71

COONa

COOH

COOH

NaHCO3(C2H5OH)

(60-70oC) (CH3CO)2O

O

OH

OH

CH3

(2)

(1)

(3)

O

C

CH3OH (H2SO4)

C6H5OH, POCl3(120-125oC)

COOC6H5

OH

(4)

COOCH3

NH3, H2O

CONH

CONH2

2

H2SO4

+

OH

OH

(5)

ONH4

(6)

(1) Саліцилова кислота; (2) Саліцилат натрію;

(3) Ацетилсаліцилова кислота;

(4) Фенілсаліцилат

(5) Метилсаліцилат; (6) Саліциламід

В свою чергу, сучасна схема синтезу саліцилової кислоти включає карбоксилювання сухого феноляту натрію при нагріванні під тиском(реакція

Кольбе).
Після одержання о-саліцилату	натрію, його	перетворюють	дією

хлоридної кислоти у вільну саліцилову кислоту(1), яку потім ацетилюють оцтовим ангідридом одержуючи аспірин (3). Взаємодією саліцилової кислоти з метанолом синтезують метилсаліцилат (5), а з фенолом – фенілсаліцилат. Дією водного розчину аміаку на метилсаліцилат(5) з подальшою нейтралізацією сульфатною кислотою одержують саліциламід(6) – ще одну лікарську речовину з антипіретичними та анальгетичними властивостями.

8.4. Похідні п-амінобензенових кислот

8.4.1. Протитуберкульозні засоби – похідні п-амінобензенової кислоти

Серед	похідних	бензенових	кислот	важливими	також	є	похід
п-аміносаліцилової		кислоти (ПАСК), які		застосовуються	в		якості
протитуберкульозних засобів. ПАСК є антагоністом п-амінобензенової кислоти,
необхідної для нормальної життєдіяльності мікроорганізмів (див. розд. 2.2.).
		NH2		NH2

HO		COOH		COOH
п-Аміносаліцилова кислота			п-Амінобензенова кислота

72

При

промисловому

одержанні

ПАСК

та

БеПАСК

виходять

нітробензену, який перетворюють нам-амінофенол за допомогою звичайних

методів органічного синтезу. На першій стадії електрофільним заміщенням у

бензеновому

ядрі

вводять

сульфогрупу. Лужним

плавом

за

наявності

гідроксиду натрію отримують м-нітрофенол (1), нітрогрупу якого відновлюють

з

утворенням м-амінофенолу

(2). В

подальшому м-амінофенол

(2)

карбоксилюють за реакцією Кольбе. Щоб одержати ПАСК (3), аміносаліцилат

калію обробляють кислотою, а потім дією бензоїлхлориду на ПАСК синтезують

відповідну бензоїлпохідну (4), а на останній стадії одержують її кальцієву сіль

(препарат БеПАСК) (5):

H2SO4, SO3

SO3H

NaOH

OH

NO2

NO

2

NO2

(1)

COOK

COOH

OH

OH

OH

Fe (HCl)

CO2

H+

K2CO3

NH2

NH

NH2

(2)

2

(3)

COOH

COO - 1/2Ca2+

C6H5COCl

OH

CaCl2

OH

NHCOC6H5	NHCOC6H5
(4)	(5)

(3) ПАСК; (5) БеПАСК

Певним обмеженням для застосування препаратів ПАСК та БеПАСК є те, що у патогенних мікобактерій швидко виникає резистентність до цих речовин.

8.4.2. Анестетики на основі п-амінобензенової кислоти

Серед похідних п-амінобензенової кислоти знайдений ряд ефективних місцевих анестетиків (речовин, що пригнічують чутливість нервових закінчень). Це такі препарати як новокаїн, анестезин, лідокаїн, дикаїн та ін., що

										73
стали успішною заміною алкалоїду кокаї, неу викликаючи при цьому
хворобливого звикання до ліків.
Першим		надійним синтезованим місцевим анестетиком був новокаїн.
Однак,	його	застосування		обмежувалось		невеликою			тривалістю,		ді
неможливістю довго зберігати сполуку в розчинах з адреналіном, який був
потрібен для зниження токсичності та збільшення тривалості дії новокаїну.
Подібними до новокаїну за структурою є анестезин та дикаїн. Усі ці речовини є
естерами	п-амінобензенової			кислоти. Синтезують			, їх виходячи			з
п-нітротолуену, який			окиснюють		доп-нітробензенової			кислоти. Потім
стандартними		реакціями		етерифікації, відновлення			та		переетерифікації
послідовно		отримують	етиловий		естерп-нітробензенової				кислоти,	та,

відповідно, анестезин і новокаїн.

NO2

NO2

NO2

+

+

K2Cr2O7, H

C2H5OH, H

Fe (HCl)

- H2O

- H2O

COOH

CH3

COOC2H5

NH2

NH

HO(CH2)2N(C2H5)2

2

- C2H5OH

COOC2H5

C

O

O-CH2-CH2-N(C2H5)2

Анестезин

Новокаїн

З натрієвої соліп-амінобензенової кислоти у кілька етапів одержують

дикаїн:

NH2

NH(CH2)3CH3

NH(CH2)3CH3

CH3(CH2)3Br

HO(CH2)2N(C2H5)2

-NaBr

- H2O

COONa

COOH

O

C

O-CH2-CH2-N(C2H5)2

Дикаїн

74

Новокаїн та дикаїн, зазвичай, добре переносяться, проте інколи можуть викликати побічні явища, тому їх слід застосовувати з обережністю. У деяких хворих спостерігається підвищена чутливість до цих ,ЛЗможуть виникнути алергічні реакції. Це пояснюється утворенням при метаболізмі вказаних препаратів в організмі п-амінобензенової кислоти та діетиламіноетанолу.

Лідокаїн був вперше синтезований під час другої світової війни, коли потреба в ефективних анестетиках була особливо гострою. Цей препарат одержали в Швеції у1943 році Н. Лофгрен та Б. Лундквіст. Майже до кінця сторіччя він вважався еталонним місцевим анестетиком, у 1960 році було відкрито його антиаритмічну дію. Не дивлячись на те, що останніми роками з’явились більш ефективні ЛЗ подібної дії, лідокаїн як і раніше застосовується, дякуючи здатності швидко викликати анестезію тривалої .діїНа відміну від новокаїну та його аналогів при метаболізмі лідокаїну не відбувається утворення п-амінобензенової кислоти, що викликає побічні ефекти. Лідокаїн відноситься до групи амідних анестетиків(амідів п-амінобензенової кислоти). Синтез лідокаїну ґрунтується на ацилуванніо-ксилідину хлорангідридом N,N-діетиламінооцтової кислоти

O

O

2 C2H5Br

H+

(C2H5)2N-CH2- C

NH -CH - C

- C2H5OH

2

2

- 2HBr

OC2H5

OC H

2

5

O

O

SOCl2

(C

H ) N-CH - C

(C2H5)2N-CH2- C

2

5

2

2

OH

- HCl, - SO2

Cl

O

NH2

H3C

CH3

NH-C-CH2-N(C2H5)2

O

H3C

CH3

(C2H5)2N-CH2-C

+

-HCl

Cl

о-Ксилідин

Лідокаїн

До цієї ж групи належать близькі за структурою піромекаїн, тримекаїн та деякі інші препарати.

CH3

H

CH3

H

C2H5

N

CH

N

C

2

N

C

N

C2H5

CHO .

O

C4H9

H C

HCl

H3C

CH3

3

3

Піромекаїн

Тримекаїн