих ферментов, могут выходить из крови, проникать в слюну, в просвет бронхов и кишечника. Это передовой рубеж борьбы с микробной инвазией. Селективная недостаточность JgА (врожденная рецессивная патология), как правило, сопровождается развитием хронических бронхитов и гастроэнтеритов.

Чаще всего встречаются врожденные комбинированные иммунодефициты, при которых имеется недостаточность как Т-, так и В-системы иммунитета. Примером такой патологии является синдром Луи Бар. При этом синдроме отмечается выраженная недостаточность вилочковой железы в сочетании с нарушением синтеза иммуноглобулинов класса А. помимо постоянного гнойного поражения органов дыхания, придаточных полостей носа и кожи у детей при этом ИДС возникают тяжелые двигательные расстройства (дрожательный паралич, атаксия) и нарушаются рост и развитие. Характерным симптомом является расширение капилляров кожи. Отчего этот синдром называют еще «атаксия-телеангиоэктазия». Дети при синдроме Луи Бар превращаются в старичков: волосы седые, кожа морщинистая, из носа и ушей выделяется гной. Через несколько лет у больных нередко развиваются злокачественные опухоли.

Существует большое количество синдромов недостаточности иммунитета, связанных с врожденной неполноценностью фагоцитарной функции лейкоцитов. Характерным примером является хронический гранулематоз детей, или синдром парадоксов. Этот синдром связан с наследственным дефицитом ферментов, необходимых для образования в лейкоцитах бактерицидных радикалов кислорода (суперксидного аниона, синглетного кислорода, перекиси водорода, гидроксильного радикала). Микробы при этом захватываются фагоцитами, но фагоцитоз оказывается незавершенным. Лейкоциты их не переваривают, а защищают от антител. Парадокс состоит в том, что организм оказывается устойчивым к вирулентным и неустойчивым к маловирулентным микробам (например, к кишечной палочке, грибкам и другим сапрофитам, а также к маловирулентному стафилококку). Это обусловлено высокой чувствительностью больных к микробам, продуцирующим каталазу и супероксиддисмутазу – ферменты, которые защищают микробов от небольших количеств лейкоцитарных супероксидов. Микробы, не продуцирующие этих ферментов, убиваются. При этом синдроме у детей развиваются экземы, пиодермии, остеомиелит, пневмония. Причиной смерти является деструкция в легких в связи с пролиферацией и распадом гранулем, что приводит к развитию сепсиса.

Итак, первичные иммунодефицитные состояния делают организм детей беззащитным по отношению к инфекциям и к опухолям. Около 90% иммунодефицитов страдают хроническими инфекционными процессами в дыхательной системе (бронхиты, синуситы, пневмонии), в желудочно-кишечном тракте (хроническая диарея с истощением), заболеваниями кожи (герпес, пиодермия, кандидомикозы, экзема, дерматиты). Частота опухолей увеличивается в 1000 – 10000 раз, причем наиболее типичны злокачественные процессы в лимфоидной системе и лейкозы.

Т-система контролирует главным образом противовирусный, противогрибковый и противоопухолевый иммунитет. Типичные клинические признаки дефицита клеточного иммунитета – поражение кожи и слизистых оболочек вирусно-грибковой флорой. Дети с дефицитом Т-системы тяжело переносят корь и краснуху. Описаны случаи смерти с генерализацией инфекции после вакцинации таких детей живыми вакцинами. У 10 – 12% больных с селективными клеточными и комбинированными формами ИДС развиваются аутоагрессивные процессы. Симптомы ИДЗ при патологии Т-системы начинают выявляться уже вскоре после рождения ребенка.

В-система контролирует главным образом противобактериальный иммунитет. Для заболеваний, связанных с ее недостаточностью, характерны устойчивые к антибиотикам рецидивирующие инфекции пневмококковой, стрепто- и менингококковой этиологии, склонные к генерализации. У 30% больных выявляются признаки аутоагрессии. При недостаточности В-системы бактериальные инфекции начинают развиваться со второго полугодия после того, как перестает действовать иммуноглобулин матери.

Для комбинированных ИДС характерны гипоплазия лимфоидной системы, лимфопения и развитие диареи. Нередко выявляются и аутоиммунные реакции.

2. Вторичные иммунодефицитные состояния

Приобретенные (вторичные) иммунодефицитные состояния являются следствием повреждением нормальной системы иммуногенеза. Провоцируют возникновение вторичных ИДС многие инфекции (грипп, корь и др.). Ослабляют иммунитет переутомление, голодание, белковая недостаточность, гиповитаминозы, травмы, хирургические операции, опухоли, глисты и другие паразиты, интоксикации, рентгеновское облучение, передозировка лекарств, кислородное голодание, хронические соматические заболевания (гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, бронхиальная астма).

Старение организма также неизменно сопровождается ИДС. Активность клеточного иммунитета к пятидесяти годам снижается на 50%. И дело не только в атрофии тимуса. Свою лепту в этот процесс вносят и метаболические иммунодепрессанты в связи с переключением организма на жировую энергетику.

Систематическая интенсивная солнечная инсоляция понижает содержание в крови Т-лимфоцитов на 30 – 40%. Восстанавливаются иммунологические показатели только через 3 – 4 месяца. Это объясняет, почему после отдыха на юге люди очень восприимчивы к вирусным инфекциям.

Лет 10 тому назад была зарегистрирована как открытие работа группы сотрудников Центрального НИИ вакцин и сывороток и Центрального НИИ медико-биологических проблем спорта «Явление исчезновения иммуноглобулинов в организме человека». Авторы обнаружили, что при интенсивных психо-эмоциональных и физических нагрузках (например, у спортсменов в период ответственных соревнований) из крови почти полностью исчезают некоторые классы иммуноглобулинов, причем восстановление их нормального уровня происходит лишь через 2 – 4 недели. По-видимому, это результат избыточного выделения глюкокортикоидов, связанного с развитием дистресса. Наверное, с этим иммунодефицитом можно связать повышение заболеваемости спортсменов после трудных соревнований.

Основной формой ИДЗ в настоящее время является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) – инфекционное заболевание, связанное с вирусным поражением системы иммуногенеза. Первая вспышка заболевания была зарегистрирована в1981 г. в США. Ретроспективный анализ показал, что случаи СПИДа наблюдались в США, экваториальной Африке и Карибском регионе и раньше – с середины семидесятых годов. В период «холодной войны» в советской прессе высказывалось предположение, что СПИД – результат секретных испытаний патогенных вирусов, проводимых Центральным разведывательным управлением США на изгоях общества. Однако уже в 1983 г. был выделен возбудитель болезни – вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) – и расшифрован его генетический код. Это сделали Люк Монтанье (Франция) и Роберт Галло (США), за что они и получили Нобелевскую премию. Оказалось, что ВИЧ является «родственником» вируса, обитающего в организме африканских зеленых мартышек, которые, будучи вирусоносителями, могли стать источником распространения этой разновидности лимфотропных вирусов среди людей. Впрочем, нельзя исключить и вероятность мутации одной из разновидностей лимфотропных вируса человека.

ВИЧ обладает уникальной возможностью разрушать Т-хелперы, в связи с чем СПИД называют болезнью Т-хелперов. Известно, что именно эти лимфоциты (а они составляют около 2\3 лимфоцитарной массы организма человека) дирижируют иммунным ответом организма на инфекцию. По количеству этих клеток в крови определяется дееспособность системы иммуногенеза. У здоровых людей так называемый Т-хелперный счет составляет 1000 и более этих лимфоцитов в 1 мкл крови. Больные СПИДом имеют Т-хелперный счет менее 200. большое значение имеет соотношение хелперов и супрессоров. В норме оно равно 2:1, при СПИДе оно может составить 1:25. Получается, что ВИЧ разоружает организм, снимает оборону. Сам он, в отличие от многих микроорганизмов, не убивает, а только подписывает смертный приговор, который приводят к исполнению другие агенты. Клинически это проявляется в развитии разнообразных инфекций, которые вызывают дремавшие ранее микробы или новые попавшие в организм вирусы, бактерии, простейшие или грибки. Отпора им нет. Чаще всего человек заболевает пневмонией, септицемией, менингитом, токсоплазмозом. Нередко развиваются злокачественные новообразования (саркома Капоши, лимфомы, лейкозы). Среди больных СПИДом множественные опухоли кожи (саркома Капоши) встречаются в 20000 раз чаще, чем в популяции, и в 300 раз чаще, чем при терапии иммунодепрессантами.

Болезнь относится к «медленным инфекциям»: латентный период длится от нескольких месяцев до 5 – 6 лет. Размножение вирусов и разрушение системы иммуногенеза требуют времени. Нельзя сказать, что организм не сопротивляется инфекциям: заболевают 25 – 50% ВИЧ-инфицированных. Практически у всех больных выявляются антитела к вирусу. Однако все, кто заболевает, обречены. Спонтанная ремиссия при СПИДе не описана. В течении первого года после установления диагноза умирают 50% больных, еще 30% умирают через 2 – 3 года. Но известны случаи, когда больные живут и 10 лет.

СПИД – не только болезнь, а отражение определенного этапа в развитии человеческого общества. Миграция населения, разрушение патриархальных семейных устоев, сексуальная революция, наркомания – все это привело к стремительному распространению инфекции. Неизвестно, где и как заразился СПИДом первый заболевший им человек, но прошло всего несколько лет и в орбиту заболевания оказались втянутыми миллионы людей, все континенты (исключая разве что Антарктиду), 163 государства. СПИД – это новая, первая в истории глобальная смертельная инфекция, пандемия. Эпидемии свирепствовали и раньше. Известны, например, эпидемии «черной смерти» − чумы, опустошавшие Европу в XIV и в XVIII веках. Периодически по миру прокатывались волны гриппа, приобретавшие характер пандемии. Однако эти эпидемии и пандемии напоминали цунами. Они обрушивались на человечество и откатывались назад, обходя некоторые страны и континенты. Пандемия СПИДа похожа на всемирный потоп: вода прибывает день ото дня. В 1998 г. зарегистрировано более 30 млн. ВИЧ-инфицированных. Больше всего их в Африке (более 21 млн.), в Южной и Юго-Восточной Азии (около 5 млн.) и в латинской Америке (более 1 млн.). вот почему эта болезнь названа «чумой ХХ века».

В Россию СПИД завезли в начале восьмидесятых годов. В 1988 г. разыгралась трагедия: в Элисте и в Волгограде медики, переливая кровь, заразили вирусом маленьких детей. В конце 1999 . в России было уже более 23000 ВИЧ-инфицированных. Выявлены ВИЧ-инфицированные и в Дальневосточном регионе. Счет идет уже на сотни. Может быть, это начало эпидемии.

По решению Организации Объединенных наций 1 декабря объявлен всемирным днем борьбы со СПИДом. С 19 мая 1983 г. отмечается Международный день памяти умерших от СПИДа. Ведь счет погибших за 20 лет приближается к 12 миллионам.