61

H3C

CH

CH3

CH3

H3C

C

O

O

H

H C

CH

CH ( AlCl , б/в )

О

3

3

2

2

(110 - 130єC)

OH

( H+ )

O

+

H3C

C

CH3

Резорцин (1.3-дигідроксибензен) –

антисептик

для

зовнішнього

застосування

проти

екземи, грибкових

захворювань.

Його

виробляють

гідролізом м-бензендисульфокислоти.

Інша сполука фенольного ряду – тимол (2-ізопропіл-5-метилфенол), який міститься у траві чебрецю. Тимол має дуже низьку токсичність і може застосовуватись не тільки зовнішньо, але й внутрішньо– при хворобах шлунково-кишкового тракту.

Синтезують

тимол з п-цимолу сульфуванням до

сульфокислоти та її

сплавленням з лугом.

CH3

1. H2SO4

CH2 (AlCl3, б/в )

CH3 2. NaOH

CH3

H3C

CH

3. H+

OH

H3C

CH

CH

CH3

H3C

CH3

п-Цимол

Тимол

8.2. Аміноспирти ароматичного ряду

Важлива роль в організмі належить аміноспиртам, що мають в якості структурного фрагмента залишок пірокатехіна. Ці сполуки мають загальну назву катехоламіни. До них відносять біогенні аміни дофамін, норадреналін та адреналін, що є нейромедіаторами. Адреналін відіграє важливу роль в регуляції серцевої діяльності.

HO

HO

OH

HO

CH2-CH2-NH2

HO

CH-CH2-NHR

Дофамін

R=H

– Норадреналін

R=СН3

– Адреналін

62

Адреналін – D(-)-1-(3,4-діоксифеніл)-2-метиламіноетанол – гормон наднирників, а також нейромедіатор. Синтетичний адреналін застосовується в якості ЛЗ під назвою епінефрин. Метод одержання адреналіну з наднирників був розроблений Фюртом, а синтез вперше був запропонований Штольцем та Флехером.

Впромисловості сировиною для адреналіну та норадреналіну

пірокатехін.

Ацилюванням

галогенангідридом

хлороцтової

кислоти

за

наявності кислот Льюіса одержують хлорометилкетон(1). На наступній стадії

проводять

його

амінування(аміаком

для

синтезу

норадреналіну, або

метиламіном для синтезу адреналіну). Амінокетони, що утворилися в даній

реакції,

є

ключовими

сполуками

в синтезі усіх трьох сполук. У випадку

N-метилпохідного,

відновленням

на

каталізаторі(нікель

Ренея)

одержують

оптично неактивну рацемічну суміш, з

якої D(-)-ізомер

адреналіну (2)

виділяють за допомогою перекристалізації з (+)-винною кислотою. Каталітичне

гідрування первинного аміну в залежності від умов приводить до дофаміну(3)

або

до

норадреналіну(4). Застосовують

адреналін

у

вигляді

–солі

гідротартрату або гідрохлориду. Вказані перетворення наведені на схемі:

HO

HO

O

HO

Cl-CH2C(O)Cl, AlCl3

HO

C

CH

Cl

2

CH3NH2

(1)

HO

HO

NH3

O

O

HO

C

CH

NH

CH3

HO

C

CH

NH2

2

2

LiAlH4

H2, Ni

HO

HO

H2, Ni

OH

R

HO

HO

CH

CH

NH

CH3

CH

CH

NH2

2

2

(2)

(3,4)

(1) Адреналін (епінефрин)

(2) R= H – Дофамін

(3) R= ОН – Норадреналін

Попередником

дофаміну

є

дигідроксифенілаланін–

речовина,

що

утворюється в організмі з тирозину. В якості ЛЗ застосовується синтетичний

лівообертаючий ізомер – L-дофа

(леводопа,

ДОФА),

що

має

значно

вищу

активність, ніж правообертаючий ізомер. Леводопа – антипаркінсонічний засіб,

що

в

організмі

перетворюється

на

дофамін, поповнюючи

його

запаси

в

63

центральній нервовій системі. Сам дофамін не може бути застосований, бо він не проходить через гематоенцефалічний бар’єр.

	O
HO	CH2 C

CH OH

HO NH2

L-Дофа (леводопа)

8.2.1. Аміноалкілбензени, похідні амфетаміну

Аміноалкілбензени складають групу біологічно важливих речовин. Так, амфетамін (α- метилфенілетиламін, фенамін), що за структурою дещо подібний до адренергічного нейромедіатора норадреналіну, інші сполуки цієї групи володіють властивостями стимуляторів нервової системи.

NH2

CH2 CH CH3

			Амфетамін
Амфетамін		вперше	був	синтезований 1887у		році	Л. Еделеано.
Психоактивні		властивості	цієї	сполуки	було	помічено		американськи
біохіміком Г. Аллесом наприкінці 1920-х років. Психостимулятори впливають
переважно	на	кору	головного . мозкуВони		тимчасово			підвищують

працездатність, концентрацію уваги, підтримують організм в бадьорому стані. На відміну від антидепресантів, для цих ЛЗ характерна аноректична дія(вони знижують апетит та зменшують вагу тіла). Ця ії властивість застосовується в

сучасній медичній практиці. Механізм дії сполук цієї групи ґрунтується на викиді нейромедіаторів – дофаміну та норадреналіну. Амфетамін почали активно застосовувати як психостимулятор в медичній практиці на початку 1940-х років. В післявоєнні роки застосування цього ЛЗ швидко зростало, проте, у 1960-х років. було з’ясовано, що амфетамін здатен викликати сильну

психологічну	залежність. Тому в 1971 році	амфетамін було	внесено в
новостворену Конвенцію по психотропним речовинам, що регулювала їх обіг.
Ґрунтовні	дослідження великої кількості	похідних фенаміну	дозволили

сформулювати деяку залежність біологічної активності від структури:

1. У фенілетиловому фрагменті наявність метильної групи в α-положенні є обов’язковим для виявлення психостимуляційної дії. ЇЇ заміна на будь-яку іншу групу, або зміна її положення веде до зниження біологічної активності.

64

2.Введення другої метильної групи в α-положення не впливає на рівень психостимуляційної активності (препарат фентермін), якщо ж додатково вводять будь-який інший алкільний радикал, активність зменшується.

3.Введення метильної (або іншої алкільної) групи в β-положення змінює фармакологічну активність.

4.Заміщення в бензеновому ядрі, як правило, знижує психостимуляційний ефект.

5.Заміщення біля атома Нітрогену не впливає на фармакологічний профіль.

6.Більш активним є правообертаючий ізомер амфетаміну.

Одним з методів одержання фенаміну є відновлювальне амінування

метилбензилкетону за Лейкартом-Валлахом. Наступний кислотний гідроліз проміжного 2-(N-форміл)амінопропілбензену веде до рацемічної суміші, з якої енантіомерним розщепленням добувають оптично активний продукт.

O	CHO
	HN
HCONH2	CH2 CH CH3
CH2 C CH3
NH2
H+
CH2 CH CH3
Амфетамін

Амфетамін часто використовують як вихідну сполуку в синтезі інших психостимуляторів подібної будови. Наприклад, в синтезі амфетамінілу відбувається приєднання амфетаміну до бензальдегіду з утворенням основи Шиффа. В подальшому до неї приєднують синильну кислоту(приєднання відбувається проти правила Марковнікова).

C	O		NH2	H+
	H	+	CH2 CH	-H2O
			CH3
		CH3		CN	CH3
		CH		CH
CH			HCN		CH
	N	CH2
				NH CH2

Амфетамініл

Амфетаміновий фрагмент чітко виявляється у структурі фенфлурана, фентерміна, мефоліна, сиднофена, сиднокарба, фенкамфаміну, тощо.

65

CH3

CH2

CH

NH

C2H5

CH2

C

NH2

CH3

CH3

CF3

Фенфлуран

Фентермін

	O	CH3 +		NH
				C
		CH2 C N	-	O
	N	CH3	N

H

Мефолін Сиднофен

CH

3 +

C

N

CONHC6H5

CH2

C

N

-

O

N

NHC2H5

Сиднокарб

Фенкамфамін

До

цієї

ж

групи

можна

віднести

алкалоїд

(разомефедрин з

псевдоефедрином

міститься

в

різних

видах рослиниефедра).

Ефедрин –

(-)форма

– стимулює

рецептори

адреналіну, підвищує

артеріальний тиск,

розширює бронхи. Застосовується при бронхіальній астмі та алергії. Незначний вміст ефедрину в природній сировині спонукав хіміків розробити синтетичний метод добування цієї речовини. Ефедрин має 2 асиметричних атоми Карбону, тому існує 4 оптично активних ізомери. З них застосовуються ефедрин (лівообертаючий ізомер) та псевдоефедрин (правообертаючий ізомер), які є просторовими ізомерами. Рацемічний ефедрин (псевдоефедрин) синтезують дією метиламіну на1-феніл-1,2-пропандіон. Одержану в результаті взаємодії сполуку відновлюють, що й призводить до ефедрину.

O	C	O		O
		CH3NH2	C	Zn/ CH3COOH	C
	C		C		CH
H3C				H3C
	O	H3C	N CH3		NH CH	3

Ефедрин

66

Оптично активний ізомер виділяють з рацемату, ґрунтуючись на різній розчинності оксалатів цих основ в етанолі.

До аміноалкілбензенів належить і природний антибіотик левоміцетин (хлорамфенікол). Він був першимантибіотиком, отриманим синтетично. Левоміцетин містить 2-амідопропільний ланцюг та нітрогрупу в бензеновому ядрі. Треба зазначити, що сполуки, які одночасно містять атом галогену та нітрогрупу дуже рідко зустрічаються в природі. З усіх оптичних ізомерів левоміцетину активним є лише одинD-(-)-трео-ізомер. Сполуку застосовують

увигляді солі для підвищення водорозчинності.

Впромисловості левоміцетин одержують зі стиролу багатостадійним синтезом. На першій стадії стирол хлорують в метанолі, що призводить до 2- хлор-1-метоксибензену (1). Наступна стадія – нітрування бензенового ядра, що переважно проходить в пара-положення. Дією лугу відщеплюють хлороводень від нітросполуки (2), а алкен, що утворився 3) омилюють в кислому середовищі

зутворенням нітроацетофенону (4), який бромують молекулярним бромом. В подальшому сполуку (5) обробляють аміаком з утворенням аміну(6). Аміногрупу захищають ацилуванням, після чого амідоацетофенон(7)

гідроксиметилюють дією формальдегіду, а потім відновлюють ізопропілатом

алюмінію з утворенням діолу(8). На		наступній стадії знімають	ацильний
захист, вивільняючи	аміногрупу. За	допомогою (+)-винної	кислоти

аміносполуку розділяють на оптичні антиподи, потім необхідний ізомер ацилюють метиловим естером дихлороцтової кислоти, одержуючи левоміцетин (9). Наведенні перетворення показані на схемі:

Cl2, CH3OH

HNO3

CH

CH2

CH

CH2Cl

-H2O

(1)

O

CH

3

O N

CH

CH2Cl

NaOH

O N

C

CH2

2

-HCl

2

(3)

O CH3 (2)

O CH3

H+

C

CH3

Br2

O2N

C

CH2Br

O2N

-CH3OH

O

(4)

O

(5)

O

2 NH3

O2N

C

CH2NH2

H3C

C

Cl

-NH4Br

O

(6)