75

8.5. Похідні сульфанілової кислоти

Сульфанілова (п-амінобензенова)

кислота

існує

у

вигляді

біполярного

іону:

H2N

SO3H

+

SO3-

H3N

Сульфанілова кислота

Амід

сульфанілової

кислоти(сульфаніламід),

відомий

як

білий

стрептоцид, є

родоначальником

великої

групи,

щоЛЗ мають

назву

сульфаніламідів (див.1.1.). Ці

сполуки

набули

важливого

значення

як

активні

хіміотерапевтичні засоби. До ЛЗ групи сульфаніламідів відносяться препарати, що мають різноманітну фармакологічну дію: антибактеріальну, антидіабетичну,

діуретичну, антисептичну. Структурною

одиницею

сульфаніламідів

є амід

сульфанілової кислоти:

H2N

O

O

S

NH2

RHN

S

NHR'

O

O

Білий стрептоцид

Заміщені сульфаніламіди

Під час пошуку ефективних антибактеріальних засобів було синтезовано

більше 10 тис. похідних

сульфаніламідів. Було з’ясовано,

що заміна

групи

SO2NH2 приводить до зникнення фармакологічної активності. Треба зазначити, що переміщення в сполуках аміногрупи в будь-яке інше положення, крім пара-, а також її заміна іншим фрагментом, що не містить Нітрогену, також

призводить до зникнення біологічної активності. Заміна ж атомів Гідрогену в
групі	-NH2 радикалами, які при метаболізмі в організмі	не	можуть бути
відщеплені з утворенням вільної аміногрупи, також знищує активність. Тому
більшість сульфаніламідних препаратів мають незаміщену аміногрупу. Також
встановлено, що додаткові замісники в бензеновому ядрі негативно впливають
на антибактеріальну властивість сполук цього ряду.
	Серед величезної кількості випробуваних сполук	лише близько40
знайшли практичне застосування. Найбільшу активність виявляють ті похідні, в
яких	замісник R' має гетероциклічну природу. Сульфаніламіди –		препарати

широкого	спектру	антимікробної . Якдії			правило, вони	здійснюють
бактеріостатичний ефект, пригнічуючи ріст та розмноження мікробних клітин.
Вихідною речовиною			для	синтезу	препаратів цієї групи є. анілін
Аміногрупу аніліну захищають залишком оцтової(або карбонатної) кислоти і
проводять сульфохлорування. Далі проводять заміну галогену в хлорангідриді
заміщеної	сульфанілової		кислоти	на	аміногрупу, після чого	гідролізом

видаляють захисну групу:

76

O

O

NH2

NH-C-OCH3

NH-C-OCH3

CH3COCl

HOSO Cl

NH3

2

SO2Cl

Ошибка! Объект не может быть создан из кодов полей редактирования.

Стрептоцид

Модифікацією структури (головним чином за двома аміногрупами) одержали значні зміни у фармакологічній дії нових сполук. Це дозволило конкретизувати шляхи їх застосування(при інфекціях шлунково-кишкового тракту, сечових шляхів, інших хвороб), покращити їх проникнення в біорідини через кліткові мембрани, а також пролонгувати дію лікарської речовини.

Нижче наведені схеми синтезу трьох лікарських сульфаніламідної групи – сульгіну, сульфадимезину та норсульфазолу. Ці сполуки одержують звичайною конденсацією ароматичного сульфанілхлориду (1) з різними амінними компонентами.

O
NH-C-OCH3			H2N	NH2

+C NH

SO2Cl

H2N

-HCl, -CH3COOH

SO2NH-C=NH

(1)

(2) NH2

O

NH2

NH-C-OCH

3

N

+

-HCl, -CH3COOH

H2N

S

SO2NH

N

SO Cl

2

(3)

S

(1)

77

O

CH3

NH

NH-C-OCH

3

2

N

+

CH3

-HCl, -CH COOH

H2N

N

CH

3

N

SO2Cl

3

SO2NH

(1)

(4) N

CH3

(2) Сульгін;

(3) Норсульфазол;

(4) Сульфадимезин

Дослідження великої кількості структурних аналогів сульфаніламідів дозволили виявити серед них не тільки антибактеріальні засоби, але й сполуки з діуретичними властивостями, а також антидіабетичні засоби.

Так, відомий діуретичний препарат фуросемід, що має також антигіперпензивні властивості, належить до ряду сульфаніламідів. Встановлено, що для виявлення діуретичних властивостей речовини повинні мати незаміщену сульфамідну групу. Також обов’язковим є наявність атому Хлору (або іншого електроноакцепторного замісника 6-положеннів бензенового ядра. Фуросемід одержують, виходячи з 2,4-дихлоробензенової кислоти. В молекулу вводять SO2NH2– групу дією хлоросульфонової кислоти, а потім один з атомів Хлору в одержаній сполуці заміщують первинним аміном. Заміщення відбувається регіоселективно, що зумовлено стеричним ефектом великої за об’ємом сульфамідної групи:

	CH3	CH3		COOH
	Cl		Cl	1. ClSO3H
	2 Cl2		O	2. NH3, 0oC
	-2 HCl
		Cl		Cl
	COOH			COOH
Cl	O	CH2NH2	, 130oC	NH
			O	CH2
	SO2NH2	-HCl
				SO NH
				2	2
	Cl			Cl

Фуросемід

78

В середині 1950-х років знайдено аналоги сульфаніламідів, що мають гіпоглікемічні властивості. Їх застосовують для зниження рівня цукру в крові при цукровому діабеті. Це похідні сульфанілсечовини, що відрізняються введеними радикалами:

		O		O
	R	S O			R'
			NH C		NH

Загальна формула сульфанілсечовин

8.6. Антигістамінні препарати ряду діарилметану

Важливу

фармакологічну

групу

препаратів

складають

похі

діариламіноалкілметану,

що

мають

різноманітні

лікувальні

властивості–

антигістамінні, протиалергічні, аналгетичні, антипаркінсонічні, діуретичні,

тощо. Діарилметановий

фрагмент

називають «магічною» фармакофорною

групою. Прикладом лікарської речовини з такою фармакофорною групою є

відомий антигістамінний

препарат –

димедрол. Димедрол (дифенгідрамін) є

потужною антигістамінною речовиною, яку застосовують при лікуванні

алергічних захворювань. Його одержують нуклеофільним заміщенням атома

Брому в дифенілбромметані аміноетанолом при нагріванні суміші реагентів за

наявності карбонату натрію.

Одним

з

методів

синтезу

дифенілбромометану

є

конденс

бензальдегіду

та

фенілмагнійброміду

з

утворенням

відповідного

дифенілкарбінолу, в якому гідроксильну групу заміщують бромом:

O

MgBr

HBr

C

CH

H

CaCl2

OH

CH

(CH3)2N-CH2-CH2-OH,

Na2CO3

Br

CH O-CH2-CH2-N(CH3)2

Димедрол