Рациональная фармакотерапия. Том 04. Заболевания органов пищеварения. Ивашкин В.Т

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

эзофагеальной рефлюксной болезни, включая тяжелый рефлюкс эзофагит. ИПП эффективны для лечения функ циональной диспепсии, особенно при язвенно подобном варианте синдрома. ИПП являются препаратами выбора при синдроме Золлингера—Эллисона. ИПП успешно применяют при НПВС гастропатиях. При заболеваниях, ассо циированных с H. pylori, в качестве те рапии первой линии рекомендуется ис пользовать тройные схемы на основе ИПП. Повышение и фиксирование рН>5 достаточны для синергического действия ИПП и двух антибиотиков в уничтожении H. pylori.

Противопоказания и предостережения

2Беременность.

2Гиперчувствительность к ИПП.

2Кормление грудью.

2Возраст до 14 лет.

До начала терапии следует исключить злокачественное новообразование, так как ИПП маскируют симптоматику рака желудка и затрудняют постановку ди агноза.

Беременность. У ограниченного числа беременных женщин с тяжелым реф люкс эзофагитом поддерживающая те рапия омепразолом не оказывала каких либо отрицательных влияний на плод.

Гериартрия. Коррекция дозы не требу ется.

Нарушение функции печени. Коррек ция дозы не требуется, хотя при пече ночной недостаточности замедляется метаболизм омепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола.

Нарушение функции почек. Коррек ция дозы не требуется.

Взаимодействия

ИПП метаболизируются в печени с учас тием цитохрома Р450, поэтому могут конкурировать за ферменты с другими лекарственными средствами (табл. 4.2). Однако эти взаимодействия, как прави ло, не имеют существенного клиническо го значения. Тем не менее рекомендуется тщательное наблюдение при одновре менном применении омепразола с фени тоином или пероральными антикоагу лянтами. Исключение составляет рабе празол, который метаболизируется в значительной степени неферментным путем (минуя систему цитохрома P450). Как следствие, рабепразол, в отличие от других ИПП, практически не взаимодей ствует с другими препаратами, метабо лизирующимися через данный фермент.

Лекарственные взаимодействия мо гут быть также обусловлены влияни ем ИПП на интрагастральную кислот ность. Всасывание ряда препаратов (неустойчивых в кислой среде, слабых оснований или слабых кислот, рН за висимых лекарственных форм) зави сит от уровня рН в желудке. Увеличе ние абсорбции дигоксина, нифедипи на, ацетилсалициловой кислоты, ми дазолама, диданозина, метадона и панкреатических ферментов и умень шение всасывания солей железа и ци анокобаламина обычно не приводит к выраженным изменениям эффектив ности или переносимости препаратов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты ИПП развиваются редко и в большинстве случаев носят легкий и обратимый характер.

56

	Глава 4. Ингибиторы протонной помпы
Таблица 4.2 Лекарственные взаимодействия ИПП
Препараты
Кетоконазол	Уменьшение всасывания противогрибковых препаратов
Итраконазол	Избегать совместного применения
Фенитоин	Повышение концентраций в крови и усиление эффектов фенитоина под влиянием
	омепразола (возможно, лансопразола). Мониторировать побочные эффекты
Пероральные	Повышение концентраций в крови и усиление эффектов антикоагулянтов
антикоагулянты	под влиянием омепразола (возможно, лансопразола). Мониторировать
	концентрации антикоагулянтов в крови или протромбиновое время
Диазепам	Угнетение метаболизма диазепама под влиянием омепразола
	(возможно усиление эффекта). Мониторировать побочные эффекты
Дигоксин	Возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови. Мониторировать
	побочные эффекты. Избегать совместного применения с рабепразолом
Пероральные	Возможно ускорение метаболизма под влиянием лансопразола
контрацептивы	Специальных рекомендаций не разработано
Теофиллин	Небольшое увеличение клиренса теофиллина под влиянием лансопразола
	Некоторым пациентам может потребоваться коррекция дозы теофиллина при
	назначении или отмене лансопразола
ЛС, угнетающие	Возможно усиление лейкопенических и/или тромбоцитопенических эффектов
функцию костного	под влиянием омепразола. Мониторировать картину крови

мозга

	ИПП вызывают обратимую гипергаст		Желудочно кишечный тракт — синд
ринемию, обусловленную реакцией G		ром избыточного роста бактерий.
клеток на повышение внутрижелудочно			Кровь:
го уровня рН (кислотная продукция ре		2	анемия;
гулируется по механизму отрицатель		2	агранулоцитоз;
ной обратной связи). Гипергастринемия		2	гемолитическая анемия;
является ожидаемым физиологическим		2	лейкоцитоз;
эффектом и даже при длительном при		2	нейтропения;
еме препаратов не приводит к клиничес		2	панцитопения;
ки значимой гиперплазии ECL клеток.		2	тромбоцитопения;
Применение ИПП не сопряжено с повы		2	протеинурия.
шенным риском атрофического гастри			ЦНС — депрессия.
та, кишечной метаплазии и аденокарци			Мочеполовая система:
номы желудка.		2	гематурия;
Редкие побочные эффекты, требующие		2	протеинурия;
		2	инфекции мочевыводящих путей.
внимания			Печень:
Кожа:		2	повышение уровня аминотрансфераз;
		2	очень редко лекарственный гепатит,
2 токсический эпидермальный некро			печеночная недостаточность, печеноч
	лиз;		ная энцефалопатия.
2	синдром Стивенса—Джонсона;
2	многоформная эритема;		Другие:
2	ангионевротический отек;	2	боль в груди;
2	крапивница.	2	бронхоспазм;

57

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

2нарушение зрения;

2периферические отеки.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят больного или продолжаются в течение длительного времени

Кожа:

2сыпь;

2зуд.

Желудочно кишечный тракт:

2сухость во рту;

2диарея;

2запор;

2боли в животе;

2тошнота;

2рвота;

2метеоризм;

2отрыжка.

ЦНС:

2головная боль;

2головокружение;

2сонливость.

Другие:

2миалгия;

2атралгия;

2слабость.

Литература

1.Лопина О.Д. Физиология протонной помпы. Росс. журн. гастроэнт., ге/ патол., колопроктол., № 5; 1997; с. 91—96.

2.Ивашкин В.Т., Лопина О.Д. Клеточ/ ные механизмы секреции соляной кис/ лоты и ингибиторы протонного на/ соса. Профилактика и лечение хрони/ ческих заболеваний верхних отделов желудочно/кишечного тракта. Под редакцией В.Т. Ивашкина. М.: Изд. “МЕДпресс/информ”, 2002; с. 5— 35.

3.Vanderhoff B.T., Tashboub R.M. Proton pump inhibitors: an update. Amer. Family Physician, 2002; v. 66; p. 273—280.

4.Modlin I.M., Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor/Verlag Gmbh Konstanz, 1998; p. 368.

5.Olbe L. Proton pump inhibitors. Basel, Birkhauser Verlag, 1999.

Новейший ингибитор протонной помпы — Эзомепрозол: эволюция в лечении “кислотозависимых” заболеваний

Нексиум® (эзомепразол) — это S изомер	щественно выше. Повышенная биодос
омепразола. Нексиум® — новейший инги	тупность Нексиума® приводит к лучше
битор протонной помпы, созданный бла	му контролю кислотной продукции и в
годаря революционной технологии сте	конечном счете к лучшим клиническим
реоселективного синтеза как единствен	результатам.
ный оптический изомер. Клиренс Некси	Клинические исследования эффек
ума® ниже, чем у омепразола, а его био	тивности Нексиума® были ориентиро
доступность на каждый мг вещества су	ваны на наиболее перспективные под

58

		Глава 4. Ингибиторы протонной помпы
Название исследования	Число	Основные результаты
пациентов
в исследовании
Эффективность и безопасность		Эзомепразол 40 мг более эффективен,
эзомепразола по сравнению		чем омепразол 20 мг в заживлении
с омепразолом при эрозивном		эрозивного эзофагита и купировании
эзофагите		изжоги у большего числа больных
2 J.E. Richter et al., 2001	n=2425	в более ранние сроки
2 P.J. Kahrilas et al., 2000	n=1960
Эффективность и безопасность		Эзомепразол 40 мг более эффективен,
эзомепразола по сравнению		чем лансопразол 30 мг в заживлении
с лансопразолом при эрозивном		эрозивного эзофагита, независимо от
эзофагите		степени тяжести эзофагита и в купировании
(EAZEE)		изжоги у большего числа больных
2D.O.Castell et al., 2002	n=5241	в более ранние сроки
Эффективность и безопасность		Эзомепразол в дозе 20 мг эффективен
эзомепразола в качестве поддерживающей		в поддержании ремиссии у больных
терапии при эрозивном эзофагите		с рефлюксWэзофагитом
(плацебоWконтролируемые)
2D.A. Johnson et al., 2001	n=318
2N.D. Vakil et al., 2001	n= 375
Ээффективность и безопасность		Эзомепразол 20 мг поддерживает
эзомепразола и лансопразола		состояние клинической и эндоскопической
в качестве поддерживающей терапии		ремиссии у большего числа больных
при эрозивном эзофагите (Metropole)		с рефлюксWэзофагитом, чем лансопразол
2K. Lauritsen et al., 2003	n=1236	15 мг в течение всего периода
		поддерживающей терапии
Эффективность эзомепразола		Эзомепразол 20 мг при приеме
в длительном лечении эндоскопически		в режиме “по требованию” обеспечивает
негативной рефлюксной болезни		эффективный контроль над симптоматикой
в режиме “по требованию”		эндоскопически негативной рефлюксной
(плацебоWконтролируемые)		болезни
2N.J. Talley, K. Lauritsen et al., 2001	n=342
2N.J. Talley, T.L. Venables et al., 2002	n=721
Эффективность и безопасность		Однонедельная тройная терапия на
однонедельной тройной эрадикационной		основе эзомепразола 40 мг
терапии на основе эзомепразола		(в сочетании с амоксициллином 2000 мг/сут
при язвенной болезни		и кларитромицином 1000 мг/сут)
двенадцатиперстной кишки		приводит к эрадикации H. pylori
2S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2001	n=448	в 90% случаев
2Z. Tulassay et al., 2001	n=446	Для успешного заживления язвы
		двенадцатиперстной кишки достаточно
		семидневного курса эрадикационной
		терапии на основе эзомепразола без
		последующей монотерапии
		антисекреторными средствами
ходы в лечении кислотозависимых за		щих требованиям медицины, основан
болеваний. Краткий обзор основных		ной на доказательствах, представлен в
клинических исследований, отвечаю		таблице.

59

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно(кишечного тракта

Указатель описаний ЛС

Средства, регулирующие моторику ЖКТ (антагонисты дофаминовых рецепторов):

Средства, стимулирующие перистальтику кишечника (агонисты ацетилхолина)

Бромоприд

Диметпрамид

Домперидон

Мотилак

Мотилиум

Метоклопрамид

Средства, стимулирующие перистальтику кишечника (агонисты ацетилхолина)

Ацеклидин

Ацетилхолин

Галантамин Дистигмина бромид

Неостигмина метилсульфат Пиридостигмина бромид Тегасерод Физостигмин Церулетид** Цизаприд

Нарушения двигательной функции кишечника

765	разнообразны по этиологии и существенно разли

840чаются по степени выраженности — от легкого ато

841нического запора до паралитической кишечной не

827проходимости. Выраженный парез кишечника при водит к значительным нарушениям общего состоя ния больного и требует коррекции водно электро литных расстройств.

Активирующее влияние на моторику ЖКТ по средством разных механизмов действия могут ока зывать несколько групп ЛС (прокинетики, слаби тельные ЛС, желчегонные ЛС, комбинированные ферментные препараты, содержащие желчь, и не которые другие). В данном разделе рассматривают ся наиболее эффективные стимуляторы перисталь тики кишечника, применяемые при тяжелых ее на

рушениях — ЛС из группы агонистов ацетилхолина.

981

Механизм действия

Агонисты ацетилхолина по механизму действия подразделяются на прямые М и Н холиномимети ки (синтетический аналог ацетилхолина — ацетил холина хлорид), прямые М холиномиметики, сход ные по химической структуре с ацетилхолином и непосредственно стимулирующие М холиноре цепторы (ацеклидин), непрямые М холиномимети ки, вызывающие выделение ацетилхолина из нерв ных окончаний в синаптическую щель (церулетид, цизаприд) и обратимые ингибиторы холинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС), временно инактивиру ющие этот фермент и препятствующие распаду ацетилхолина (физостигмин, дистигмина бромид,

60

Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно1кишечного тракта

галантамин, неостигмина моносульфат, пиридостигмина бромид). Все они обла дают способностью повышать тонус и усиливать сокращения кишечника.

Церулетид близок по структуре к холе цистокинину и гастрину II. Он вызывает высвобождение ацетилхолина преиму щественно из клеток, чувствительных к холецистокинину (желчный пузырь, под желудочная железа, кишечник).

Цизаприд возбуждает серотониновые (5 НТ4) рецепторы, повышает выделе ние ацетилхолина преимущественно из окончаний холинергических нервов бры жеечного сплетения, стимулирует выра ботку гастроинтестинального пептида мотилина, повышает тонус нижнего эзо

фагеального сфинктера, ускоряет про движение пищи по пищеводу и ее эва куацию из желудка и двенадцатиперст ной кишки, усиливает сократительную активность желчного пузыря и пери стальтику кишечника. По фармакологи ческим эффектам он близок к прокинети кам — метоклопрамиду и домперидону, однако по механизму действия (стимуля ция высвобождения ацетилхолина) су щественно отличается от этих ЛС (сти мулирующих дофаминовые рецепторы).

Тегасерод* обладает сходным меха низмом действия, селективно стимули руя 5 НТ4 рецепторы, расположенные в стенках пищеварительного тракта, и вызывая высвобождение ацетилхолина.

Таблица 5.1 Некоторые фармакокинетические свойства М*холиномиметиков и антихолинэстеразных средств

ЛС	Путь	Абсорб*	F, %	Тмакс,	СБ,	Проник*	Т1/2	Cl,	Био*	Экск*
	введе*	ция из		ч	%	новение		мл/	транс*	реция
	ния	ЖКТ				через		мин	форма*
						ГЭБ			ция
Ацетил+	П/к, в/м	Низкая				Плохое			+	В виде
холина										метабо+
хлорид										литов
Цизаприд	Внутрь,	Высокая	35—40	1—2	97,5—	Хорошее	6—12 ч	100	+	90% в виде
	в/в				98%		(п/о),			метабо+
							20 ч			литов
							(в/в)			с мочой
										и калом
Тегасерод* Внутрь		Высокая	11	1—1,3		Плохое	11 ч		+	2/3 с калом,
										1/3 с мочой
Дистиг+	Внутрь,					Плохое			+	В виде
мина	в/м									метаболи+
бромид										тов с мочой
Неостиг+	Внутрь,	Низкая		0,5	15—25	Плохое	51—90		+	50% в
мина	п/к			(в/м),			мин			неизме+
метил+				1—2						ненном
сульфат				(п/о)						виде и 30%
										в виде
										метабо+
										литов
										с мочой
Пиридо+	Внутрь,		8—20	1,5—3 ч		Плохое	1,5 ч		+	В виде неак+
стигмина	п/к, в/м,			(п/о)			(в/в)			тивных
бромид	в/в						2,5 ч			метабо+
							(п/о)			литов
										с мочой

61

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Данное ЛС ускоряет опорожнение же лудка, перистальтику тонкой и толстой кишки и повышает чувствительность прямой кишки к растяжению.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства основ ных ЛС приведены в табл. 5.1.

Место в терапии

ЛС, стимулирующие перистальтику ки шечника, назначаются для лечения па ралитической кишечной непроходимос ти, послеоперационного пареза кишеч ника, атонических запоров, атонии же лудка, а также при мегаколоне. Кроме того, они используются для облегчения рентгенологического исследования пи щевода, желудка и кишечника (для со кращения времени, необходимого для качественного контрастирования тонкой кишки и улучшения рельефности изоб ражения), в том числе для выявления ахалазии пищевода, обусловленной па расимпатической денервацией. Церуле тид применяется также при холецисто и холангиографии, исследовании функ ции поджелудочной железы. Ацетилхо лина хлорид в качестве ЛС в настоящее время почти не применяется, физостиг мин используется в основном в глазной практике. Системное применение боль шинства ЛС этой группы ограничено в связи с выраженными холинергически ми побочными эффектами. При после операционном парезе кишечника часто назначается парентеральное введение неостигмина метилсульфата, галантами на или ацеклидина. Пиридостигмин по сравнению с неостигмином несколько менее активен, но действует более про должительно. Цизаприд рекомендован

в качестве прокинетика (ЛС, регулирую щего моторику ЖКТ) при желудочно пищеводном и дуодено гастральном рефлюксах, послеоперационном (связан ным с ваготомией или резекцией желуд ка), диабетическом, медикаментозном и идиопатическом гастропарезе, анорек сии, синдроме срыгивания у новорож денных, гипомоторной дискинезии желчного пузыря, постхолецистэктоми ческом синдроме, хронических запорах. Тегасерод* является новейшим ЛС этой группы, и в России он пока не зарегист рирован. Так же как и цизаприд, он пока зан при запорах, связанных с синдромом раздраженного кишечника. Изучается возможность применения тегасерода в качестве прокинетика при гастроэзофа геальной рефлюксной болезни, гастропа резе, функциональной диспепсии, синд роме кишечной псевдообструкции.

Противопоказания и предостережения

Для большинства ЛС этой группы про тивопоказаниями являются бронхиаль ная астма, шок, артериальная гипотен зия, брадикардия, хроническая сердеч ная недостаточность II—III стадии, сте нокардия, инфаркт миокарда, тяжелый атеросклероз, гиперацидный гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадца типерстной кишки, желудочно кишеч ное кровотечение, острая хирургическая абдоминальная патология, механическая кишечная непроходимость, обструктив ный холедохолитиаз, механическая желтуха, острый панкреатит, кишечная, печеночная или почечная колика, меха ническая обструкция мочевыводящих путей, тяжелая почечная недостаточ ность, эпилепсия, клонические и тониче ские судороги, тетания, гиперкинезы, болезнь Паркинсона, паркинсонизм, ти

62

Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно1кишечного тракта

	реотоксикоз, ирит, беременность, корм			фермента 3А4 системы цитохрома Р
	ление грудью, гиперчувствительность к			450 (кетоконазол, миконазол, итракона
	данным ЛС.			зол, флуконазол, эритромицин, олеан
	Цизаприд противопоказан при желу			домицин, кларитромицин, ритонавир,
	дочно кишечных кровотечениях, перфо			индинавир, нефазодон) повышают кон
	рации желудка или кишечника, механи			центрацию цизаприда в плазме крови и
	ческой кишечной непроходимости, по			увеличивают риск фатальных сердеч
	вышенной чувствительности к нему, бе			ных аритмий.
	ременности, кормлении грудью, а также
	у недоношенных детей в возрасте до
	трех месяцев.			Побочные эффекты
				Побочные эффекты ЛС этой группы яв
	Взаимодействия			ляются проявлением их холинергичес
				кого (преимущественно М холиномиме
	Фармакологические	эффекты агонис
				тического) действия: гиперемия лица,
	тов ацетилхолина	уменьшаются при		потливость, бронхоспазм, одышка, бра
	одновременном применении М холино			дикардия, сердечные аритмии, атрио
	литиков, ганглиоблокаторов, адреноми			вентрикулярная блокада, снижение АД,
	метиков, новокаинамида, местных ане			боли в сердце, гиперсаливация, тошнота,
	стетиков, антигистаминных ЛС, нейро			рвота, диарея, метеоризм, боли в животе,
	лептиков (производные фенотиазина,			учащенные мочеиспускания, менстру
	хлорпротиксен, клозапин), трицикли			альноподобные кровотечения (при функ
	ческих антидепрессантов, противоэпи			циональной аменорее), головная боль, го
	лептических и противопаркинсоничес			ловокружение, тревожность, спутан
	ких ЛС, глюкокортикоидов и некоторых			ность сознания, обморок, вялость, сонли
	антибиотиков, особенно аминогликози			вость, слезотечение, миоз, нарушение
	дов. При назначении вместе с бета ад			аккомодации. Возможны также Н холи
	реноблокаторами развивается выра			номиметические побочные эффекты:
	женная брадикардия. Галотан усилива			мышечная слабость, тремор, подергива
	ет побочные явления. При сочетании с			ние мышц языка и скелетной мускулату
	хинидином возможно трепетание же			ры, судороги, дизартрия, артралгия,
	лудочков. М холиномиметики и анти			диспноэ, угнетение дыхания. Иногда
	холинэстеразные ЛС усиливают дейст			развиваются аллергические реакции
	вие наркотических анальгетиков, депо			(сыпь, зуд).
	ляризующих миорелаксантов, ослабля			Преимуществом цизаприда и тегасе
	ют действие недеполяризующих мио			рода является меньшая выраженность
	релаксантов, являются антагонистами			системных холиномиметических эф
	морфина и его структурных аналогов в			фектов, в частности стимуляции желу
	отношении угнетающего влияния на			дочной секреции. Это объясняется изби
	дыхательный центр. Цизаприд повы			рательностью их действия на рецепто
	шает всасывание и усиливает эффекты			ры кишечной стенки. В ряде случаев
	Н2 гистаминоблокаторов, парацетамо			цизаприд может вызывать отеки, нару
	ла, антикоагулянтов, бензодиазепинов,			шения сердечного ритма (удлинение ин
	этанола. Циметидин увеличивает аб			тервала QT, желудочковую тахикардию
	сорбцию цизаприда. Ингибиторы изо			и аритмию, мерцание и фибрилляцию

63

РАЗДЕЛ I. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ

желудочков), тошноту, рвоту, гипер	акции. Наиболее частым побочным эф
ферментемию, гепатит, учащенные мо	фектом тегасерода является диарея
чеиспускания, головную боль, голово	(10% случаев). Реже встречаются тош
кружение, сонливость, миалгию, судо	нота, метеоризм, боли в животе, голо
роги, тремор, экстрапирамидные расст	вная боль. Важно, что в отличие от дру
ройства, нарушения кроветворения	гих прокинетиков, в частности цизапри
(тромбоцитопению, апластическую ане	да, тегасерод не оказывает влияния на
мию, панцитопению), гинекомастию и	сердечно сосудистую систему и не уд
галакторею (редко), аллергические ре	линяет интервал QT.

Средства, регулирующие моторику ЖКТ (антагонисты дофаминовых рецепторов)

ЛС данной группы относятся к прокине тикам и оказывают лечебный эффект при нарушениях моторики ЖКТ, пре имущественно его верхних отделов, а также центральное противорвотное дей ствие. К ним относятся сходные по хими ческой структуре ЛС: бромоприд, димет прамид, домперидон и метоклопрамид.

Механизм действия и фармакологические эффекты

ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, явля ются специфическими антагонистами до фаминовых (Д2) рецепторов (центральны ми дофаминолитиками). Они ингибируют хеморецепторы триггерной зоны ствола мозга, уменьшают чувствительность вис церальных нервов, передающих импуль сы от пилорического отдела желудка и двенадцатиперстной кишки к рвотному центру. Через гипоталамус и парасимпа тические нервы оказывают влияние на тонус и моторику пищеварительного тракта. Метоклопрамид частично блоки рует также серотониновые (5 НТ3) рецеп торы. Домперидон также влияет на дофа миновые рецепторы в триггерной зоне го ловного мозга, но оказывает преимущест венно периферическое действие.

ЛС, регулирующие моторику ЖКТ, пре дотвращают изжогу, устраняют икоту, аэрофагию, отрыжку, тошноту, рвоту, дискомфорт в эпигастрии, желудочно пи щеводный рефлюкс и регургитацию за счет увеличения тонуса сфинктера пище вода в состоянии покоя и ускоряют про хождение пищи по пищеводу и удаление заброшенного в пищевод желудочного со ка благодаря увеличению амплитуды его перистальтических сокращений. Они по вышают тонус гладкой мускулатуры же лудка, ускоряют опорожнение желудка в двенадцатиперстную кишку путем рас слабления сфинктера привратника, пре дотвращения расслабления тела желудка и повышения двигательной активности его антрального отдела и верхних отделов тонкой кишки, препятствуют пилоричес кому и дуоденогастральному рефлюксу и расслабляют луковицу двенадцатиперст ной кишки. Кроме того, эти ЛС уменьшают спазм сфинктера Одди, не изменяя его то нус, нормализуют моторику желчного пу зыря и облегчают отхождение желчи.

Фармакокинетика

Метоклопрамид после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Частично

64

Глава 5. Средства, повышающие тонус и стимулирующие моторику желудочно1кишечного тракта

подвергается пресистемной элимина ции. Биодоступность 65—95% (в сред нем 75—80%). Максимальная концент рация создается через 30—120 мин. На 13—30% связывается с белками плазмы. Объем распределения — 3,5 л/кг. Про никает в цереброспинальную жидкость, через плаценту и в материнское молоко. В небольшой степени подвергается био трансформации в печени путем связы вания с глюкуроновой и серной кислота ми. Экскретируется почками (85% дозы за 72 ч) как в неизмененном виде (30%), так и в виде метаболитов. Остальная часть дозы выводится с калом. Т1/2 2— 6 ч, при почечной недостаточности — 14 ч.

Действие метоклопрамида начинает ся через 20—60 мин после приема внутрь, через 10—15 мин после в/м инъекции и через 1—3 мин после в/в введения. Продолжительность действия зависит от способа введения и составля ет от 0,5—3 ч (ускорение эвакуации со держимого желудка) до 6—12 ч (проти ворвотное действие).

Домперидон хорошо всасывается из ЖКТ, но подвергается биотрансформа ции первого прохождения в стенке кишки и печени путем гидроксилирова ния и N деалкилирования, поэтому би одоступность низкая — 15%. При сни женной кислотности желудочного сока и приеме после еды абсорбция замедля ется и уменьшается. Максимальная концентрация в крови достигается че рез 1 ч. СБ — 90—93%. Метаболизиру ется в печени. Экскретируется с фека лиями (66%) и с мочой (31—33%). В не измененном виде выводится 10% и 1% дозы соответственно. Т1/2 7—9 ч. Эли минация препарата при выраженной почечной недостаточности замедляет ся. Преимуществом по сравнению с ме токлопрамидом является то, что домпе ридон не проникает через ГЭБ.

Место в терапии

Прокинетики из группы антагонистов дофаминовых рецепторов применяются при тошноте и рвоте, связанных с нару шением диеты, ранним токсикозом бере менных, инфекционными болезнями, за болеваниями печени и почек, инфарктом миокарда и сердечной недостаточнос тью, черепно мозговой травмой, нарко зом, лучевой терапией, побочным дейст вием ЛС (цитостатиков, антибиотиков, наркотических анальгетиков, сердечных гликозидов, дофаминомиметиков и др.). Они не действуют на рвоту вестибуляр ного генеза. Предупреждают рвоту и ус коряют перистальтику при эндоскопиче ских и рентгеноконтрастных исследова ниях. Данные ЛС используются также в комплексном лечении гастроэзофагеаль ной рефлюксной болезни, язвенной бо лезни желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсии, ди абетического гастропареза, ахалазии пи щевода, дискинезии желчевыводящих путей, послеоперационных парезах ки шечника и метеоризме. Они более эф фективны при язвенной болезни желуд ка, чем двенадцатиперстной кишки.

Противопоказания и предостережения

Антагонисты дофаминовых рецепторов противопоказаны при желудочно ки шечном кровотечении, перфорации же лудка или кишечника, механической ки шечной непроходимости, эпилепсии, бо лезни Паркинсона и других экстрапира мидных расстройствах, глаукоме, фео хромоцитоме, пролактин секретирую щей опухоли гипофиза, раке молочной железы, гиперпролактинемии, беремен

65