91

O

H3C

C

O

O2N O

CH

OCOCH3

H

OH-

O2N

O

CH

CH C

H

OCOCH3

NH2R

O2N

CH CH NR

- H2O

O

CH

O

R =

N

N

NH

C

C

O

O

C - C

C

NO2

O

N

N

O

S

H

+

K

Фурагін

Солафур

Ніфурзид

Імінна група також може бути включена в гетероароматичний цикл–

піридиновий

(ніфурпіринол),

хіноліновий

(хініфурил),

діазиновий

(ніфурпразин):

O2N

CH

CH Het

O C

CH3

O

NH-

CH(CH2)3N(C2H5)2

Het =

NH2

N

CH2OH

N

N

N

Ніфурпіринол

Ніфурпразин

Хініфурил

9.2.3. Противиразкові препарати з фурановим фрагментом (ранітидин, лупітидин)

Противиразкові препарати стабільно займають перші місця за сумою продажів на фармацевтичному .ринкуПровідними противиразковими препаратами на сьогоднішній день є ранітидин та його аналоги. За механізмом дії – це антагоніст Н2-гістамінових рецепторів (Н2 – блокатор). У зв’язку з його безпечністю для людини, в ряді країн(в тому числі в Україні) дозволений безрецептурний продаж цього ЛЗ.

Існує кілька методів синтезу ранітидину. Вихідною сполукою для промислового синтезу є фуриловий спирт. Перетворення, що ведуть до ранітидину, наведені у схемі:

92

H2S

(Al2O3, ThO2,

ClCH2CN

O CH2OH

300-400oC)

O

CH2SH

O

CH2SCH2CN

- H2O

-HCl

1. (CH3)2NH,

(CH3)2NH

(CH2O)n

(CH2O)n

2. [H]

HS-CH2-CH2-NH2 HCl

(CH3)2NCH2

O

CH2OH

(CH3)2NCH2 O

CH2SCH2CH2NH2

(A)

P4S10

NH

(CH3)2NCH2

O

CH2SH

CH3S-

C=CH-NO2

ClCH2-CH2-NH-

C=CH-NO2

NHCH3

NHCH3

(CH3)2NCH2 O

CH2S-CH2-CH2-NH-

C=CH-NO2

Ранітидин

NHCH3

З

фурилового

спирту

одержують5-N,N-(диметиламіно)метил-

фурилтіоетиламін (А), що є ключовою сполукою у схемі. Зазначимо, що

можливі різні шляхи, реалізація

яких

призводить

до

продукту(А). В

подальшому

вільну

аміногрупу

тіоетиламіну(А)

вводять

в реакцію з

ненасиченою нітросполукою, що і приводить до ранітидину. Цю саму схему можна використати для синтезу аналога ранітидину– лупітидину, який замість

діамінонітроетиленового	фрагменту	містить	амінопіримідинове	ядро	у
поєднанні з піридиновим:

O

CH2

C

(CH ) NCH

O

CH SCH CH NH

2

+

N

3 2 2

2 2 2

(A)

CH O

N

N

CH3

3

H

O

N C CH2

(CH3)2NCH2 O CH2S-CH2-CH2-NH N	N CH3
H
Лупітидин

93

9.2.4. Похідні піролу та індолу

Пірол є важливим представником п’ятичленних гетероциклів з одним гетероатомом. Зазначимо, що пірол був першою гетероциклічною сполукою, виділеною з природних джерел ще в1834 році. До похідних піролу відносять також і конденсовану індольну систему, що входить до складу амінокислоти

триптофану,	біогенного	аміну	серотоніну, молекул		алкалоїдів, наприклад,
резерпину, і повністю насичений			аналог–піролідин, який входить до складу
«пігментів	життя» – гемоглобіну,		хлорофілу,	цитохрому, а також		вітамінів
групи В12.	Молекули	цих	сполук	містять	порфіринові	тетрапірольні

макроцикли. Їх родоначальником є порфін - незаміщений тетрапірольний цикл. Заміщені в різних положеннях порфіни мають назву порфіринів. Чотири атома Нітрогену є «пасткою» для іонів металів (Fe в гемі, Co в ціанокобаламіні, Mg в хлорофілі.) Два атоми Нітрогену утворюють з металом ковалентний зв'язок, а

	два інших – донорно-акцепторний зв'язок.
			H3C			CH3
		HOOC CH2				CH
			CH2	N	N
	NH	N				CH2
				N	Fe
	N	HN	CH2		N	CH
		HOOC
			CH2			3
				CH3	H C	CH
					2
	Порфін				Гем

Вітамін В (ціанокобаламін) має високу біологічну активність. Він є

12

фактором росту, необхідний для нормального кровотворення і дозрівання еритроцитів, бере участь у синтезі лабільних метильних груп і в утворенні холіну, метіоніну, креатину, нуклеїнових кислот. Впливає на функцію печінки та нервової системи. Ціанокобаламін активує систему згортання крові, є найбільш ефективним сучасним протианемічним препаратом. Його з успіхом застосовують для лікування злоякісного недокрів, 'япри постгеморагічних і

залізо-дефіцитних	анеміях, анеміях,	викликаних токсичними	і лікарськими
речовинами. Треба	зазначити, що	до вітамінівВ12, крім	безпосередньо

ціанокобаламіну відносять цілу групу кобальтовмісних біологічно-активних речовин, проте саме у формі ціанокобаламіну в організм людини потрапляє основна кількість вітамінуВ12. Цікаво, що цей вітамін не синтезується ні у рослинах, ні в організмі тварин та людей, продукувати його можуть виключно

мікроорганізми. Вперше був одержаний та	досліджений.		УілломД та	.Д
Майнотом. Ця робота вчених була відзначена	Нобелівською		премією 1934у
році. Структуру ціанокобаламіну встановила	1955у	році	Д. Ходжкін	за

94

допомогою рентгено-структурного аналізу(за що їй також було присуджено Нобелівську премію).

NH2

O C

CH

O

NH2

O

CH2

2H3C H3C

C

O

H2N

C

CH

2

CH2

CH2

C

CN

N

N

CH

NH2

H3C

2

Co

O

H3C

N

N

H

CH3

H2N C CH

CH CH

CH3

CH3

CH2

2

2

3

CH2

CH2

C

C O

O

NH

H2N

H2C

CH3

CH3

O

O

N

HO PO HO

N

CH3

O

CH2

HO

Ціанокобаламін (вітамін В12)

За своєю структурою – це «хімічний монстр», повний синтез якого був вперше здійснений видатним американським хіміком, нобелівським лауреатом Робертом Вудвордом та співробітниками в1972 році. Синтез був блискучим підтвердженням правильності уявлень хіміків-органіків про його будову, проте, практичного значення не набув внаслідок надзвичайної багатостадійності. В даний час вітамін В12 отримують мікробіологічним шляхом.

9.2.5. Похідні піролідину в якості ноотропних та антигіпертензивних засобів

Піролідинове (тетрагідропірольне) кільце є основою амінокислот проліну та оксипроліну, що входять до складу білка колагену. Також піролідинова

структура	стала	основою	створення	ноотропних	та	антигіпертезивни
лікарських засобів.
Ноотропи – засоби, що			покращують розумову діяльність, пам'ять,
впливають	на здатність до		навчання. Перший	ЛЗ цієї	групи–	пірацетам

95

(ноотропіл) було синтезовано у1963 році. На сьогодні в практику введено приблизно 10 препаратів піролідинового ряду(оксирацетам, анірацетам, етирацетам, тощо), деякі препарати цієї групи проходять останні клінічні випробування.

На відміну від нейромедіатора γ-аміномасляної кислоти(свого хімічного аналога), пірацетам легко долає гематоенцефалічний бар'єр.

N CO

R

R= CH2CONH2 – Пірацетам; R= (CH2)3CONH2 – Етирацетам;

R= C(О)С6H4ОСН3 – Анірацетам

Базовою сполукою для виробництва пірацетаму(ноотропілу) є піролідон

– продукт великотонажного органічного синтезу. Піролідон важко алкілюється по атому Нітрогену, тому для одержання пірацетаму молекулу спочатку активують шляхом одержання лактимного естеру. На наступній стадії його вводять в реакцію з естером хлороцтової кислоти. Сіль, що утворилася, обробляють аміаком, що дозволяє відновити лактамну групу та перетворити естерну групу на амідну:

Cl

O

O

R1

N C O

C

N O

O

Cl-CH2 C

R2

-HCl

R1

C

H

O

NH3

+

O

N C O

R1

- N

C

- R2OH,

Cl

CH2COOR 2

- R1CONH2

CH CONH

2

2

Пірацетам

Піролідон використовується також для одержання полі-N-вінілпіролідону

– речовини, що активно застосовується в медицині в якості замінника плазми крові, для виведення токсичних речовин з організму, для подовження дії деяких ЛЗ.

N C	HC CH	- C		K	C O
	O CH CH OK		O	N
H	3 2	N		K

96

N C O

20 atm,160-250 oC

N C O

CH=CH2

CH

CH

n

2

Полівінілпіролідон

Полімеризація відбувається за радикальним механізмом на каталізаторі Циглера-Натта.

Пірольне ядро є основою двох антигіпертензивних , ЛЗщо увійшли в медичну практику у 1980-х роках, і зараз залишаються в списку найважливіших життєво – необхідних лікарських препаратів – каптоприлу та еналоприлу. При

створенні цих препаратів застосували принцип

використання

інгібіторів

ендогенного

пептиду ангіотензину . ІІОбидва

препарати

містять в

своїй

структурі фрагмент амінокислоти проліну. Для синтезу каптоприлу пролін

ацилюють хлорангідридом сірковмісної карбонової кислоти, яку в свою чергу,

одержують конденсацією тіооцтової кислоти з метакриловою:

O

O

H3C

C

+ H2C

C

COOH

H3C

C

COOH

SH

S

CH2

CH

CH3

SOCl2

O

COOH

CH3

NH

H3C

C

O

-HCl

S

CH2

CH

C

-HCl

N

COOH

Cl

C

CH3

NH3

O

CH CH2

S

C

CH3

O

COOH

CH3

- CH3C(O)NH2

N

O

C

CH CH2

SH

CH3

Каптоприл

На останній стадії дією аміаку знімають ацильну групу з утворенням вільної меркаптогрупи.

Еналаприл одержують відновним N-алкілюванням дипептиду L-аланіл-L- проліну етиловим естером 2-оксо-4-фенілбутанової кислоти:

97

O

, H2, Pd/C

+

C H -CH -CH -C-COOC H

5

N

COOH

6

5

2

2

2

C

COOH

O

CH

NH2

N

CH3

C

O

CH

NH

CH-COOC2H5

CH3

CH2-CH2-C6H5

Еналаприл

Серед похідних конденсованої гетероциклічної системи індолу важливим

є

препарат

індометацин–

один

з

найбільш

активних

нестероїдних

протизапальних препаратів, що також має виражену анальгетичну активність.

Індометацин застосовують при ревматоїдному артриті, остеоартрозах, подагрі,

тромбофлебіті

та

інших

захворюваннях, що супроводжуються запаленням.

Його фармацевтична дія, як і у інших нестероїдних протизапальних препаратів,

обумовлена інгібуванням ферменту циклоксагенази, що каталізує в організмі

синтез простагландинів – медіаторів запалення.

Існує декілька способів синтезу препарату, але всі вони в якості вихідної

речовини

використовують п-метоксифенілгідразин.

Його

конденсують

з

метиловим

естером

левулінової

кислоти, отримуючи гідразон.

В подальшому

процес ґрунтується на реакції Фішера– в кислому середовищі відбувається циклізація арилгідразону до відповідної похідної індолу. Останню обробляють хлорангідридом п-хлоробензенової кислоти, при цьому відбувається формування скелету ЛЗ, а лужним гідролізом естерної групи вивільняють карбоксильну групу і отримують кінцевий продукт:

NH

NH2

H+

+ H3C

C

CH2 CH2 COOCH3

-H2O

CH3O

O

H+ /C H OH

NH

N

C

CH2 CH2 COOCH3

2

5

CH3

CH3O