120

нещодавно створений за цим принципом новий препарат фосфазид, має в кілька разів меншу токсичність ніж AZT.

9.3.5. Похідні бензотіазинів.

Серед сполук бензотіазинового ряду найбільш широкого застосування

набули речовини з нейролептичною активністю. В 1945 році французькими
дослідниками було встановлено, що при введенні в десяте положення молекули
фенотіазину	N,N-діалкіламіноалкільних	радикалів	загальної	будови

(СН2)хN(R)2, речовини набувають антигістамінної та інших видів активності. Як було встановлено в подальшому, в тому числі, вираженої нейролептичної активності. Введення нейролептиків фентіазинового ряду на початку1950-х років було значним кроком вперед у хіміотерапії психічних захворювань, зокрема, шизофренії.

Точний механізм дії цих сполук поки що не встановлений, проте відомо, що вони блокують виділення адреналіну та серотоніну, що приводить до зменшення дії цих медіаторів збудження.

Першим антипсихотичним препаратом фентіазинового ряду був аміназин (хлорпромазин), синтезований у 1950 році П. Шарпантьє. Протягом тривалого періоду проводились широкомасштабні дослідження у цій галузі, результатом чого стало створення близько50 психофармакологічних препаратів цієї

фармакологічної групи. Але аміназин і досі зберігає своє значення як ЛЗ нейролептичної дії. Більшість транквілізаторів фентіазинового ряду крім основної антипсихотичної дії мають також побічну седативну, антигістамінну та протиблювотну дію.

S

N

R'

R

(1-4)

(1) R = Cl, R' = -(CH ) N(CH )

(3)R = OCH3, R' = -CH2-CH-CH2N(CH3)2

2

3

3

2

CH3

(2) R = H, R' = -(CH2)3N(CH3 )2

(4) R = Cl, R' = -(CH2)3N

N

CH CH OH

2

2

(1) Аміназин; (2) Пропазин; (3) Левомепразин; (4) Етаперазин

Похідні

фентіазинового

ряду одержують за загальною схемою, яка

включає наступні основні стадії: одержання алкілюючих агентів (відповідних

хлоралкіламінів); одержання фентіазинової частини молекули; алкілювання

атома Нітрогену фентіазинового ядра.

Найбільш

розповсюдженим

способом

синтезу

хлоралкіламінів

хлорування відповідних аміноспиртів хлористим тіонілом за схемою:

121

R

N(CH ) OH

SOCl2

R2N(CH2)xCl . HCl

-SO2

2

2 x

При синтезі фентіазинового ядра ключовими

сполуками

є похідні

діариламіну. За

наявності

каталізатору(І2) їх нагрівають з сіркою, що

призводить до гетероциклізації та утворення фентіазинового скелету.

S8, I2

S

160-180oC

NH

R

NH

R

Наступна одностадійна

схема алкілювання фентіазинового

циклу є

типовою:

S

Cl(CH2)xNR2

S

N

R

NaOH

N

R

(CH2)xNR2

H

Основа препарату з

фентіазиновим ядром

Відзначимо важливість введення замісників для генерування різних видів біологічної активності похідних фентіазину. В молекулах нейролептиків бензтіазинового ряду завжди наявні аміноалкільні замісники біля атома нітрогену циклу, а біля атома карбону у другому положенні циклу наявне

заміщення	атомом	галогену(аміназин, етаперазин), метоксильною					групою
(левомепразин) або		замісники	відсутні (пропазин). Заміна аміноалкільного
замісника	на	ацильний	веде	до	повного	зникнення	нейролептич

властивостей. Наприклад, препарати етмозин та етацизин володіють лише антиаритмічними та спазмолітичними властивостями та застосовуються при лікуванні ішемічної хвороби серця. Одержують їх за типовою схемою для препаратів фентіазинового ряду, лише на останній стадії алкілювання замінюють на ацилування. Зазначимо, що незаміщений фентіазин має лише антигельмінтну дію.

9.3.6. Пуринові основи

До пуринових основ відносяться аденін, гуанін – сполуки, що входять до складу нуклеїнових кислот, сечова кислота – продукт азотистого обміну. У фармакології знайшли застосування алкалоїди, похідні пурину – кофеїн, теобромін та теофілін, що відносяться до N-метилзаміщених ксантинів:

		122
R'	O	R''
	C	N
N
O C N		N
	CH3

Кофеїн – 3,7-дигідро-1,3,7-триметил-1Н-пурин-2,6-діон – алкалоїд, який міститься в каві, чаї, горіхах кола, тощо (у кількості 1 – 3%-ки). Відкрив цю

сполуку німецький хімік Ф. Рунге у 1819 році, проте	структуру кофеїну було
з’ясовано лише наприкінці ХІХ . стЕ. Фішером, який також вперше його
синтезував. Кофеїн широко використовується в	медичній	практиці. Його
застосовують у випадку пригнічення діяльності центральної нервової системи
(для поліпшення психічної та фізичної працездатності), при		отруєннях

наркотичними		засобами, при			недостатності	сердцево-судинної			системи,
спазмах	судин	головного		мозку(мігрені). Доведено,			що кофеїн		знижує
агрегацію тромбоцитів. Кофеїн входить до складу таких поширених препаратів
як «Кофеїн-бензоат			натрію»,		«Аскафен»,	«Пенталгін»,		«Цитрамон»,
«Седалгін», тощо.
Теобромін виділений з лушпиння насіння какао, теофілін – з зерен
кави та чайного листя. Обидва алкалоїди застосовуються при спазмах судин
головного мозку, коронарній недостатності, тощо.
Нещодавно було виявлено, що кофеїн може попереджати негативну дію
вільних радикалів на організм людини.
Для	добування		кофеїну		останнім	часом	набув	поширення мето
екстракції з природної сировини(кави та чайного листя) вуглекислотою при
надкритичному		тиску.	Проте,	кількість кофеїну одержаного з					природної

сировини, не в змозі задовольнити потреби фармацевтичного ринку, тому основну його кількість одержують синтетично.

Класичним методом повного синтезу кофеїну та інших пуринових основ є метод, який розробив Траубе ще на початку ХХ століття, проте застосовується й досі, як найбільш економічний:

HO

O

NH2

C

O

(CH CO)

O

HN

C

CH2

NaOH

C

+

CH2

3

2

- H2O

C

C

N

NH

C

O

2

O

NH2

N

O

O

C

[H]

HN

NaNO2

HN C C N OH

C

C

NH

H2SO4

O

C

C

O

NH

NH

NH