56

На відміну від леводопи(див. розд. 8.2.) – класичного антипаркінсоніка, амантадин діє швидше та має мінімальні побічні. Задії рахунок високої ліпофільності молекула легко долає гематоенцефалічний бар’єр .

Ще один антигрипозний лікарський засіб – римантадин – запатентований у 1965 році у США. Він ефективний проти віруса грипу типуА, простого герпесу, кліщового енцефаліту, а також має протитоксичну та імуномоделюючу

дію.

Для

його синтезу

на першій стадії, як і в попередньому випадку,

одержують бромадамантан. Атом Брому заміщують на карбоксильну групу.

Далі, за допомогою тіонілхлориду адамантанкарбонову кислоту перетворюють

на

хлорангідрид, який

оброблюють

етоксимагніймалоновим

естером,

одержуючи відповідну ацилпохідну, яку гідролізують, декарбоксилюють при

нагріванні,

одержуючи

1-ацетиладамантан.

Відновлювальне

амінування

1-ацетиладамантану приводить до римантадину:

Br

COOH

O

C

HCOOH

SOCl2

Cl

-HCl

O

C CH(COOC2H5)2

C2H5-O-Mg-CH(COOC2H5)2

1. HCl, -C2H5OH

O

2. -CO2

NH2

. HCl

H3C

C CH3

CH

1. HCOOH, HCONH2

2. HCl

Ацетиладамантан

Римантадин

7.4. Стероїди з циклопентафенантреновою структурою. Вітамін D

Стероїди складають велику групу природних сполук– похідних циклопентанофенантрену. Стероїдні гормони, на відміну від пептидних гормонів, здатні проникати через клітинні мембрани та діяти на клітинне ядро й синтез нуклеїнових кислот. У своїй структурі вони містять циклопентанові та циклогексанові фрагменти. Жіночий статевий гормон естрон та деякі його

								57
похідні використовують в медицині. На основі естрону синтезовані естрогенні
компоненти	пероральних		протизаплідних		засобів–	етенілестрадіола		та
местранола, а також ряд інших подібних сполук.
Промисловий		синтез		естрону	ґрунтується			на	г
2-метоксинафталену		до	тетраліну(1), подальшому			окисненні хромовою
кислотою з утворенням тетралону(2). Подальший ланцюг перетворень
передбачає	приєднання		вінілмагнійброміду		з		утворенням	відповідного
ненасиченого		спирту (3);		вінільна	група		якого		приєдн

2-метилциклопентадіон. Після обробки лугом відбувається дегідратація з

утворенням сполуки (4), яку циклізують з відщепленням молекули води. В
подальшому,	гідруванням	на	паладієвому	каталізаторі	одержую
чотириядерну	естронову структуру(5).		Останнє перетворення – відщеплення

метоксильної групи гідролізом з утворенням естрону (6):

CH3O

HO

CH2=CHMgBr

CH3O (3)

+

H CH3O -H2O

HO

				O
H2, Ni			H2CrO4	C
CH3O	(1)		CH3O	(2)
CH=CH2 O C	C O			CH
	CH3	CH O		3	O
				C
OH -		3
				C
				O
				(4)
CH3		O	1. H2, Pd
	C		2. H+ , -CH OH
				3
(5)

CH3 O

C

(6)

Естрон

Етенілестрадіол (7) та местранол (8) синтезують з естрону (6) реакцією з ацетиленом (заміщення атому Гідрогену при потрійному зв’язку); у випадку местранолу (8) фенольний гідроксил етерифікують діазометаном:

					58
HO	CH3	O HC CH	CH3	OH
	C
		HO		C	CH
		NH3, NH2Na
	(6)		(7)
			CH2N2
		H3C	CH3	OH
				C	CH
			(8)

(7) Етенілестрадіол; (8) Местранол

Зазначимо, що останнім часом намагаються знайти заміну стероїдним протизаплідним засобам, у зв’язку з деякими їх негативними побічними діями (вони здатні викликати тромбоз).

Ряд стероїдів – кортизон, преднізон, преднізолон – мають протизапальну та антиалергічну властивість. В якості ЛЗ їх застосовують у вигляді естерів, що виявляють більшу активність. Ці засоби одержують з природного холестерину хімічним модифікуванням структури. Нижче наведено формули речовин, структурно близьких до гормону кортизону.

			O	CH2-OH
		O	CH C
			3	OH
		CH C
		3
	C
	O
	O	Кортизон
		CH2-O-R			O
	CH3 C					CH2-O-R
O		OH	HO		CH C
C					3	OH
CH3				CH3
O		O
R=H – Преднізон			R=H		– Преднізолон
R=ОСH3 – Преднізону ацетат			R=ОСH3		– Преднізолону ацетат

59

Близькі до стероїдів за структурою вітаміни групиD, що регулюють обмін кальцію та фосфору в організмі. Їх також одержують з холестерину низкою хімічних перетворень.

CH2

C HC C

C CH CH3

R

HO

R=-CH(CH3)(CH2)3CH(CH3) – Холекальциферол (вітамін D3); R=-CH(CH3)-СН=СН-СН(СН3)-СН(СН3)2 – Ергокальциферол (вітамін D2)

Контрольні запитання та завдання

1.Наведіть схему синтетичного одержання ментолу. Чи є ментол оптично-активною речовиною? Скільки оптичних ізомерів він має?

2.Який препарат для серцево-судинної системи одержують на основі ментолу? Наведіть схему його синтезу.

3.Які речовини входять до складу вітаміну А?

4.Наведіть схему одержання бромкамфори , виходячи з α-пінену.

5.Які похідні адамантану застосовуються в якості? ЯкийЛЗ вид активності вони виявляють?

6.Наведіть промислову схему синтезу естрону.

7.	Як,	виходячи		з	естрону, одержати	препарати	етенілестрадіол,
местранол ?
8.	Який	вид	біологічної активності			виявляють	стероїдні препарати:
кортизон, преднізон,			преднізолон?

8. СИНТЕЗ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ АРОМАТИЧНОГО РЯДУ

В останні десятиліття з'явилося багато нових лікарських засобів. Однак, велике значення зберігають деякі групи відомих раніше лікарських засобів, зокрема з бензеновим ядром в якості структурної основи. Лікарські засоби з ароматичним кільцем знаходять широке застосування в медицині. Це антигістамінні препарати групи діарилметану, антисептики та аміноблокатори фенольного ряду, амінофеноли, похідні саліцилової, амінобензенової кислот та багато інших сполук.

Сам бензен є токсичною речовиною і може бути причиною гострих та хронічних отруєнь. Він має подразнюючу дію на шкіру, у великій концентрації його пари викликають збудження, розлад дихання. Бензен та деякі його похідні мають канцерогенний вплив на людський організм. Монофункціональні похідні бензену – фенол, анілін, галогенопохідні ароматичного ряду в більшості випадків також володіють вираженими токсичними властивостями, що важливо