123

O

O

O

C

NH2 HCOOH

C

NH

HN

HN

C

NaOH

- H2O

H

C

NH

NH2

C

NH

NH2

- H2O

O

O

O

Na

O

H

C

N

HN

H+

HN C

N

O C NH

N

O C NH

N

(1)

Ксантин

Вихідними

речовинами

для синтезу

ксантину(ключової

сполуки в

синтезі) є сечовина (або її метилчи диметилпохідні) та ціанооцтова кислота. В результаті конденсації цих сполук одержують циклічний імін, який нітрозують та відновлюють до діаміну. Ксантиновий цикл утворюють конденсацією з мурашиною кислотою з подальшим замиканням циклу під дією лугу.

В той же час, в реальному виробництві метод дещо модифікують в залежності від наявної сировинної . базиЗ напівсинтетичний методів застосовують також спосіб, де вихідним продуктом є сечова кислота, яку нагрівають з оцтовим ангідридом за наявності піридину або диметиланіліну з утворенням 8-метилксантину.

Наступне метилювання ксантину (1) диметилсульфатом в залежності від

умов приводить до алкалоїдів(2

– 4), відповідно – кофеїну, теоброміну та

теофіліну:

O

H

O

R''

C

N

R'

C

N

HN

(CH3)2SO4

N

O C NH

N

O C N

N

(1)

CH3

(2-4)

(2)R' = CH3, R''= CH3 – Кофеїн; (3) R'= H, R'' = CH3 – Теобромін;

(4)R' = CH3, R'' = H – Теофілін

9.4. Синтез лікарських засобів з семичленним гетероциклом. Похідні дибензодіазепінового ряду

Семичленні	гетероцикли		є	складовими	важливих	фармакологічних
препаратів, наприклад, таких			як	антидепресанти	дибензадипінового		ряду.
Типовими представниками		цього		класу сполук	є препарати		дезипрамін,

іміпрамін та ін. Молекули цих сполук мають при атомі Нітрогену семичленного циклу амінопропільну групу, що в свою чергу, також може бути заміщена.

124

(1) R = -NHCH3

(2) R = -N(CH3)

N

O

(3) R = -N(CH3)CH2C

Cl

(CH2)3R

(4) R =

N N CH2CH2OH

(1) – Дезипрамін; (2) – Іміпрамін; (3) – Лофепрамін;

(4) – Іпсидон

Синтез препаратів цієї групи починається з формування семичленного дигідроазепінового циклу внутрішньомолекулярною конденсацією діариламіну:

CN				COOH
CH2			+	CH2	SOCl2
			H , H2O
N				N	- HCl
H	C	O		H	O
		Cl
					C
	CH2		ZnCl2
	N		- HCl		N
	H				H
Після відновлення			карбонільної	групи проводятьN-алкілювання

диазепіну 3-хлоропропанолом. В одержаному спирті заміщують гідроксильну групу атомом Хлору, а потім вводять метиламінне угрупування, в результаті чого одержують дезипрамін (1). Подальші перетворення, а саме N-алкілювання атому Нітрогену аміногрупи бічного ланцюга, дозволяють одержати ще один препарат – лофепрамін (3):

	C	O
		H2
	N	N
	H	H
	Cl(CH2)3OH	1. SOCl2, 2. NH2CH3
	OH -	N

(CH2)3OH

125

Br-CH2C(O)C6H4-Cl

N

(CH2)3-NHCH3

(2)

N

CH2

O

(CH2)3-N

C

Cl

(3)

CH3

Препарати, що містять 1,4-бензодіазипінове ядро, формують важливу фармакологічну групу транквілізаторів, наприклад, препарати нітразепам, феназепам, діазепам та ін. Подібні ЛЗ позбавляють відчуття тривоги, страху, напруженості. Зазначимо, що транквілізатори є однією з найбільш розповсюджених груп ЛП у світі.

R'

O

NHCH3

H

O

N

N

C

N

C

N

OH

R''

N

Cl

R''

N

Ar

O -

(4)

(5)

Еленіум

Нозепам.

(1) R' = H,

R'' = NO2, Ar = C6H5

– Нітразепам;

(2) R' = H,

R'' = Br,

Ar = C6H4-Cl-o

– Феназепам;

(3) R' = CH3,

R'' = Cl,

Ar = C6H5

– Діазепам (валіум, седуксен)

Вивчення

біологічної

активності

препаратів

з

групи бензодіазепінів

показало, що для виявлення властивостей транквілізаторів потрібно, щоб в молекулі були наявними деякі структурні елементи:

-ароматичний радикал біля п’ятого атома карбону;

-атом галогену або нітрогрупа біля сьомого атома карбону;

-оксогрупа або вторинний алкіл амінний замісник при біля другого атома карбону;

- подвійний зв'язок при між атомом Нітрогену і четвертому положенні та атомом Карбону у п’ятому положенні.

					126
Схема	синтезу	транквілізаторів		бензодіазепінового ряду полягає в
одночасному	ацилуванні		аніліну	по	аміногрупіорто-таположенню
бензенового	кільця дією	заміщеного бензоїлхлориду. Після зняття ацильного

захисту аміногрупи її ацилюють хлорангідридом амінооцтової .кислоти Завершальною стадією є внутрішньомолекулярна термічна циклоконденсація одержаного діарилкетону:

NH2	O
	C	ZnCl2		NHC(O)C6H4Cl
+ 2	Cl
Br	Cl		Br	C(O)C6H4Cl
	NH2			O
H2O, H2SO4			1. NH -CH -C-Cl, 2. NH OH
			2	2	4
Br	C(O)C6H4Cl
	O			H	O
				N
	NH C CH2 NH2				C
Br	C(O)C6H4Cl		Br		N

Cl

Феназепам

Аналогічним шляхом одержують й інші препарати бензодіазипінового

ряду.

9.5. Лікарські засоби – похідних біциклооктану.

Алкалоїди тропанового ряду– атропін, кокаїн та їх напівсинтетичні похідні належать до сполук, що мають базове 8-азабіцикло[3,2,1]октанове ядро. Деякі з цих сполук знайшли застосування в медичній практиці.

Алкалоїди,	які	мають	в	своїй	основі	скелет	, тропанушироко
розповсюджені в	природі. До числа			алкалоїдів	рослин з	родини	пасльонових

(Solanaceae) входять атропін і гіосціамін з рослин красавки звичайної(Atropa belladonna), блекоти чорної (Hyoscyamus niger) та дурману звичайного (Datura Stramonium). Тропан є біцикличною основою, що складається з двох гетероциклів: пірролідину та піперидину, які мають спільний атом Нітрогену, зв’язаний з метильною групою:

127

N CH3

Тропан

В якості прикладів ЛЗ тропанового ряду можна навести алкалоїди атропін та кокаїн. Атропін міститься в рослинах родини пасльонових. У промислових масштабах його вилучають екстракцією з коренів красавки, насіння дурману, інших рослин. Сполука має властивості спазмолітика, а також властивість

розширювати зіницю ока, що й застосовують при лікуванні та діагностиці хвороб очей. Також атропін є антагоністом деяких наркотичних засобів, снодійних та токсичних речовин(наприклад, мускарин). Тому його використовують в якості антидота при отруєннях вказаними речовинами.

O

N CH3 O C CH CH2 OH

Атропін

Найвідомішим представником алкалоїдів тропанового ряду є кокаїн, який міститься в листі південноамериканського куща кока (Erythroxylon coca).

COOCH

3

O

N CH3

O

C

Кокаїн

Вперше у вільному стані кокаїн

був виділений1860 уроці,

а

синтезований у 1902 році. Кокаїн

є ефективним

місцевим анестетиком, що

є

незамінним у ряді випадків. Проте, його застосування обмежується через сильний наркотичний ефект. Він відноситься не лише до наркотичних речовин, але й до сильних токсинів. Частково алкалоїди тропанового ряду також синтезують, виходячи з фурану.

Поряд з алкалоїдами тропанового ряду природного походження останнім

часом	були	запропоновані	напівсинтетичні		:препаратигідробромід
гоматропіну, еумидрін (атропін-N-метил-нітрат), гідрохлорид						еукатропіну,
синтропан (фосфат естеру D,L-тропової кислоти та 3-діетил-аміно-2,2-диметил-
1-пропанолу).
Контрольні запитання та завдання
1.	Наведіть	основні	принципи	класифікації		та	номенклату

гетероциклічних систем.

128

2.Яка мета хімічної модифікації природних антибіотиків?

3.Наведіть схему промислового одержання аскорбінової кислоти.

4. Який вид біологічної активності властивий для препарат нітрофуранового ряду?

5.Які ЛЗ називають ноотропними?

6.Наведіть схему синтезу пірацетаму, виходячи з піролідону.

7.Яка гетероциклічна система входить до складу препаратів нафтизин, галазолін?

8.Який процес є ключовим у синтезі антипірину?

9.Наведіть схему одержання тіаміну. До складу якого ферменту входить

тіамін?

10.Яку біологічну активність виявляють похідні 4-гідроксикумарину?

11.Якими методами в промисловості одержують токоферолу ацетат?

12.Наведіть схему одержання нікотинаміду. До якої групи вітамінів відноситься ця сполука?

13.Наведіть схему одержання піридоксину.

14.Похідні якої гетероциклічної сполуки мають протитуберкульозну активність? Наведіть їх формули.

15.Аналогом якого природного ЛЗ є препарат но?-шпаНведіть її

формулу.

16.Наведіть загальний метод синтезу барбітуратів.

17.Яка стратегія зниження токсичності препаратів проти СНІДу?

18.Охарактеризуйте основні стадії у схемі одержання похідних фентіазинового ряду.

19.Які препарати – похідні пурину Ви знаєте?

129

Заключення

В даному конспекті лекцій розглядаються основи органічного синтезу лікарських препаратів, які знайшли застосування у практичній медицині вXX

та на початку ХХІ .стВсі викладені вище в конспекті лекцій матеріали є доповненням до основних курсів органічної та фармацевтичної хімії і містять одну з важливих відповідей на запитання: навіщо потрібна органічна та інші

розділи		хімії?	Масове		виробництво			ліків	хіміко-фармацевтичною
промисловістю почалося менше ста років тому. Проте, до теперішнього часу
число	застосовуваних препаратів					сягає	вже	десятків	тисяч	і кожен рі
поповнюється. Дослідні роботи по синтезу							нових ліків, особливо в останні
роки,	набувають		все	ширшого		розмаху, що		диктується, насамперед,
необхідністю		вирішення			фундаментальних		завдань– виявленню			зв'язку
хімічної структури речовин з їх біологічною активністю, пошуку нових
фармакофорних груп, вивчення хімічної та фізико-хімічної взаємодії лікарських
препаратів		з	активними		компонентами		рецепторів		біологічних . систем

Важливими залишаються питання хімічного зв'язку, кінетики цих складних процесів, що вимагають певного обсягу знань органічної, фізичної, аналітичної та фармацевтичної хімії. У зв'язку з цим, основну увагу в даному конспекті лекцій було приділено синтезу широко відомих препаратів та , такихщо витримали випробування часом.

Якщо наведений в даному конспекті матеріал виявиться корисним хоч би для не багатьох молодих дослідників-початківців, що прагнуть досягти високого рівня майстерності в синтезі нових ліків, то мету авторів можна буде вважати досягнутою.

130

Список рекомендованої літератури

Базова

1 Швайка, О.П. Основи синтезу лікарських речовин та їх проміжних продуктів / О.П. Швайка. – Донецьк : ООО «Норд Комп’ютер», 2004. – 552 с.

2.Солдатенков, А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, И.В. Шендрик. - М.: «Мир», 2003.

–192 с.

3.Граник, В.Г. Основы медицинской химии/ В.Г. Граник – М.:

«Вузовская книга», 2001. – 384 с.

Допоміжна

1.Державна фармакопея України. – 1-е вид. – Х.: РІРЕГ, 2001. – 531 с.

2.Li, J.J. Contemporary Drug Synthesis / J.J. Li, D.S. Johnson, D.R. Sliskovic, B.D. Roth. –New Jersey: Wiley Interscience, 2004. – 221 p.

3.Машковский, М.Д. Лекарственные средства. / М.Д. Машковский. – М.:

«Новая волна», 2005 – 1200 с.

4.Ластухін, Ю.О. Хімія природних органічних сполук / Ю.О. Ластухін. – Львів: «Інтелект-Захід», 2005. – 560 с.

131

Навчальне видання

ОРГАНІЧНИЙ СИНТЕЗ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

КОНСПЕКТ ЛЕКЦІЙ

для студентів спеціальності 7.05140105, 8. 05140105 «Фармацевтична біотехнологія» денної та заочної форм навчання

СХВАЛЕНО на засіданні кафедри органічної хімії Протокол № 10

від 23.04.2014р

Н.В. СІМУРОВА, канд. хім. наук С.І ШУЛЬГА, канд. хім. наук І.В. ПОПОВА, канд. техн. наук Н.Ю. ЗІНЧЕНКО

Подано в авторській рекомендації