83

4	ет	етан (етидин)*
5	ол	олан (олідин)*
6	ин (инін)	ан, інан
7	епин	епан

*Для циклів, що містять атом Нітрогену

Нумерація гетероциклу проводиться таким чином: якщо в циклі є один гетероатом, то він отримує номер1, а напрямок нумерації визначається заступниками. Якщо ж в циклі більше одного гетероатома, елемент, що стоїть в табл. 1 вище, отримує номер 1, а елемент, що стоїть нижче, визначає напрямок нумерації. Серед однакових елементів менший номер отримує атом, що містить атом Гідрогену. Застосування цих правил продемонстровано на прикладах:

																		4
3					2			N 3	4			N 3		4		O 3					N
						4											5						3
		1							5	1 N 2					2
						5	2						5				6				N 2
	N
							S			N					O						N
	H
							1			H					1			1
Азирідин						1,3-Тіазол			1,2,3-Тріазол				1,3-Діоксалан				1,2,4-Тріазин

9.1. Лікарські засоби на основі трита чотиричленних гетероциклів

9.1.1. Синтез протипухлинних речовин групи азирідину та оксирану

Хіміотерапія			раку має		найважливіше		значення	і	призначена		дл
припинення росту і поширення злоякісних пухлин. Перші								спроби		терапії
ракових захворювань базувалися на алкілюючих агентах(цитостатиках), серед
яких головними були азотистий іприт і аналогічні йому речовини, що містять
2,2,1-дихлородіетиламінний фрагмент, пов'язаний з аліфатичною, ароматичною
або гетероароматичною основою.
Пізніше було встановлено, що дихлородіетиламінна група в азотистих
іпритах	у	водних		розчинах		перетворюється		на	азирідинієвий(або
етиленімонієвий) іон, була створена друга група алкілюючих протипухлинних
лікарських	речовин –		група	азирідину (етиленіміну). Як і їх				попередники, ці
препарати також мають цитостатичну дію, гальмуючи ріст ракових клітин
завдяки алкілюванню ДНК.
На	основі	азирідину		та похідних фосфатної кислоти був						одержаний
великий ряд амідів, що знайшли клінічне застосування при лікуванні різних
форм раку. Так, тіофосфамід використовують для лікування пухлини яєчника,
раку молочної залози. Препарат дипін рекомендується при лімфолейкозі та раку
гортані.
Тіофосфамід синтезують дією азирідину на тіохлорид										фосфору	за
наявності триетиламіну (акцептор НСl).

84

S

(C2H5)3N

+

Cl

3

P

S

P N

-

.

NH

Cl

Cl

(C2H5)3N.

HCl

3

Тіофосфамід

Дипін виробляють послідовною дією на хлорокид фосфору піперазину та азирідину:

			O		(C2H5)3N			O	O
		NH + 2					Cl		Cl
	HN		P	Cl	(C2H5)3N. HCl			P N	N P
							Cl
		Cl	Cl	-					Cl
	4	NH	O			O
			N P	N	N	P N
			2					2
				Дипін
		За аналогічною схемою створено і препарат іміфос, що складається з
	фрагментів тіазолідину та азирідину:
					CH3	O
				S	N	P N
							2
					Іміфос

Протипухлинний засіб фопурин – приклад препарату комбінованої дії. В його складі дві дієві фармакофорні групи– діазиридинфосфамідна, що має алкілюючу цитостатичну дію та пуринову основу, що зближує його з антиметаболітами пуринового ряду. Дякуючи цим властивостям, фопурин впливає на клітини на усіх стадіях клітинного циклу, виявляючи широкий спектр протипухлинної дії та доволі низьку токсичність.

N(CH3)2

N

N

O

N P HN N N

2	CH3

						85
Одним	з	найперспективніших		протипухлинних		препаратів
сьогоднішній день є таксол – терпеноїд, що виділений з ялівця Taxus brevifolia.
9.1.2. Антибіотики, що містять чотиричленне азетидинове ядро
Антибіотиками		називають	речовини,	що	продукуються	деякими
мікроорганізмами, та припиняють ріст мікроорганізмів інших						видів або
вбивають їх. До	теперішнього часу		відомо вже більше10 тисяч природних і

синтетичних антибіотиків, більше ста з них застосовують у медицині та

сільському	господарстві	для	захисту	рослин	від . Їххворобзагальне
виробництво	у всьому	світі	перевищує50	тис. т на	рік. Антибіотики –

надзвичайно важлива група лікарських засобів, без якої неможливе існування сучасної медицини.

Історія антибіотиків починається з першого спостереження загибелі стафілококових бактерій при контакті з зеленою цвіллю Penicillinum (1929 року

А. Флемінг) і наступного виділення з неї діючої речовини– пеніциліну (1940 рік). Під час другої світової війни пеніцилін використовувався у великих кількостях, хоча його будову було встановлено лише в1945 році за допомогою рентгеноструктурного аналізу. Для вчених здавалося неймовірним, що цей

антибіотик містить чотиричленний β-лактамний

цикл, тому що в той час

вважали, що азетидинові цикли надзвичайно нестійкі. Виявилося, однак, що

саме цей гетероцикл є відповідальним за антибактеріальну дію

не тільки

пеніциліну,

але

й

цілого

ряду інших, відкритих набагато пізніше груп

природних і напівсинтетичних антибіотиків. В наш час β-лактамні антибіотики

– ціла група ЛЗ, яку поєднує наявність в структурі β-лактамного кільця. До цієї

групи відносять

підгрупи

пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів

та

монобактамів. Схожість хімічної будови зумовлює однаковий механізм дії цих

сполук (порушення синтезу клітинної стінки бактерій).

R' C NH

R''

R'

R'

R

O

C

N

C

N

NHR

C

N

O

O

R

O

COOH

COOH

Монобактами

Карбапенеми

Трибактами

R C

NH

S

CH3

R C NH

S

O

O

C

N

CH3

C

N

O

O

CH2R'

COOH

COOH

Пеніциліни

Цефалоспорини

86

Більшість антибіотиків одержують в промисловості мікробіологічним синтезом із застосуванням спеціальних живильних середовищ, а потім вилучають та піддають очищенню та при необхідності подальшій хімічній модифікації. Наприклад, бензилпеніцилін (1) продукується пліснявими грибами

й	надалі	з	нього	шляхом	ферментативного	гідролізу	вироб
6-амінопеніциланову			кислоту (6-АПК) (2),		хімічною модифікацією		якої
одержують інші напівсинтетичні пеніциліни (3).

C6H5C(O)CH2

NH

S

CH3

H2N

S

CH3

O

C

N

CH3

C

N

CH

O

O

3

COOH

(1)

(2)

COOH

RCOCl

R C NH

S

CH3

O

C

N

CH3

O

COOH

(3)

R= C6H5 -CH-NH2 – Ампіцилін;

R= 4-ОН-C6H4 -CH-NH2

– Амоксицилін

Проблемою

при використанні

пеніцилінів є

виникнення

резистентності

(стійкості до того чи іншого ЛЗ). Виникнення резистентності для пеніцилінів

пояснюють

здатністю

штамів

мікроорганізмів

виробляти

β-лактамазу–

фермент, який інактивує антибіотики.

На

даний

час

одними

з найбільш

перспективних

антибіотиків

цефалоспорини –

продукти

метаболізму грибівCephalosporinum.

Початок

вивчення антимікробних та терапевтичних властивостей цефалоспоринів було покладено ще в 1948 році, коли в стічних водах біля берегів Сардинії виявили наявність антибактеріальної активності у деяких речовин, що виробляються грибками Cephalosporinum acremonium. З 1960 року цефалоспорини ввійшли в

медичну практику та до теперішнього часу використовується велика кількість

природних	та	напівсинтетичних	антибіотиків	цієї .	групиМеханізм	їх
біологічної	дії	подібний до механізму дії пеніцилінів. Подібні			вони до	них

також і структурно, але їх β-лактамне кільце конденсоване з шестичленнм тіазиновим циклом. Якщо цефалоспорини першого покоління, такі як цефатріазин, цефазолін, цефалотин, цефалоридин, ефективні тільки проти грампозитивних бактерій, то представники другого покоління– цефаклор, цефуроксим – пригнічують і деякі грамнегативні бактерії(кишкову паличку, тощо). Цефотаксим і цефтріаксон входять до групи бактерицидів третього покоління. Вони мають більш широкий діапазон дії.

Проте, широке застосування антибіотиків третього покоління призвело до зростання опору патогенних бактерій. Це пояснюється їх здатністю практично безмежно змінювати структуру β-лактамаз на хромосомному рівні.