87
	На сьогодні активно створюються цефалоспорини четвертого покоління,
які	не	тільки	високоефективні	проти	більшості	грампозитивних
грамнегативних бактерій,			але й мають	високу стійкість по відношенню до
β-лактамаз.

За своєю будовою цефалоспорини подібні до пеніциліні, але β-лактамне кільце в них поєднане з шестичленним тіазиновим циклом. Антибіотики цієї групи синтезують на основі цефалоспорину С, який як і пеніцилін одержують мікробіологічним шляхом. На відміну від пеніцилінів, де можлива модифікація лише по одній аміногрупі, цефалоспоринова структура дозволяє модифікацію молекули по двом положенням: по аміногрупі та по атому Карбону алкільного замісника, що дозволяє синтезувати різноманітний арсенал лікарських засобів.

9.2. Лікарські речовини на основі п'ятичленних гетероциклів

Найбільш поширеними і практично важливими сполуками з групи п'ятичленних гетероциклів є наступні:

а) з одним гетероатомом в кільці:

O		S	N
			H
Фуран		Тіофен	Пірол

N		N
H		H
Піролідин		Індол
б) з двома гетероатомами в кільці:
	N	N
N
N	N	S
H	H
Піразол	Імідазол	Тіазол

Фурану, тіофену, піролу та їх конденсованим похідним притаманні деякі властивості ароматичних сполук, наприклад, реакції електрофільного заміщення в циклі, що активно застосовується в синтезі чисельних лікарських препаратів.

88

9.2.1. Аскорбінова кислота

Аскорбінову кислоту (вітамін С) вперше одержав .АСент-Дьорді, виділивши її в1928 році з лимонів, капусти та кори надниркових залоз. Він

визначив	її	брутто-формулу			та	дослідив		її	властивості. Остаточним
підтвердженням		будови	аскорбінової			кислоти	став		її	, синтезякий був
здійснений	Н.	Хеуорсом	а	також . ТРейхштейном				в 1933		році. Метод
Рейхштейна й досі застосовується для одержання цієї речовини.
Вітамін С (аскорбінова				кислота)		спочатку	здобув		популярність як
протицинготний		препарат.	Але	потім	виявилося, що		він	ефективно підтримує

опірність організму інфекціям та застуді. Цей вітамін підвищує еластичність стінок судин, знімає відкладення на них холестерину та зупиняє розвиток атеросклерозу, а також є антиоксидантом. Вітамін С міститься у багатьох

свіжих овочах (капусті,		картоплі, салаті, томатах, тощо), фруктах (лимонах,
апельсинах), ягодах, а		також в	молоці, яйцях, тощо. Основну кількість
аскорбінової	кислоти	добувають	синтетично. Промислове	виробництво
ґрунтується на	перетворенняхD-глюкози, яку відновленням перетворюють у
D-сорбіт, а цей шестиатомний спирт окиснюють мікробіологічно на Acetobacter

suboxydans в L-сорбозу. Щоб захистити спиртові групи сорбози, її спочатку
конденсують з двома молекулами ацетону, а потім окиснюють перманганатом
калію. Добуту діацетоноксогулонову кислоту омилюють, а потім одержану 2-
оксогулонову	кислоту	через3-оксолактон	перетворюють	в

L-аскорбінову кислоту:

H

C O

CH2OH

H

C

OH

H

H

C

OH

HO

C

H

HO

C

H

H

C

OH

H

C

OH

H

H

C

OH

C

OH

CH2OH

CH2OH

D-глюкоза

D-сорбіт

O

1.2 CH3-C-CH3

2.KMnO4

CH2OH

H

C

OH

O

H

HO

C

Acetobacter S H

OH

C

O

C

CH2OH

L-сорбоза

CH2OH

H C OH

3. H+, H2O	HO			C					H	H+
	H			C					OH	-H2O
				C					O

COOH 2-Оксогулонова кислота

89

HO

CH2

HO

CH2

CH2OH

H

C

OH

HO

CH

HO

CH

O

O

C

H

OH

C

O

C

O

O C

OH

H

C

H

C

OH

O

HO

OH

H

C

O

Аскорбінова кислота

9.2.2. Антибактеріальні нітрофурани

Нітрозаміщені

фурани

є

другим

після

сульфаніламідів

клас

синтетичних антибактеріальних препаратів, запропонованих для медичного

застосування. Цим сполукам притаманний широкий спектр антимікробної дії та

порівняно низька токсичність. Нітрофурани є акцепторами кисню, за рахунок

цього вони порушують процес клітинного дихання

бактерій та інгібують

біосинтез нуклеїнових кислот. В залежності від концентрації ці ЛЗ можуть

виявляти як бактеріостатичний, так і бактерицидний ефект. До нітрофуранів

рідко розвивається резистентність мікроорганізмів(у деяких випадках вони

здатні затримувати

ріст

мікроорганізмів, стійких

до

сульфаніламідів

і

антибіотиків).

5-Нітро-2-азометинопохідні фурану складають фармакофорний блок антибактеріальних засобів таких як фурацилін, ніфуроксазид, фурадонін і фуразолідон, тощо:

O2N O CH N-R

(1) R = NHCONH2; (2) R = NHCOC6H4OH-4;

(3) R =			N		;	(4) R =		N
	O C N				C O	O C O

H

(1) Фурацилін; (2) Ніфуроксазид; (3) Фурадонін; (4) Фуразолідон

Нижче наведено схему синтезу фурадоніну, остання стадія якої– конденсація амінного компонента з нітрофурфуролом в ацетальній формі– є типовою для виробництва більшості препаратів нітрофуранового ряду:

90

O

O

ClCH2-COOC2H5

C

CH

N NH C

NH2

CH

N

N

NH

C H ONa,

2

5

O

C

HCl, H2O, 0oC

O

C

H2N

N

NH

O

-

C

C

H

O

Аміногідантоїн

O

OCOCH3

C

O

HCl, C H OH

H2N N NH + O2N

CH

2

5

C

OCOCH3

O

			O
			C
	O N	O	CH N N NH
			C
	2
			O
			Фурадонін

Необхідний для синтезу1-аміногідантоїн одержують нуклеофільним заміщенням атома Хлору в естері амінооцтової кислоти семікарбазоном та подальшою внутрішньомолекулярною циклізацією під дією етилату натрію.

Особливий	інтерес	становить	вивчення	зв'язку	між	будовою
біологічною активністю цих сполук. Було встановлено, що переміщення NO2-
групи з положення5 в положення3 фурану призводить						до втрати
антимікробної дії. Введення другої нітрогрупи в фуранове кільце також						знижує

активність ліків. Для прояву антибактеріальної активності не менш важливим є характер замісників в положенні2 фуранового циклу. Зовсім недавно було встановлено, що за певних умов препарати нітрофуранового ряду зазнають перетворень, в результаті яких вивільняється оксид Нітрогену(ІІ) (NO) і пероксинітрит (ONOO–). Саме вивільнення даних сполук відіграє важливу роль

убіологічних ефектах препаратів цього . класуТакож з’ясовано, що

антибактеріальна дія нітрофуранів сильніша, якщо імінний фрагмент розташований на більшій відстані від фуранового кільця(препарати фурагін, солафур, ніфурзид).

Для отримання цих ЛЗ спочатку конденсують 5-нітрофурфурол з оцтовим альдегідом за наявності основи, а одержаний ненасичений альдегід вводять в

реакцію конденсації з відповідним аміном: