48

OH

H3C

CH CH2OH

KMnO4

H3C

CH C

O

HCHO

CH2 O

H3C

C

C

- MnO2

H

K2CO3

H

CH3

CH3

OH

CH3

H3C

OH

CH2

KCN

CN CaCl2

HCl

H3C

H3C

C

C

HCl

H

C

O

CH

3

O

Пантолактон

CH3

HO CH2 C CH COOH

CH3OH

Пантова кислота

6.4. Похідні γ-аміномасляної кислоти.

γ-Аміномасляна кислота (ГАМК, 4-амінобутанова кислота) є біогенною речовиною, її виявили в головному мозку в1950 році Ю. Робертс з колегами, хоч вперше вона була синтезована ще 1883в році. Вже на першому етапі досліджень з’ясувалось, що вона є найважливішим гальмівним медіатором при передачі нервових імпульсів. В подальшому, цю сполуку почали розглядати як своєрідну модель, яка може знайти власне застосування та бути основою для одержання споріднених структур, що добре проходять гематоенцефалічний бар’єр на відміну від ГАМК. γ-Аміномасляна кислота (аміналон, гамалон та ін.)

широко застосовується для лікування судинних захворюваннях головного мозку.

В наш час вивчено терапевтичну дію чисельних похідних ГАМК та її аналогів. На основі вивчення ролі ГАМК в організмі було створено ряд нових препаратів – її похідних та продуктів її метаболізму. Наприклад, препарат богамк (гамібетан) – β-гідрокси-γ-аміномасляна кислота, препарати фенібут (фенігама) та ліорезал (баклофен) та ін.

CH

CH2-NH2

Cl

CH

CH -NH

2

2

CH2-COOH

CH -COOH

2

Фенібут

Ліорезал

Ідея використовувати ГАМК та її аналоги в якості лікарських засобів є

частиною ефективної стратегії

пошуку

ліків з структурами, що подібні

49

ендогенним сполукам. Це дозволяє гарантувати селективність їх дії та низьку

токсичність.
γ-Аміномасляну		кислоту	синтезують		з	γ-бутиролактону(доступної
вихідної	сировини,	крупнотонажного		продукту		хімічної	промисловості).

Лактон при нагріванні під тиском аміаку переводять в α-пірролідон, лужний гідроліз проводять еквівалентною кількістю розчину гідроксиду калію при нагріванні, а реакційну масу нейтралізують оцтовою кислотою, одержуючи γ-аміномасляну кислоту.

			NH	3						KOH, H2O
		C						C			H2N-(CH2)3-COOK
	O O					N			O
						H
γ-Бутиролактон					α-Пірролідон

CH3COOH	H2N-(CH2)3-COOH
	γ-Аміномасляна кислота
ЛЗ на основі γ-аміномасляної кислоти– фенібут та ліорезал–
транквілізатори	та	ноотропні	засоби, що	застосовуються	у	вигляді
гідрохлоридів.	На відміну від ГАМК, вони			легко протрапляють	в	мозок.

Фенібут можна розглядати як похідне двох біогенних структур– ГАМК та фенілетиламіну. В промисловості для одержання цих ЛЗ проводять реакції

відповідних	ароматичних	альдегідів	з	нітрометаном. Нітростироли, що
утворюються	в результаті, конденсують		з	натріймалоновим естером. В

подальшому, похідне малонового естеру відновлюють воднем за наявності нікелевого каталізатора, в результаті чого утворюється лактам, що містить арильний замісник та естерне угруповання. Гідроліз цього лактаму під дією НСl

супроводжується

декарбоксилюванням та утворенням

фенібуту або ліорезалу

(відповідно):

C

O

CH

CHNO2

R

+ CH3NO2

R

H

CH3COOH

CH2NO2

NaCH(COOC2H5)2

H2

CH

CH2

COOC2H5

R

Ni

CH3OH

COOC2H5

50

R

COOC H

H+, H O

2

5

2

R

CH

CH2-NH2

- CO2, -C2H5OH

C

CH2-COOH

N

O

H

R=H

– Фенібут;

R=Cl

– Ліорезал

Фенібут та ліорезал– транквілізатори та ноотропні засоби, що застосовуються у вигляді гідрохлоридів. На відміну від ГАМК, легко протрапляють в мозок. Фенібут можна розглядати як похідне двох біогенних структур – ГАМК та фенілетиламіну.

Ще один засіб на основі ГАМК– пікамілон (натрієва сіль N-нікотиноїл- γ-аміномасляної кислоти) також поєднує в молекулі два природні фрагменти– ГАМК та нікотинову кислоту.

O

C HN-(CH2)3-COONa N

Пікамілон

Препарат гамібетан (β-гідрокси-γ-аміномасляна кислота) запропонований для лікування розумової відсталості у дітей. Одним з методів його одержання є фотохімічне хлорування ГАМК до β-хлоро-γ-аміномасляної кислоти, а потім

нуклеофільне заміщення атома Хлору на гідроксильну групу дією водного розчину гідроксиду натрію:

Cl2 , hн

H2N(CH2)3COOH H2N-CH2-CH-CH2- COOH Cl

NaOH

H2N-CH2-CH-CH2- COOH OH

Гамібетан

Повним N-метилюванням гамібетану одержують карнітин(його гідрохлорид називають гормоном росту (вітамін ВТ).

51

CH3

-+

Cl CH3 N-CH2-CH-CH2- COOH CH3 OH

Вітамін ВТ

Вітамін ВТ є активним метаболітом, він стимулює біосинтез білка, нормалізує білковий та жировий обмін, виявляє анаболічну дію.

6.5. Інші амінокислоти у фармацевтичних препаратах

Наведемо	також	деякі	препарати	на	основі	інших	амінокисло.
Наприклад, 6-аміногексанова			кислота (ε-капронова		кислота) сприяє
згортуванню крові, тому її застосовують як ефективний коагулянт. Цю ж
властивість	мають	і	деякі	її	циклічні, наприкладаналоги,
4-амінометилциклогексанкарбонова кислота.
Одержують	ε-капронову		кислоту з	циклогексанону		через	утворення
оксиму:

O

N

OH

C

C

NH2OH

H+

Оксим у кислому середовищі утворенням капролактаму. В свою одержують ε-капронову кислоту.

NH O

C

HCl,

H2N-(CH2)5-COOH

ε-Капронова кислота

зазнає Бекмановського перегрупування з чергу, при його кислотному гідролізі

Контрольні запитання та завдання

1.Які амінокислоти є незамінними для людини? Чому їх так називають?

2.Як добувають гліцин у промисловості?

3.В чому полягає синтетичний метод одержання глютамінової кислоти?

4. Як утворюється пептидний зв'язок? Як ЛП природної будови Ви знаєте?

5.Які похідні ГАМК застосовуються в якості ЛЗ?

6.Наведіть схему одержання ГАМК, виходячи з γ-бутиролактону.

7.ЛІКАРСЬКІ РЕЧОВИНИ АЛІЦИКЛІЧНОГО РЯДУ

З аліциклічних сполук з малим циклом в медицині використовують лише незаміщений циклопропан. Він є малотоксичним наркотичним засобом, що застосовується для інгаляційного наркозу. У промисловості циклопропан отримують (за методом Хааса, 1936 року) у дві стадії. На першій стадії до